CC BY
31
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 615.2:616.3
ЛЕЧЕНИЕ НПВП-ГАСТРОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
И.В. Егоров, В.В. Цурко, П.А. Семенов, А.З. Плечуца
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Рассмотрены вопросы лечения НПВП-гастропатии у пациентов с ревматическими заболеваниями пожилого возраста как одного из частых поражений желудочно-кишечного тракта. Перечислены основные факторы риска (установленные и возможные). Предпочтительным препаратом выбора для профилактики и лечения осложнений пищеварительного канала при приеме НПВП является пентопразол (контролок) благодаря высокой эффективности, безопасности и низкому потенциалу лекарственного взаимодействия.
Ключевые слова: гастропатия, пентопразол, пожилой возраст, терапия
Key words: NSAID-gastropathy, pantoprazole, new proton pomp, therapy, aged
Новое название патологии в медицине — явление редкое. За последнюю четверть века их появилось не так уж много (исключение можно сделать, пожалуй, лишь для инфекционных болезней, число которых увеличилось примерно на 30 «наименований»). Какие-то прочно вошли в наш обиход: достаточно вспомнить ВИЧ-инфекцию, впервые описанную в начале 80-х годов прошлого века [1], или лудоманию (зависимость от азартных игр), которая в наше время эволюционировала в игроманию, затягивающую подростков (да и взрослых) в сети компьютерных технологий [2]. Вовсе не всегда вновь созданная формулировка приживается: например, о передаваемых иксодовыми клеща-
1 Цурко Владимир Викторович, д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии. Тел.: 8 (499) 782-31-09, e-mail: mtpndm@dol.ru.
ми эрлихиозах и анаплазмозах, «узаконенных» еще в конце 80-х годов XX века [3], знает далеко не каждый инфекционист. А иные «приживаются» настолько, что буквально вмиг приводят к своеобразной «эпидемии диагноза», как это стало с «синдромом дефицита внимания с гиперактивностью», который возник в 1987 г. в буквальном смысле путём голосования, проведенного членами комитета Американской психиатрической ассоциации, в результате чего в течение года этот диагноз был поставлен 500 тыс. американских детей [4]. Есть и такие диагнозы, которые широко используются в литературе, но пока не нашли отражения в МКБ (например, сенильный аортальный стеноз [5]), поэтому в клинической практике не используются.
Предложенный в 1986 г. S. H. Roth термин NSAID-gastropathy (НПВП-гастропатия) оказался в числе повсеместно используемых вра-
чами [6]. В мире им принято обозначать эро-зивно-язвенное поражение гастродуоденальной зоны, связанное с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и имеющее характерную клинико-эндоскопическую картину.
Пациенты с заболеваниями позвоночника и суставов являются основными потребителями этих препаратов. Блокируя циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), эти препараты позволяют специфически влиять на воспаление и болевой синдром. Уменьшая их и значительно улучшая качество жизни больных, они разрывают воспалительный процесс, оказывая патогенетическое воздействие практически на любое артрологическое заболевание. Именно поэтому ревматологи так ценят данную группу лекарственных средств.
Мы не обсуждаем общеизвестное положение о разделении нестероидных противовоспалительных средств на неселективные (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, ке-топрофен и др.) и селективные (целекоксиб, мелоксикам и др.). Преимущества вторых в вопросах лекарственной безопасности очевидны. Однако вне зависимости от степени селективности наиболее существенные нежелательные эффекты этих средств (среди них и нарушение агрегации тромбоцитов, и снижение функции почек, и негативное влияние на систему кровообращения) являются класс-специфическими и могут развиваться при использовании любого из препаратов. И вряд ли стоит напоминать, что НПВП-гастропатия в числе иных поражений желудочно-кишечного тракта является самым частым [7].
Эта проблема настолько актуальна, что стала предметом пристального изучения. И это неслучайно. В Дании в 1991—2003 гг. проведен анализ причин гибели пациентов, принимавших нестероидные противовоспалительные средства. Основными оказались желудочно-кишечное кровотечение и перфорация. Из 2025 пациентов с кровотечением, развившимся на фоне НПВП-гастропатии, умерли 263 (13%) человека [8]. Констатировано 298 (38%) летальных исходов на 783 случая перфорации [9].
В рассматриваемой теме остро стоят не только клинические, но и экономические аспекты. Голландские исследователи посчитали финансовые потери по частоте желудочно-кишечного
кровотечения у пациентов с НПВП-гастропати-ей (31,4 на 100 тыс. пациентов/лет) и средней стоимости одного осложнения (8375 €). Затраты на лечение осложнений, по их данным, составляют 42 750 000 € [10], при этом ежегодно погибает 541 пациент.
Ревматические заболевания — удел, к сожалению, людей трудоспособного возраста. Однако не только по данным литературы, но и в своей ежедневной практике мы видим, как широко используют нестероидные противовоспалительные средства пожилые люди, число которых с каждым годом увеличивается. В основном это пациенты с остеоартрозом и дорсопатией, но причиной приема этих лекарств могут быть и подагра, и остеопороз, и ревматоидный артрит и др.
Развитие НПВП-гастропатии определяется в первую очередь системным действием этих препаратов, связанным с блокадой ЦОГ-1, определяющей синтез «цитопротекторных» простаглан-динов, что приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии [11]. При этом следует подчеркнуть, что литературные указания на НПВП-ин-дуцированные или НПВП-ассоциированные гастродуоденальные эрозии и язвы, строго говоря, не являются синонимами термина «НПВП-гастропатия». Нестероидные противовоспалительные препараты — этиологический фактор именно НПВП-гастропатии, тогда как у пациентов с язвенной болезнью и непроведенной или неэффективной эрадикацией хеликобактерной инфекции возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны во время НПВП-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни.
Дополнительными факторами системного воздействия нестероидных препаратов считается снижение агрегации тромбоцитов и ухудшение капиллярного кровотока в слизистой оболочке, блокада ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, блокада NO-синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию и нарушение процессов репарации из-за блокады ЦОГ-2 и др.
Чрезвычайно важен тщательный расспрос и обследование пациента перед назначением не-
стероидных противовоспалительных средств, информирование его об особенностях побочных действий препаратов [12]. Первичная профилактика НПВП-гастропатии с учетом наличия и значимости факторов риска — наиболее рациональная тактика врача. Результатом такого подхода является более чем 40% редукция гастро-интестинальных эффектов этих средств.
Факторы риска НПВП-гастропатии разделены на установленные и возможные. К установленным риск-факторам относятся:
• пожилой возраст;
• гастродуоденальная язва или желудочно-кишечное кровотечение, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
• сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы АПФ, диуретики);
• совместный с нестероидными препаратами прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других нестероидных противовоспалительных средств (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
• прием высоких доз нестероидных препаратов;
• длительность НПВП-терапии менее 3 месяцев;
• применение нестероидных противовоспалительных препаратов с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.
К возможным факторам риска НПВП-гаст-ропатий относятся:
• наличие ревматоидного артрита;
• женский пол;
• курение;
• употребление алкоголя;
• инфекция Helicobacter pylori (дискутабель-но).
Понятно, что для снижения гастротоксичнос-ти противовоспалительных препаратов нужно модифицировать образ жизни пациента (отказ от алкоголя, курения) и по возможности корригировать прием этих препаратов и сопутствующую терапию.
Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск НПВП-гастропатии лишь у пациентов без единого установленного фактора риска, при наличии показаний допускается назначение им традици-
онных неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов [13]. При наличии хотя бы одного фактора риска вероятность НПВП-гастропатии оценивается как умеренная, в этом случае следует отдать предпочтение ингибитору ЦОГ-2. Риск НПВП-гастропатии высок у больных с двумя факторами риска и более. Назначение им препаратов этой группы требует не только особой осторожности, но и более тщательного контроля и приема профилактических средств.
Анализ литературы и наши наблюдения показывают, что наиболее частыми ошибками практических врачей являются попытки клинической, а не эндоскопической оценки переносимости НПВП-терапии, широкое назначение НПВП без учета факторов риска, их побочных действий, а также заведомо неэффективные профилактические меры и средства (применение нестероидных препаратов в свечах, инъекциях, кишечно—растворимых таблетках; прием антацидов, блокаторов Н2-рецепторов гиста-мина, сукралфата и других гастропротекторов; прием нестероидных препаратов после еды, запивание их молоком и пр.). Нередко и в научных статьях гастротоксичность нестероидных препаратов описывается как появление или обострение гастрита, диспептических симптомов и др. Нелишне поэтому напомнить о том, что асимп-томность — характерный признак (критерий)
«Лекарственный портрет» пациента с НПВП-индуцированными осложнениями желудочно-кишечного тракта
Особенности терапии %
Неселективные НПВП 82,0
Высокие дозы НПВП 10,6
Более 1 препарата НПВП одновременно 11,5
Аспирин 30,8
Клопидогрел/дипиридамол 4,8
НМ-гепарин 12,5
Кумарин 13,5
Глюкокортикоиды 13,5
Антидепрессанты 5,8
Парацетамол 43,3
Трамадол 11,5
Морфин 5,8
Бензодиазепины 32,7
70—82% НПВП-гастропатий, объясняемый неспецифическим обезболивающим и противовоспалительным эффектом этих средств, и никакой самый тщательный расспрос и клиническое обследование пациента не заменяют эзофагогаст-родуоденоскопию [14].
Немаловажно и то, что у пожилых пациентов прием НПВП очень часто сочетается с использованием препаратов других лекарственных групп [15]. Так в 2001—2003 гг. при анализе 52 тыс. пациентов, средний возраст которых составлял 70 лет, Н. Уоикешаи с соавт. создали «лекарственный портрет» пациента с НПВП-ин-дуцированными ЖКТ-осложнениями (таблица).
Предупреждение НПВП-гастропатии и ее осложнений предполагает тщательный учет показаний и противопоказаний к назначению этих препаратов, превентивное применение антисекреторных средств, а именно ингибиторов протонной помпы. Они рекомендуются пациентам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные средства и с факторами риска желудочно-кишечного кровотечения [16].
Какие свойства ингибиторов протонной помпы необходимо учитывать при выборе препарата из этой группы для профилактики и лечения эрозивно-язвенных повреждений желудочно-кишечного тракта у пожилых пациентов? Очевидно, что эти препараты не просто должны обладать доказанной способностью повышать внутрижелудочный рН и обеспечивать надежный клинический эффект, но иметь благоприятный профиль безопасности и незначительно взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Важными особенностями препарата являются фармакокинетические свойства, позволяющие применять его у пациентов с полиорганной дисфункцией [17]: дело в том, что у пациентов, длительно принимающих анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты, наблюдаются закономерные структурно-функциональные нарушения как в печени и почках, так и сердечно-сосудистой системы (кардиотоксические эффекты рассматриваемой лекарственной группы — за пределами настоящей статьи).
В повседневной практике мы в большинстве случаев используем препараты омепразола. Это неслучайно: синтезированный в 1979 г. в Шве-
ции, омепразол появился в аптечной сети в 1988 г. (примерно тогда же, как и термин «НПВП-гастропатия»), оказавшись самым первым ингибитором протонной помпы в арсенале врача. Мы привыкли к нему, хорошо знаем его сильные и слабые стороны.
Между тем тоже далеко не новый и нашедший международное признание пантопразол у пожилых пациентов имеет ряд важных преимуществ. Во-первых, в отличие от омепразола, с которым он различается структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, пантопразол не аккумулируется в организме после приема повторных доз [18]: показатели фармакокинетики даже после внутривенного введения пантопразола (контролок) в дозе 30 мг/сут. в течение 5 дней оказались сравнимы с таковыми после его однократного внутривенного введения [19]. Фармакокинетика пантопразола (при приеме в дозах 10—80 мг) в сыворотке/плазме крови имеет линейный характер и не зависит от способа введения, что сопровождается повышением уровня рН в желудке пропорционально дозе препарата [20]. Эти свойства существенно отличаются от таковых у омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне период полувыведения увеличивается уже после однократного внутривенного введения [21].
Во-вторых, практически обязательным условием применения любого препарата в гериатрической практике является учет лекарственного взаимодействия. В России, где полипрагмазия — явление далеко не редкое, это особенно актуально: при одновременном приеме нескольких лекарственных средств может заметно измениться их фармакокинетика [22]. Все ингибиторы протонной помпы подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов СУР2С19 и СУР3Л4 в системе цитохрома Р-450. В частности, именно этим обусловлена нелинейность фар-макокинетики омепразола и торможение его метаболизма при совместном приеме с рядом других лекарств. В этих условиях особенно важно то, что пантопразол не влияет на активность печеночного цитохрома Р-450 и поэтому не взаимодействует с другими, одновременно применяемыми препаратами. Благодаря более точному воздействию на молекулу Н -К -АТФазы и ми-
нимальному воздействию на активность цитохрома Р-450 контролок не только активно угнетает кислотную секрецию, но и не взаимодействует с другими препаратами, что дает возможность безопасно использовать сопутствующую терапию [23].
В-третьих, хотя метаболиты пантопразола выводятся в основном почками (около 80%), у пациентов пожилого возраста даже с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатини-на — 0,48—14,7 мл/мин) необходимость в коррекции дозы пантопразола не возникает [24].
И, наконец, в-четвертых, мы всегда обязаны учитывать затраты пациента на лечение. Конечно, стоимость индийского дженерика омепразола копеечная. Но если сравнить оригинальные препараты, то выяснится, что — с учетом зачастую совершенно неоправданных аптечных наценок — стоимость 14 таблеток 20 мг лосека (омепразола) в Москве колеблется от 825 до 1470 руб., тогда как цена контролока (пантопразола) в тех же количестве и дозе — 570—650 руб. за пачку, а 14 таблеток по 40 мг — 690—825 руб.
Итак, высокая эффективность, безопасность и низкий потенциал лекарственного взаимодействия пантопразола делают его предпочтительным препаратом выбора для профилактики и лечения осложнений пищеварительного канала при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хаитов P.M. Из истории открытия ВИЧ // Вакцинация. 2001. № 2. С. 8-12.
2. Delfabbro P., Thrupp L. The social determinants of youth gambling in South Australian adolescents // Journ. of adolescence. 2003. Vol. 26. P. 313-330.
3. Коренберг Э.И. Эрлихиозы — новая для России проблема инфекционной патологии // Мед. паразитол. 1999. № 4. С. 10-16.
4. Willens T.E., Biedermann J., Mick E. et al. Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in associacion with early onset substance use disorder // J. Nerv. Ment. Dis. 1997. Vol. 185. P. 475-482.
5. Егоров И.В. Сенильный аортальный стеноз. Лекция для врачей // Современная ревматология. 2007. № 1. С. 20-25.
6. Roth S.H. New Understandings of NSAID Gastropathy // Scand. J. Rheumat. 1989. Vol. 18. P. 24-29.
7. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs // New. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 1888-1899.
8. Thomsen R.W., Riis A., Christensen S. et al. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-ox-ygenase-2 inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006.Vol. 24. P. 1431-1438.
9. Thomsen R.W., Riis A., Munk E.M. et al. 30-day mortality after peptic ulcer perforation among users of newer selective COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a population-based study // Amer. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 2704-2710.
10. Vonkeman H.E., Klok R.M., Postma M.J. et al. Direct medical costs of serious gastrointestinal ulcers among users of NSAIDs // Drugs Aging. 2007. Vol. 24. P. 681690.
11. Allison M.C., Howatson A.G., Torrance C.J. et al. Gastrointestinal damage associated with the use of nonster-oidal anti-inflammatory drugs // New. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 749-754.
12. Насонова B.A. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века // РМЖ. 2000. Т. 8. С. 3-7.
13. Fries J.F., Miller S.R., Spitz P. W. et al. Identification of patients at risk for gastropathy associated with NSAID use // J. Rheumat. 1990. Vol. 20. P. 12-19.
14. Свинцицкий A.C., Пузанова О.Г. НПВС-гастропатия: состояние проблемы // Здоровье Украины. 2004. № 3. С. 26-27.
15. Vonkeman H., Fernandes R., der Palen J. et al. Proton-pump inhibitors are associated with a reduced risk for bleeding and perforated gastroduodenal ulcers attributable to non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nested case-control study // Arthritis Res. Ther. 2007. Vol. 9. P. 52.
16. Singh G, Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage // Int. J. Clin. Pract. 2005. Vol. 59. P. 1210-1217.
17. Gerson L.B., Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence-based approach // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. Vol. 13. P. 611-616.
18. Huber R., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pharmacok-inetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. P. 185-194.
19. Pisegna J.R. Switching between intravenous and oral pantoprazole // J. Clin. Gastroenterol. 2001. Vol. 32. P. 27-32.
20. Bliesath H., Huber R., Hartmann M. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K( + )-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994. Vol. 32. P. 44-50.
21. Andersson T., Cederberg C., Regardh C.G. et al. Phar-macokinetics of various single intravenous and oral doses of omeprazole // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1990. Vol. 39. P. 195-197.
22. Blume H., Donath F., Warnke A. et al. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors // Drug. Safety. 2006. Vol. 29. P. 769-784.
23. Parsons M.E. Pantoprazole, a new proton-pump inhibitor, has a precise and predictable profile of activity // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. Vol. 8. P. 1520.
24. Bardhan K.D. Pantoprazole: A new proton pump inhibitor in the management of upper gastrointestinal disease // Drugs Today. 1999. Vol. 35. P. 773-808.
Поступила 20.01.2010
