CC BY
43нию репродуктивной функции у женщин детородного возраста (привычное невынашивание беременности, повышение тератогенного потенциала ВК и др.), что следует учитывать у пациенток, являющихся носителями мутант-ных полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла, таких как ген метилентетра-гидрофолатредуктазы (5, 10-methylenetetrah ydrofolatereductasegene, MTHFR., англ) - его
полиморфных вариантов с.665 С>Т (Ala222-Val) и с.1286 А>С (Glu429Ala), а так же ген метионинсинтазы (5-methyltetrahydrofolate-homocysteineS-mehyltransferasegene, MTR, англ) - полиморфизм с.2756 A>G (Asp919Gly) и ген редуктазыметионинсинтазы (methionine-synthasereductasegene, MTRR, англ) - полиморфизм с.66 A>G (Ile22Met) [Шнайдер Н.А. и соавт., 2011].
© ШНАЙДЕР Н.А., ДМИТРЕНКО Д.В.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ
ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Университетская клиника, Красноярск; ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск
Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) широко используются в неврологической практике для лечения эпилепсии и эпилептических синдромов у детей, подростков и взрослых, что требует в ряде случаев длительного приема ПВК, особенно при труднокурабельных формах заболевания. Это требует проведения динамического терапевтического лекарственного мониторинга уровня ВК в плазме крови, как на стадии титрации дозировке, так и при длительном хроническом приеме. Особое внимание уделяется мониторингу уровня ВК в крови у женщин фертильного возраста в периконцепционным периоде (подготовка к беременности, вынашивание беременности, послеродовый период).
В настоящее время показано, что ВК может приводить к развитию острой и хронической интоксикации даже на фоне приема разовой среднетерапевтической дозировки, что актуально у пациентов, относящихся к так называемым медленным метаболизаторам (эта реакция организма пациента на прием ПВК рассматривается как острое или хроническое фармакоге-нетическое состояние, риск развития которого наиболее высок у гомозиготных и гетерозиготных носителей полиморфных мутантных вариантов генов цитохрома Р450 печени). В случае развития острой ПВК-индуцированной интоксикации важно помнить об алгоритме осуществления неоложной медицинской помощи.
Догоспитальный этап (бригада скорой медицинской помощи).
1. Устранить развитие жизнеугрожа-ющих состояний (купирование эпилептического приступа или статуса, купирование пароксиз-мального расстройства сердечного ритма).
2. Обеспечить доступ к свежему воз-
духу (открыть форточку, расстегнуть или снять стесняющую одежду, в ряде случаев использовать кислородотерапию, а по прибытии службы скорой медицинской помощи - заинтубировать больного при развитии острой дыхательной недостаточности).
3. Установить внутривенный катетер для проведения инфузионной терапии в ку-битальную вену или реже в подключичную вену, в виду высокого риска развития неконтролируемой артериальной гипотензии на фоне выраженного ВК-индуцированного интоксикационного синдрома.
4. Собрать информацию о возможности передозировки ПВК как со слов пациента (если пациент в сознании), так и со слов его родственников, друзей или коллег (по мере возможности), при этом следует уточнить количество принятых или применяемых ПВК, включая разовую и суточную дозы, торговое название лекарственного препарата и его дозу в 1 таблетке или капсуле, последнюю дату и время приема ПВК и т.д. Флаконы, блистеры или пакетики должны быть по возможности доставлены в стационар для проведения экспертизы.
5. Провести скрининг-контроль уровня сахара в крови (прикроватный тест) или бо-люсно ввести внутривенно 10-20 мл декстрозы, если прикроватное тестирование уровня сахара в крови провести технически невозможно.
6. Если пациент находится в сопоре или коме, и у него выявлены клинические признаки развития дыхательной недостаточности (поверхностное дыхание, небольшая экскурсия грудной клетки), следует использовать парентеральный раствор налоксона в/в медленно в течение 2-3 мин, в/м или п/к, начальная доза
— 0,4 мг, при необходимости препарат вводится повторно с интервалами 3-5 мин до появления сознания и восстановления спонтанного дыхания, максимальная суточная доза — 10 мг; детям (начальная доза) — 0,005-0,01 мг/кг.
В настоящее время показан положительный фармакологический ответ при парентеральном введении налоксона у пациентов с отрицательным результатом наркологического тестирования. Механизм этого феномена в настоящее время не достаточно изучен и требует уточнения.
Госпитальный этап (палата интенсивной терапии или реанимационное отделение круглосуточного стационара):
1. Мероприятия по обеспечению поддержки жизненно важных функций дыхания и кровообращения (санация верхних дыхательных путей, респираторная поддержка, внутривенная инфузия жидкостей).
2. В случае развития дыхательной и сердечно-легочной недостаточности - ИВЛ, дефибрилляция, циркуляторная поддержка и другие реанимационные мероприятия.
3. Дезинтоксикационная терапия: в случае сохранения глотания применяется древесный активированный уголь, который достаточно эффективен (оптимальное отношение дозы древесного угля к токсину 10:1) даже спустя 1-2 часа после приема ПВК, особенно лекарственных форм с замедленным высвобождением. Промывание кишечника (очистительная или сифонная клизма) может быть полезна только в случае одномоментного разового приема высокой дозы ПВК с замедленным высвобождением.
4. Мероприятия по выведению ВК из организма пациента: проведение гемодиализа и гемоперфузии, которые уменьшают период полувыведения ВК, удаляют ее токсичные метаболиты (З-ОН-VPA, 4-ene-VPA, 4-OH-VPA, 5-OH-VPA, аммиак). Рекомендуется последовательное проведение гемотрансфузии и гемодиализа, что позволяет уменьшить период полужизни (полураспада) ВК с 13 ч до 1,7 ч во время проведения гемодиализа [Tank J.E., Palmer B.F., 1993]. Восстановление уровня сознания, купирование поведенческих и когнитивных нарушений отмечается в течение 20-22 ч после проведения такого протокола лечения, но четкие критерии для начала гемодиализа на сегодняшний день не установлены [Meek M.F. et al., 2004]. Гемодиализ противопоказан в случае нестабильной гемодинамики, неустойчивого метаболического ацидоза, резистентного к проведению инфузионной терапии. Другие авторы считают, что гемодиализ необходимо начинать до начала дезинтоксикационной терапии [Kane S.L et al., 2000]. В целом, гемодиализ показан при достижении уровня ВК в сыворотке более 8501000 мкг/мл, поскольку такой уровень ассоции-
руется с высоким риском летальных исходов. В настоящее время рекомендуются различные программы гемодиализа при острой интоксикации ВК, включая гемодиализ высокого потока без гемоперфузии, а также непрерывный каво-кавальный гемодиализ, позволяющий ускорить период полураспада ВК [Kay T.D. et al., 2003].
5. Применение налоксона парентерально в больших дозах (до 30 мг/сут) может применяться при сопорозном и коматозном состоянии на фоне передозировки ПВК, поскольку в данных случаях налоксон действует как антагонист по отношению к опиатным рецепторам ВК [Thanacoody H.K.., 2007], но данные об эффективности налоксона при развитии ВК-индуцированной комы противоречивы. В ряде клинических случаев при назначении лишь двух доз налоксона пациенты выходили из комы при уровне ВК в крови более 400 мкг/л. В других клинических случаях при серьезных интоксикациях ВК с подъемом ее уровня в крови до 850 мкг/л применение налоксона было не эффективно. Большинство экспертов в области токсикологии и клинической фармакологии считают, что выход пациента из ВК-ассоциированной комы происходит из-за элиминации эффектов опиатов, хотя само по себе наличие опиатов в крови не было доказано наркоскринингом. В то же время при использовании скрининговых тестов представляется возможным выявить многие другие виды опиатов (включая фенитоин, оксикодон, меперидин).
6. Применение препаратов L-карни-тина клинически обоснованно, поскольку L-карнитин является активной формой карни-тина, важным кофактором ß-окисления жирных кислот в митохондриях гепатоцитов. Назначение препаратов L-карнитина показано при таких ВК-индуцированных НЛЯ как гипераммонемия, гипераммонемической энцефалопатия, печеночная недостаточность, цитотоксический отек головного мозга. Применение L-карнитина повышает уровень ß-окисления токсичных метаболитов ВК (З-ОН-VPA, 4-ene-VPA, 4-OH-VPA,5-OH-VPA, аммиак), способствует снижению их уровня в крови и в моче по мере нормализации уровня карнитина в крови [Шнайдер Н.А. и со-авт., 2010-2012]. Восполнение уровня карнитина полезно и с профилактической целью при длительном приеме ПВК, так как это снижает риск развития ВК-индуцированных токсических поражений печени. В настоящее время рекомендован как пероральный, так и парентеральный пути введения L-карнитина. Разовая и суточная дозы L-карнитина не уточнены. В тоже время наиболее отчетливый клинический эффект при выраженной интоксикации ПВК получен после внутривенного введения L-карнитина по сравнению с приемом внутрь. Большинство авторов придерживаются мнения, что L-карнитин следует назначать всем пациентам с острой или хронической интоксикацией ПВК (даже без призна-
ков нарушения ферментативной функции печени по данным биохимического скрининга и без гипераммонемии) в дозе от 100 мг/кг каждые 6 ч до максимальной дозы, составляющей 3000 мг/сут. При лечении пациентов с симптомами гипераммонемии, клиническими и лабораторными маркерами ВК-индуцированного токсического повреждения печени, дозу L-карнитина рекомендуют увеличивать, при этом начальная доза должна составлять 100 мг/кг внутривенно болюсно с дальнейшим повышения ее до максимальной дозы - 6000 мг/сут через инфузомат в течение 30-60 мин. А затем препарат дополнительно вводится в дозе 15 мг/кг каждые 4 ч внутривенно медленно в течение 10-30 мин, пока не будет наблюдаться клиническое улучшение состояния пациента. Токсичность самого L-карнитина считается низкой ^еигеих Р.Е. et а1., 2005]. Даже в случае изолированного или смешанного острого/хронического отравления ПВК, при назначении 55 доз L-карнитина ни у одного из пациентов не развились артериальная гипотензия, аллергическая реакция или другие НЛЯ [18]. Высокие дозы L-карнитина при передозировке ПВК в США рекомендовано вводить после экстренной консультации с экспертами региональных токсикологических центров, признанных Американской Ассоциацией токсикологов или после консультации медицинского токсиколога сертифицированного Американской Комиссией по неотложной медицинской помощи или Американском колледже медицинских токсикологов. В РФ и странах СНГ такой вид консультации не предусмотрен. В целом, несмотря на физиологический смысл и благоприятный результат применения L-карнитина при ВК-индуцированной энзимопатии, необходимо проведение рандомизированных исследований, прежде чем вводить применение L-карнитина в стандартной медицинской помощи как средство детоксикации при острой и хронической интоксикации ПВК.
В стандарты неотложной помощи при интоксикации ВК должны входить консультации узких специалистов: медицинского психолога, нефролога (для определения показаний к проведению гемодиализа и гемотрансфузии), нейрохирурга, если по данным нейровизуализации выявляются признаки отека головного мозга тяжелой степени (для определения показаний к проведению катетеризации боковых желудочков головного мозга), реаниматолога (для проведение ИВЛ в режиме гипервентиляции, согласованного назначения осмотических диуретиков и допамина) [№оо S.H. et а1., 1992], психиатра (после выхода пациента из сопора или комы с целью выявления возможной предрасположенности к суициду или решения вопроса о стойком нарушении дееспособности с психиатрической точки зрения).
После стабилизации состояния пациента он переводится на долечивание в неврологический стационар (или, при его отсутствии, в терапевтическое отделение), затем - на дальнейшее амбулаторное лечение с оформлением листа временной нетрудоспособности под наблюдение невролога-эпилептолога. В зависимости от тяжести состояния пациента по показаниям проводится замена АЭП или доза ПВК снижается под жестким динамическим контролем уровня ВК в сыворотке крови.
Прогноз острой и хронической интоксикации ВК зависит от длительности и тяжести интоксикационного синдрома, дозы ПВК, сроков проведения дезинтоксикационной терапии и стратегии терапии (если таковая существует) в амбулаторных и госпитальных условиях, а так же от характера дальнейшего поддерживающего лечения. Серьезные интоксикации ВК могут пройти без осложнений, после адекватной терапии с усиленной дезактивацией и детоксика-цией в остром периоде и при восстановительном лечении. При поздней диагностике острой и хронической интоксикации ВК, поздней де-токсикации и неадекватной поддерживающей терапии возможно развитие осложнений как со стороны ЦНС (когнитивные нарушения различной степени выраженности, поведенческие нарушения), так и со стороны органов элиминации ВК из организма (хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность).
Профилактика острых и хронических интоксикаций при приеме ПВК. К профилактическим мероприятиям острой и хронической интоксикации относится медленная титрация дозы ПВК (особенно форм с замедленным высвобождением) у пациентов, являющихся «медленными метаболизаторами» (по данным фармакогенетического тестирования), или при возраст-зависимых изменениях метаболизма ВК [Шнайдер Н.А. и соавт., 2011; Пилюгина М.С., 2010; Еуег Р. еt а1., 2005]. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы ПВК у пациентов со сниженной функцией печени. Например, на фоне перенесенного гепатита А или текущих заболеваниях печени приобретенного и наследственного генеза (гепатиты В, С, Д, синдром Жильбера и другие). Важным аспектом профилактики интоксикации ВК является повышение уровня подготовки практических врачей (неврологов, психиатров, эпилептологов) в области клинической фармакологии, включая вопросы ТЛМ и фармакогенетики. Актуально проведение обучающих школ для пациентов и членов их семей с целью повышения их комплаент-ности к соблюдению темпов наращивания дозы
ПВК и времени их приема, проведению динамического ТЛМ, молекулярно-генетического тестирования на выявление мутантных полиморф-
ных аллельных вариантов генов изоферментов CYP450 печени, участвующих в метаболизме ПВК.
© ШНАЙДЕР Н.А., КОЗУЛИНА Е.А. ШНАЙДЕР В.А.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НЕЙРОМЫШЕЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРТЕРМИЕЙ Н.А. Шнайдер, Е.А. Козулина, В.А. Шнайдер
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Университетская клиника, КБУЗ Краевая клиническая больница, Красноярск; ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск
Злокачественная гипертермия (ЗГ) является наследственным генетически обусловленным) потенциально опасным - фатальным - осложнением общей анестезии с аутосомно-доминантным типом наследования, неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, которое также может быть ассоциировано с широким спектром наследственных нейромышечных заболеваний (миопатий, мио-дистрофий, миотоний, невральных амиотро-фий). Несмотря на то, что пенетрантность (степень проявления мутации гена в клиническом признаке) этого наследственного заболевания изучена недостаточно, убедительно показано, что около 50% генетически детерминированной индивидуумов с предрасположенностью к ЗГ имеют потенциально фатальное осложнение общей анестезии при использовании триг-герных агентов.
Злокачественная гипертермия (апоним: синдром Икара) - фармакогенетическое состояние острого гиперметаболизма скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу же после нее (вызывается летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом), и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества СО2 и тепла. Пусковым механизмом (триггерным агентом) манифестации ЗГ определенного рода летучие анестетики (фторотан, изофлюран, севофлюран, десфлюран, энфлюран) по отдельности или в совместном применении с деполяризующими миорелаксантами (сукцинилхолин, дитилин/ листенон). Триггерные вещества высвобождают кальциевый запас из саркоплазматического ретикулума, вызывая контрактуру скелетных мышц, гликогенолиз, повышая клеточный метаболизм, результатом которого является избыточная продукция тепла и накопление лактата. Пораженные пациенты испытывают ацидоз, гиперкапнию, тахикардию, гипоксемию - у них
развивается рабдомиолиз с последующим повышением в сыворотке крови креатинфосфо-киназы, а также ионов калия (гиперкалиемия) с риском развития сердечной аритмии или остановки сердца и миоглобинурия с риском развития почечной недостаточности.
Установлено, что ЗГ довольно часто сочетается с двумя основными синдромами: синдром Кинга-Денбороха (King-Denborough) и болезнью центральных волокон (миопатия мышечных волокон типа I с центральной дегенерацией) [Heiman-Pattersohn T.H. et al., 1987; Schulman S., 1993]. Ряд авторов связь злокачественной гипертермии с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергают сомнению, за исключением мышечной дистрофии Дюшенна [Berry F.A., 1993; Brownell A.K.W., 1988; Goresky G.V., Cox R.G., 1999; Kerr T.P. et al., 2001; Larsen U.T. et al., 1989; Obata R. et al., 1999; Rothstein P., 2000; Stephens I.D., 1990].
Однако в настоящее время в мировой литературе накоплен большой клинический материал, позволяющий заключить, что из нервно-мышечных заболеваний наиболее часто ассоциированы с развитием злокачественной гипертермии во время общей анестезии не только синдром Кинга-Денбороха и болезнь центральных волокон, но и мышечная дистрофия Дюшенна, конгенитальная рецессивная мышечная дистрофия Фукуяма (мутация 9q31-q33), конгенитальная миотония Томсена (мутация 7q35), синдром Шварца-Джампела (мутация 1p34), синдром Сатоёши (спорадические случаи), дистрофическая миотония (дистрофическая миотония 1 типа - мутация 19q13; дистрофическая миотония 2 типа - мутация 3q21; дистрофическая миотония 3 типа - мутация 15q21). Описаны случаи ЗГ у пациентов с наследственной нейропатией (невральной амио-трофией) Шарко-Мари-Тута с Х-сцепленным типом наследования (мутация в гене Cx32 (GJb1) в локусе Xq13.1) [Antognini J.F., 1992] (табл. 1).
