CC BY
66
Клинический опыт DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12845
Лечение когнитивных и астенических расстройств сосудистого генеза. От пирацетама к Тиоцетаму
Э.Ю. Соловьева, А.В. Чеканов, О.А. Баранова, И.П. Амелина
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) - одна из важных проблем современного здравоохранения, связанная с тяжелыми последствиями для здоровья населения, существенно снижающими качество жизни больных. В структуре ЦВЗ ведущее место занимает хроническая ишемия мозга (ХИМ). Известно, что клиническое проявление начальной степени ХИМ характеризуется признаками астенического синдрома, развитие которого приводит к снижению не только интеллектуальной, но и физической активности, ограничению трудоспособности. Для лечения астенического синдрома при сосудистых заболеваниях головного мозга применяются лекарственные средства, оказывающие антиамнестическое, противогипоксическое, антиоксидантное и противоишемическое действие. Такими свойствами обладают многие ноо-тропные препараты. Целью исследования являлась оценка влияния терапии комплексным препаратом Тиоцетам на когнитивные функции и астенический синдром у пациентов с ХИМ в амбулаторных условиях. В исследование было включено 90 амбулаторных пациентов в возрасте от 45 до 75 лет, которым в дополнение к базисной терапии назначался перорально один из нейрометаболических препаратов по следующей схеме: в 1-й группе (n = 45) - 2 таблетки Тиоцетама (пирацетам 1200 мг + тиотриазолин 300 мг) за 30 мин до еды 3 раза в сутки до 17:00 в течение 30 дней; во 2-й группе (n = 45) - 1 таблетка пирацетама (400 мг) 3 раза в сутки до 17:00 в течение 30 дней. Базисная терапия включала антигипертензивные препараты, антикоагулянты/антиагреганты, препараты для нормализации липидного обмена, препараты, назначаемые по поводу соматических заболеваний. Обследование включало оценку неврологического статуса с использованием MoCA (Монреальская шкала оценки когнитивных функций), MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), субъективной шкалы оценки астении (MFI-20), пробы Шульте, CGI-I (шкала общего клинического впечатления - улучшение). Выраженность когнитивных нарушений и астенического синдрома статистически достоверно снизилась в обеих группах через 1 мес лечения. По результатам пробы Шульте в обеих группах отмечено уменьшение отклонения от нормативного времени и некоторое улучшение концентрации внимания: в 1-й группе средний результат изменился на 7,1%, во 2-й группе - на 5,9%. В группе Тиоцетама общий балл по шкале MFI-20 снизился на 20,1%, в том числе по субшкалам: общей астении - на 21%, снижения активности - на 56,3%, снижения мотивации - на 11%, физической астении - на 18,2% и психической астении - на 12,5%. В группе пирацетама, за исключением субшкал психической астении и снижения мотивации, также отмечено снижение выраженности астенического синдрома: общий балл по шкале MFI-20 уменьшился на 4,8%, в том числе по субшкалам: общей астении - на 15,4%, снижения активности - на 8,3%, физической астении - на 7,7%. При общей положительной оценке динамики результатов, полученных при анализе данных обследования пациентов в обеих группах, медиана балла по CGI-I составила в группе пирацетама 3,00 ± 0,86, что соответствует минимальной оценке улучшения, а в группе Тиоцетама - 2,00 ± 0,94, что расценивается как "значительное улучшение" состояния пациентов по сравнению с исходным. Использование препарата Тиоцетам в составе комплексной терапии у пациентов с ХИМ способствовало существенному улучшению их общего состояния, а также уменьшению выраженности когнитивной дисфункции, нарушений в эмоционально-волевой сфере.
Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, астения, когнитивное расстройство, эмоциональные нарушения, пирацетам,тиотриазолин, Тиоцетам.
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) - одна из важных проблем современного здравоохранения, связанная с тяжелыми последствиями для здоровья населения, существенно снижающими качество жизни больных [1].
В структуре ЦВЗ ведущее место занимает хроническая ишемия мозга (ХИМ), составляя 60-75% от всех ЦВЗ [2]. В 2017 г. в России количество зарегистрированных больных ХИМ составляло примерно 5% населения страны [3].
Кафедра неврологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Элла Юрьевна Соловьева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Андрей Васильевич Чеканов - канд. биол. наук,
ст. науч. сотр., зав. учебной лабораторией.
Ольга Александровна Баранова - канд. биол. наук,
ст. науч. сотр., зав. учебной лабораторией.
Инна Павловна Амелина - канд. мед. наук, ассистент
кафедры.
Контактная информация: Соловьева Элла Юрьевна, e.solovieva@mail.ru
Действительно, диагноз ХИМ - один из наиболее распространенных в отечественной неврологии; ранее для обозначения этого заболевания использовался термин "дисциркуляторная энцефалопатия". В Международной классификации болезней 10-го пересмотра оно выделено в разделе 167.8 "Другие цереброваскулярные болезни".
Тем не менее реальные показатели распространенности и заболеваемости ХИМ остаются неизвестными. Гипердиагностика ХИМ в нашей стране в связи с "облегченным" подходом к ее диагностике в виде отсутствия проведения нейропсихологического исследования приводит к тому, что диагноз ХИМ ставится практически всем пожилым пациентам. Неудивительно, что общее число пациентов с ХИМ или аналогичными диагнозами достигает 7 млн. По данным западных авторов, умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы, которые могут отчасти служить эквивалентом ХИМ, выявляются у 16,5% лиц старше 60 лет [4]. При аутопсии те или иные сосудистые изменения, чаще всего микроваскулярной природы,
обнаруживаются у 15-90% пожилых лиц (в среднем примерно у 40%), что может соответствовать максимальной распространенности ХИМ в этой возрастной группе [5].
Проблему правильной диагностики осложняет и отсутствие четких критериев постановки данного диагноза, который в зарубежной клинической практике не используется. В современной зарубежной литературе большинством исследователей клинические и радиологические признаки, приписываемые отечественными учеными хронической недостаточности мозгового кровообращения, обычно обозначаются термином "vascular cognitive impairment" ("сосудистые когнитивные нарушения"): умеренные сосудистые когнитивные нарушения и сосудистая деменция, которые чаще всего развиваются на фоне патологии мелких церебральных артерий.
Важно понимать, что диагноз ХИМ подразумевает особую разновидность сосудистой патологии головного мозга, вызванную нарастающим ухудшением кровоснабжения мозговой ткани, что приводит к многоочаговому или распространенному поражению мозга с развитием комплекса неврологических, прежде всего когнитивных, расстройств.
Причиной развития ишемии мозга является нарушение сложного гомеостатического механизма, который осуществляет поддержание мозгового кровотока с относительно стабильной скоростью примерно 60 мл/100 г мозговой ткани/мин посредством процесса, известного как церебро-васкулярная ауторегуляция. Развивающаяся гипоперфузия лишает мозг двух важнейших трофических веществ - кислорода и питательных веществ. Это приводит к синаптиче-ской дисфункции и дегенерации/утрате нейронов, способствуя атрофии как серого, так и белого вещества и последующему развитию когнитивной дисфункции [6, 7].
Известно, что клиническое проявление начальной степени ХИМ (сосудистой энцефалопатии) характеризуется признаками астенического синдрома, развитие которого приводит к снижению не только интеллектуальной, но и физической активности, ограничению трудоспособности [8, 9].
Следует помнить, что в патогенезе астенических расстройств главную роль играет энергетический дисбаланс, развивающийся вследствие патологического процесса, связанного с ишемией и гипоксией [7, 10-13].
Для лечения астенического синдрома при сосудистых заболеваниях головного мозга применяются препараты, оказывающие антиамнестическое, противогипоксическое, антиоксидантное и противоишемическое действие. Такими свойствами обладают многие ноотропные препараты. Одним из первых представителей класса ноотропов, который до настоящего времени остается наиболее часто назначаемым препаратом этой группы, является пирацетам.
Пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) представляет собой циклическое производное g-аминомасляной кислоты - тормозного медиатора нервной системы, образующееся после потери 1 молекулы воды с последующим
образованием кольца (рис. 1). Предполагалось, что этот первый представитель ноотропных препаратов будет обладать антикинетическим свойством, но в исследованиях, проведенных в 1972 г., было обнаружено, что пирацетам улучшает когнитивные функции и память [14]. Как и психостимуляторы, препарат повышал умственную работоспособность, однако не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов.
Ноотропы, также известные как "умные наркотики" в англоязычных журналах, представляют собой гетерогенную группу соединений [15, 16]. Термин "ноотропы" впервые был использован C.E. Giurgea в 1972 г для описания веществ, которые в первую очередь активируют когнитивные функции, такие как память и обучение, особенно в ситуациях, когда эти функции нарушены [17, 18]. В некотором смысле они нарушают метаболизм нейронных клеток центральной нервной системы (ЦНС) [19]. Название состоит из двух греческих слов: noos ("думать") и tropein ("направлять"). С тех пор многие фармацевтические компании пытались разработать свои собственные ноотропы (например, винпоцетин, анирацетам, прамирацетам, оксирацетам). Следует заметить, что ноотропы не действуют напрямую, высвобождая нейротрансмиттеры или выступая в качестве лигандов рецепторов, но улучшают снабжение мозга глюкозой и кислородом, обладают антигипоксическим действием и защищают ткани мозга от нейротоксичности [16, 20]. Они также могут положительно влиять на синтез нейрональных белков и нуклеиновых кислот и стимулировать метаболизм фосфолипидов в нейрогормональных мембранах [21]. Установлено, что некоторые ноотропы влияют на элиминацию свободных радикалов кислорода, обладают антиагре-гационным действием, улучшают пластичность эритроцитов. Это, в свою очередь, улучшает реологические свойства крови и приток крови к мозгу [22]. Эти вещества метаболически активны, но большинство ноотропов не проявляют немедленных эффектов после приема однократной дозы, и для достижения результатов требуется длительный период использования. Они должны иметь возможность проникать через гематоэнцефалический барьер для улучшения метаболизма головного мозга, а для достижения стабильных изменений необходимо их длительное применение [23].
Возвращаясь к пирацетаму, следует заметить, что он влияет на нейротрансмиссию головного мозга посредством модуляции ионных каналов (Ca2+ и K+), что приводит к неспецифическому повышению возбудимости нейронов, усиливает функцию нейротрансмиттера ацетилхоли-на через мускариновые рецепторы и влияет на рецепторы N-метил^-аспартата (NMDA) в моделях in vivo у крыс, повышая проницаемость клеточных мембран [24-26]. Также экспериментально было обнаружено, что пирацетам увеличивает потребление кислорода в головном мозге и, в связи с метаболизмом аденозинтрифосфата, повышает активность аденилаткиназы in vivo [27]. По-видимому,
Тиотриазолин (морфолиний-метмл-триазолил-тмоацетат)
Пирацетам (2-оксо-1 -пиррол идинацетамид)
Восстановление цикла Кребса
Перехват АФК
Восстановление фосфолипидов, мембранных белков, рецепторов, ферментов
Активность СОД,
глутатионпероксидаза,
глутатионредуктаза
Блокирование Снижение агрегации ФНО-а, №-кВ / тромбоцитов
I
Снижение вязкости
крови Образование
молекул адгезии |
-]/ и цитокинов /к „,
| Объемная скорость
кровотока в зоне ишемии
^ Воспаление
Митохондриальная дисфункция
Рис. 1. Химическое строение и механизм действия тиотриазолина (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат) и пирацетама (2-оксо-1-пирролидинацетамид). АФК - активные формы кислорода, СОД - супероксиддисмутаза, ФНО-а - фактор некроза опухоли а, ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2, NF-кB - ядерный фактор кВ, PGE2 - простагландин Е2.
он увеличивает синтез цитохрома Ь5, который участвует в механизме транспорта электронов в митохондриях [28]. На модели животных пирацетам уменьшал интенсивность повреждения нервных клеток, вызванного гипоксией, улучшал межполушарную передачу и повышал метаболизм глюкозы в мозге за счет активации пентозофосфатного цикла (окислительное расщепление глюкозы по пентозофосфат-ному шунту) с образованием никотинамидадениндинуклео-тидфосфата - важнейшего источника энергии для мозгового обмена веществ, гексозофосфатного цикла и активации аденилаткиназы [29, 30]. Это подтверждается результатами введения препарата при остром ишемическом инсульте, когда в зоне поражения увеличиваются метаболизм глюкозы, локальный мозговой кровоток, коэффициент экстракции и утилизация кислорода [31]. При этом образуются вещества, нейтрализующие свободные радикалы и препятствующие перекисному окислению липидов мембран [32]. Применение препарата улучшало функцию мозга у крыс, подвергшихся воздействию ксенобиотиков [33].
Экспериментально выявлено, что пирацетам усиливает сопряжение между глутаматными рецепторами и фосфо-
липазой С, а также вызывает увеличение максимальной чувствительности специфических сайтов для а-аминоме-тилизоксазолпропионовой кислоты в синаптических мембранах коры мозга крыс, увеличивает плотность NMDA-ре-цепторов в переднем мозге на 20% и влияет на NMDA-ре-цепторы путем изменения ионных токов кальция, натрия, калия [34, 35]. Установлено, что он повышает содержание серотонина во фронтальной коре мозга и уменьшает - в полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга [36]. При этом уровень дофамина под воздействием пирацетама повышается во фронтальной коре и полосатом теле [37]. Однако в исследованиях было отмечено полное отсутствие мембранопротективного действия пирацетама. Применение пирацетама при остром инсульте увеличивало скорость гибели нейронов в различных областях коры, вплоть до полной деструкции нервных тканей с образованием кист (в гиппокампе) [38].
В клинической практике пирацетам был протестирован для лечения инсульта, нарушения сознания, абстинентного синдрома при алкоголизме и предотвращения вызванной алкоголем гипоксии [39, 40].
В дополнение к метаболическому действию на ткани головного мозга обнаружено, что пирацетам усиливает пластичность эритроцитов и последующую перфузию головного мозга [41]. Пирацетам также обладает антитром-ботической активностью in vivo. Отмечено, что он нормализует агрегацию тромбоцитов у пациентов с повышенной агрегационной способностью тромбоцитов при различных заболеваниях [42].
Эффективная доза пирацетама в виде инфузии составляет 4-8 г/сут. Поддерживающая доза обычно составляет примерно 2-4 г/сут, в зависимости от функции почек. Переносимость пирацетама хорошая, с редкими побочными эффектами, включая бессонницу, раздражительность, повышенное либидо и сексуальную функцию [33]. Структурными аналогами пирацетама являются оксирацетам, пра-мирацетам, этирацетам, нефирацетам и анирацетам. Эти соединения действуют подобно пирацетаму, но с разной эффективностью [43].
С конца 1980-х годов по 1994 г. отечественные исследователи, исходя из существующих на тот период представлений о патогенезе ишемических нарушений (нарушения в цикле Кребса, активация анаэробного гликолиза, инициирование реакций перекисного окисления липидов, угнетение активности антиоксидантных ферментов), начали работу по созданию оригинального препарата тиотриазолина [44, 45]. Этот препарат был способен снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, увеличивать внутриклеточный фонд аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) (за счет сохранения окислительной продукции энергии на трикарбоновом участке и влияния на активацию дикарбонового участка), а также стабилизировать метаболизм клетки [46]. В условиях экспериментального моделирования in vivo и in vitro был установлен ряд важных свойств тиотриазолина, таких как низкая токсичность и высокая цитопротективная активность независимо от типа клеток (кардиомиоциты, гепатоциты, нейроциты и др.) [47, 48]. Тиотриазолин в гиппокампе оказывал нейропротективное действие на фоне повышения активности трансмиссионных и транскрипционных процессов, а в сенсомоторной области лобной коры оказывал нейропротективное действие на фоне угнетения активности транскрипции и передачи [38].
В условиях ишемического повреждения тканей тио-триазолин нормализует утилизацию запасов глюкозы и гликогена в клетке, а также активность глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы, увеличивает отношение никотинамид-адениндинуклеотид (НАД)/восстановленный НАД (НАДН) и активность цитохром-С-оксидазы, повышает уровень пирувата, малата, изоцитрата и сукцината, одновременно уменьшает гиперпродукцию лактата и снижает явление некомпенсированного ацидоза и его прооксидантного действия (рис. 2) [49]. Интенсификация тиотриазолином окислительного углеводного метаболизма приводит к
увеличению содержания АТФ на фоне повышения уровня аденозиндифосфата и, что принципиально важно, снижения уровня аденозинмонофосфата. Полученные результаты показывают, что тиотриазолин при развитии ишемии, во-первых, способствует утилизации восстановленных пиридиннуклеотидов (НАДН) в малат-аспартатном шунте митохондрий, во-вторых, активирует окисление НАДН в лактатдегидрогеназной реакции в цитозоле, положительно влияя на утилизацию восстановленных форм пиридиннук-леотидов и снижая образование активных форм кислорода (АФК) [50, 51]. При этом защитное действие тиотриазолина в условиях ишемии реализуется посредством активации малат-аспартатного челночного механизма, обеспечивающего электронтранспортную цепь энергетическими эквивалентами из цитоплазмы. Антиоксидантное действие тио-триазолина, по мнению ряда исследователей, заключается в том, что препарат активирует антиоксидантные ферменты - супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу, способствует более экономному расходованию эндогенного антиоксиданта - a-токоферола, а также тормозит образование промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых конъюгатов, триенкетонов и малонового диальдегида [52]. В исследованиях in vitro было выявлено, что тиотриазолин в диапазоне концентраций 10-5-10-7 М снижает концентрацию таких АФК, как супероксидный радикал (О'2-) и пероксинитрит (ONOO) [51]. Данное свойство тиотриазолина проявляется благодаря тому, что в его структуре содержится тиольная группа, которая придает всей молекуле высокие восстановительные свойства и способна перехватывать АФК. Тиотриазолин, снижая гиперпродукцию супероксидного радикала и пероксинитрита, предупреждает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, ионных каналов, ферментов, факторов транскрипции и других внутриклеточных структур. В модельных экспериментах было установлено, что тиотриазо-лин в концентрациях 10-5-10-7 М препятствует окислению цистеина и образованию цистеинсульфоксида, а также тормозит образование нитротирозина. Исходя из этого, можно полагать, что тиотриазолин препятствует необратимой инактивации фактора транскрипции NF-kB (ядерный фактор кВ), защищая от избытка АФК чувствительные остатки цистеина - Cys252, Cys154 и Cys61 в его ДНК-связывающих доменах. Кроме того, тиотриазолин может участвовать в восстановлении этих групп при обратимой инактивации, принимая на себя роль Ref-1 (окислительно-восстановительный эффекторный фактор 1). Ref-1 участвует в активации транскрипции Nrf2 (ядерный фактор 2, связанный с эритроидным фактором 2) - элемента антиоксидантного ответа при окислительном стрессе [53, 54]. Проведенные исследования показали, что наибольшей активностью обладает комбинация, состоящая из 50 мг тиотриазолина и 200 мг пирацетама [47]. При последующем изучении эта комбинация продемонстрировала широкий спектр цереб-
Тиоцетам
1 Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ОББв-► ввН
Цитохром-С-оксидаза ^
^ Лактат
НАДН + Н+
Малат-} дегидрогеназа
Цикл
Ацетил-КоА Кребса
Пиру ват Малат Изоцитрат Сукцинат I
\ ЦитРат
^ Малат / | а-кето- - ч
) глутарат
Сукцинат ^^ ^
Ш\
Транспорт малата
Оксалоацетат НАДН2
Малат-аспартатный челнок
Рис. 2. Фармакодинамика Тиоцетама (тиотриазолин + пирацетам). Ацетил-КоА - ацетилкоэнзим А; GSH - глутатион; GSSG -глутатиондисульфид; HIF-1a - индуцируемый гипоксией фактор 1а; Р13К^Е2 - РЮК/АЙ-зависимая активация фактора 2, родственного NF-E2; Ref-1 (АРЕ1) - окислительно-восстановительный эффекторный фактор 1, фермент репарации ДНК с апу-риновой/апиримидиновой эндонуклеазной активностью, усиливает ДНК-связывающую активность нескольких факторов транскрипции, включая NF-кB (ядерный фактор кВ), HIF-1a и др.
ропротективных и ноотропных эффектов [47]. Именно на основании этой комбинации была разработана лекарственная таблетированная форма препарата Тиоцетам.
В эксперименте Тиоцетам устранял нарушение когнитивных функций у животных, улучшая показатели кратковременной и долговременной памяти, активируя ориентировочно-исследовательскую активность, значительно улучшая процессы биоэнергетики, углеводный обмен, синтез белка.
Особый интерес представляют данные об эффективности Тиоцетама при различных формах ишемии мозга. Эксперименты, проведенные на животных в условиях острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), вызванного одно- и двухсторонней перевязкой наружных сонных артерий, а также внутримозгового кровоизлияния, продемонстрировали способность Тиоцетама снижать смертность животных в остром периоде заболевания. Следует отметить, что Тиоцетам достоверно повышал выживаемость животных с ОНМК и внутримозговым крово-
излиянием на 55-70%, в то время как пирацетам повышал этот показатель на 25-35%, а тиотриазолин - на 40-55%. Показано, что Тиоцетам значительно активировал пролиферацию клеток глии и их функцию, вызывал усиление са-теллитоза, что является ведущим фактором обеспечения жизнедеятельности нейронов при развитии ишемических повреждений головного мозга. Кроме того, препарат увеличивал скорость элиминации погибших нейронов, по всей видимости, вследствие стимуляции активности микрогли-альных клеток мозга [50]. При этом он вызывал ослабление процессов нейрональной гибели в сенсомоторной зоне фронтальной коры и зоне СА1 гиппокампа (в 2,3-2,5 раза) в остром периоде ОНМК [55, 56].
Таким образом, введение пирацетама и тиотриазо-лина, а также тиотриазолина без пирацетама животным с экспериментальной ишемией головного мозга приводило к восстановлению окислительных процессов и энергетических ресурсов нейроцитов. Комбинированный препарат
Тиоцетам оказывал более выраженный церебропротектив-ный эффект.
Проведенные многоцентровые клинические исследования в клиниках России и Украины показали высокую эффективность применения Тиоцетама при ЦВЗ [47, 57].
Клиническая эффективность и переносимость препарата Тиоцетам оценивалась в ряде исследований. Так, в работе Т.В. Черний и соавт. изучалась эффективность препарата Тиоцетам с подбором адекватной дозы у пациентов с острой церебральной недостаточностью различной этиологии с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов (ЭЭГ - электроэнцефалография), оценивалась фармакореактивность и проводился нейро-сетевой анализ электрической активности мозга [58]. При анализе типов реакций ЦНС в ответ на введение Тиоцетама были выявлены статистически значимые различия, доказывающие прямую зависимость эффективности фармакологического ответа на этот препарат от исходных ЭЭГ-пара-метров у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза. Оптимальный фармакологический эффект препарата Тиоцетам зафиксирован при исходном состоянии биоэлектрической активности головного мозга, характерном для пациентов с инсультом и тяжелой черепно-мозговой травмой с самым высоким уровнем дезорганизации, снижением влияний восходящей активирующей холин-ергической системы на формирование тонуса коры и выраженной недостаточностью таламокортикальных взаимодействий. По мнению авторов, эффективность Тиоцетама в условиях подобных морфофункциональных изменений ЦНС связана, вероятно, со способностью препарата, как и других рацетамов, разнонаправленно влиять на основные нейромедиаторные системы в различных участках головного мозга, увеличивая содержание и оборот серотонина во фронтальной коре мозга и уменьшая - в полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга; повышая уровень и оборот дофамина во фронтальной коре и гипоталамусе, снижая -в полосатом теле; усиливая синтез и выброс ацетилхоли-на, обратный захват холина, повышая чувствительность и увеличивая число мускариновых рецепторов, что особенно важно в условиях функциональной недостаточности тала-мокортикальных взаимодействий и восходящих активирующих холинергических влияний [32]. По результатам исследования, для достижения максимально эффективного воздействия препарата при исходных параметрах ЭЭГ начальная суточная доза не должна превышать 5 мл в течение 3 сут, затем необходим индивидуальный пошаговый (шаг -5 мл/сут) подбор суточной дозы препарата Тиоцетам.
Исследование В.В. Ковальчука посвящено влиянию Тиоцетама на восстановление неврологических функций, социально-бытовой адаптации и улучшение психоэмоционального состояния у пациентов, перенесших ишемиче-ский инсульт [59]. Под наблюдением находилось 250 пациентов (118 мужчин, 132 женщины) в возрасте от 38 до
85 лет (средний возраст 68,3 года) после ишемического инсульта. Все пациенты получали лечение, направленное на профилактику повторного инсульта (антитромботиче-ские и антигипертензивные препараты, статины) и восстановление утраченных функций (лечебная гимнастика и др.). Дополнительно 125 пациентов получали Тиоцетам внутривенно по 30 мл в течение 14 дней, затем по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 1 мес (основная группа); 125 пациентов, в лечении которых не использовали Тиоцетам, составили контрольную группу. По результатам исследования, Тиоцетам способствовал восстановлению неврологических функций, социально-бытовой адаптации, нормализации эмоционального состояния у пациентов после инсульта. Был сделан вывод о необходимости проведения дальнейших рандомизированных плацебоконтролируемых исследований эффективности Тиоцетама у больных, перенесших ишемический инсульт.
В работе Л.А. Дзяк, В.А. Голика проводилась сравнительная оценка динамики нейропсихологических и электрофизиологических параметров состояния больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне ате-росклеротического поражения сосудов головного мозга при лечении Тиоцетамом. Получены данные о положительном влиянии Тиоцетама на показатели биоэлектрической активности головного мозга (доминирующий ритм, форма волн, индекс медленная волна/быстрая волна, стволовая дисфункция), когнитивные функции и память (моторная, вербальная, зрительная, оперативная, эмоциональная, опосредованная) [60].
Вместе с тем в российской печати за последние 7 лет не опубликованы результаты новых исследований, посвященных оценке эффективности препарата Тиоцетам в лечении больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью на фоне гипертонической болезни в сочетании/без атеросклероза и сахарного диабета, что и определило необходимость проведения наблюдательной неинтервенционной программы (рабочее название ОТИС), целью которой явилась оценка влияния терапии комплексным препаратом Тиоцетам на когнитивные функции и астенический синдром у пациентов с ХИМ в амбулаторных условиях.
В задачи исследования входила сравнительная оценка влияния пероральной терапии у пациентов с ХИМ, принимавших препарат Тиоцетам (1-я группа) или пирацетам (2-я группа), а также оценка переносимости пероральной терапии препаратом Тиоцетам у пациентов с ХИМ в амбулаторных условиях.
Материал и методы
В исследование было включено 90 амбулаторных пациентов в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 58 ± 6,5 года), которым в дополнение к базисной терапии назначался перорально один из нейрометаболических препаратов по следующей схеме: в 1-й группе (п = 45) -2 таблетки Тиоцетама (пирацетам 1200 мг + тиотриазолин
Динамика показателей по шкалам MoCA, MFI-20, CGI и в пробе Шульте в группах
Параметр 1-я группа (Тиоцетам) 2-я группа (пирацетам)
до лечения после лечения Pi до лечения после лечения P2 Рз
МоСА, баллы 25,0 ± 3,9 26,0 ± 3,4 <0,05 24,0 ± 2,6 25,0 ± 2,5 <0,05 >0,05
Проба Шульте, с 45,5 ± 21,2 42,5 ± 18,5 <0,05 54,0 ± 16,0 51,0 ± 16,2 <0,05 >0,05
MFI-20, баллы 59,0 ± 16,9 49,0 ± 12,7 <0,05 65,0 ± 9,2 62,0 ± 8,9 <0,05 <0,05
общая астения 14,0 ± 3,6 11,0 ± 2,8 <0,05 15,0 ± 2,1 13,0 ± 2,0 <0,05 <0,05
пониженная активность 12,1 ± 4,2 10,0 ± 3,06 <0,05 13,0 ± 2,4 12,0 ± 2,2 <0,05 <0,05
снижение мотивации 10,0 ± 3,4 9,0 ± 2,9 <0,05 11,0 ± 2,7 11,0 ± 2,3 >0,05 <0,05
физическая астения 13,0 ± 3,9 11,0 ± 3,1 <0,05 14,0 ± 2,0 13,0 ± 2,0 <0,05 <0,05
психическая астения 9,0 ± 4,1 8,0 ± 3,5 <0,05 12,0 ± 2,5 12,0 ± 2,9 >0,05 <0,05
CGI-I, баллы - 2,00 ± 0,94 - - 3,00 ± 0,86 - <0,05
Примечание. р1, р2 - достоверность различий внутри групп до и после лечения по критерию Вилкоксона; р3 - достоверность различий между группами после лечения по критерию Манна-Уитни.
300 мг) за 30 мин до еды 3 раза в сутки до 17:00 в течение 30 дней; во 2-й группе (n = 45) - 1 таблетка пирацетама (400 мг) 3 раза в сутки до 17:00 в течение 30 дней. Базисная терапия включала антигипертензивные препараты, анти-коагулянты/антиагреганты, препараты для нормализации липидного обмена, препараты, назначаемые по поводу соматических заболеваний.
В открытую сравнительную наблюдательную неинтервенционную программу ОТИС были включены пациенты с верифицированным диагнозом ХИМ в соответствии с критериями включения и невключения. В случае соответствия пациента всем необходимым критериям врач-исследователь разъяснял пациенту характер наблюдательного исследования и связанных с ним мероприятий. До заполнения индивидуальной карты врачом пациент подписывал информированное согласие. Критерии включения в исследование: получение пероральной терапии одним из нейрометаболических препаратов по указанной выше схеме; возраст пациента от 46 до 65 лет; наличие диагностированной ХИМ; наличие когнитивных расстройств (от 19 до 25 баллов включительно) по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (The Montreal Cognitive Assessment, MoCA) и MMSE (Mini-Mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса); наличие очагов лейкоареоза или "немых" инфарктов головного мозга по результатам магнитно-резонансной томографии, проведенной в последние 12 мес; наличие астенического синдрома (при сумме баллов >12 хотя бы по одной подшка-ле субъективной шкалы оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20)). Критерии невключения: возраст <46 и >75 лет; беременность, лактация; повышение внутричерепного давления; ОНМК в острейшем и остром периодах; пациенты с последствиями травматических, воспалительных заболеваний головного мозга; пациенты с артериовенозными мальформациями, аневризмой аорты и пр.; непереносимость пирацетама и препаратов, входящих в состав Тиоцетама, а также препаратов, назначаемых в ка-
честве сравниваемых в группе контроля; прием других препаратов из группы цитопротекторов и корректоров метаболизма; хроническая почечная недостаточность; пациенты, не подписавшие форму информированного согласия.
Для диагностики и оценки состояния пациентов проводились стандартные диагностические процедуры и врачебный осмотр в динамике на 2 визитах. Согласно рутинной клинической практике оценивались жалобы, анамнестические и демографические данные, общее состояние пациента, тяжесть заболевания и т.д.
Оценка влияния терапии на когнитивные функции и астенический синдром у пациентов с ХИМ в разных группах лечения на амбулаторном уровне проводилась по результатам всех визитов с помощью анализа изменяющихся в динамике данных заполненных пациентами и врачами шкал и опросников (MoCA, MFI-20, проба Шульте, шкала общего клинического впечатления - улучшение (The Clinical Global Impression - Improvement scale, CGI-I)).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 6 (StatSoft, США). Для сравнения значений количественного признака в 2 несвязанных выборках использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, для связанных выборок применяли непараметрический критерий Вилкок-сона. Во всех случаях достоверными считались различия при р < 0,05. Результаты описательной статистики приводились как Ме [LQ; UQ], где Ме - медиана распределения количественного признака; LQ, UQ - нижний и верхний квартили (25-75%).
Результаты исследования
Продолжительность клинического наблюдения для 1 пациента составила 30 дней с 2 запланированными визитами, до и после начала лечения.
При анализе клинических данных по выраженности когнитивной дисфункции и астенического синдрома до начала лечения между группами не было выявлено статистически значимых различий. Группы оказались сопоставимыми по
(б)
2 §
\о 0
г
се £ £ с!
(г)
с; §
\о
г
(О
(е)
л \о
г л
Тиоцетам
Пирацетам
□Ме □ 25-75%
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2
90 80 70 60 50 40 30 20 10
: Мт-тах
Тиоцетам
Пирацетам
Рис. 3. Достоверность различий в динамике показателей по ния (р-^е! = 0,026036); б - пониженная активность (р-^е! = ческая астения (р-ее! = 0,001750); д - психическая астения всех показателей р < 0,05.
шкале MFI-20 в группах Тиоцетама и пирацетама: а - общая асте-0,000107); в - снижение мотивации (р-^е! = 0,000544); г - физи-(р-^е! = 0,000061); е - общий результат (р-^е! = 0,000063). Для
возрасту, полу, длительности заболевания, сосудистым факторам риска. У 40 пациентов (88,9%) 1-й группы и 41 пациента (91,1%) 2-й группы была выявлена артериальная гипертония; у 35 (77,8%) и 32 (77,1%) пациентов, соответственно, обнаружены признаки ишемической болезни сердца; 39 (86,7%) и 37 (82,2%) больных, соответственно, страдали стенозом сонных артерий разной степени выраженности без инсульта; сахарный диабет был зарегистрирован у 17 (37,8%) и 12 (26,7%) больных соответственно.
До начала терапии общее количество баллов по шкале МоСА составило 25,0 ± 3,9 в 1-й группе и 24,0 ± 2,6 во 2-й группе, что свидетельствовало об умеренной степени выраженности когнитивных расстройств у обследуемых. Общий балл по шкале MFI-20 до лечения в 1-й группе соста-
вил 59,0 ± 16,9, во 2-й группе - 65,0 ± 9,2, при сумме баллов >12 по субшкалам общей астении, пониженной активности и физической астении у всех пациентов, что считается значимым для постановки диагноза астенического синдрома. Было выявлено, что пирацетам чаще назначался больным с субъективно выраженной психической астенией. По результатам пробы Шульте в обеих группах наблюдалось выраженное снижение концентрации внимания: отклонение от нормативного времени (25-30 с) в 1-й группе - 51%, во 2-й группе - 62% (таблица).
Как видно из таблицы, выраженность когнитивных нарушений и астенического синдрома статистически достоверно снизилась в обеих группах через 1 мес лечения. На 1 балл увеличилась оценка по МоСА в обеих группах.
По результатам пробы Шульте в обеих группах отмечено уменьшение отклонения от нормативного времени и некоторое улучшение концентрации внимания: в 1-й группе средний результат изменился на 7,1%, во 2-й группе - на 5,9%.
Таким образом, при оценке когнитивной функции, устойчивости внимания и работоспособности в обеих группах наблюдалась положительная динамика, но достоверных различий между группами не выявлено.
В группе, получавшей Тиоцетам, общий балл по шкале MFI-20 уменьшился на 20,1%, в том числе по субшкалам: общей астении - на 21,0%, снижения активности - на 56,3%, снижения мотивации - на 11,0%, физической астении - на 18,2% и психической астении - на 12,5%. В группе, получавшей пирацетам, за исключением субшкал психической астении и снижения мотивации, также отмечено снижение выраженности астенического синдрома: общий балл по шкале MFI-20 уменьшился на 4,8%, в том числе по субшкалам: общей астении - на 15,4%, снижения активности - на 8,3%, физической астении - на 7,7%.
При общей положительной оценке динамики результатов, полученной при анализе данных обследования пациентов в обеих группах, медиана балла по CGI-I составила в группе пирацетама 3,00 ± 0,86 балла, что соответствует минимальной оценке улучшения, а в группе Тиоцетама -2,00 ± 0,94 балла, что расценивается как "значительное улучшение" состояния пациентов по сравнению с исходным.
Преимущество Тиоцетама в эффективности лечения когнитивных и астенических расстройств у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения было подтверждено результатами статистического анализа (с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни). Наиболее значимой и статистически достоверной была разница влияния Тиоцетама по сравнению с пирацетамом на астенические проявления ХИМ: общую, физическую, психическую астению, снижение мотивации, общую активность (рис. 3). Пациенты 1-й группы чаще отмечали общее улучшение самочувствия, повышение физической и умственной активности, усиление концентрации внимания, снижение утомляемости.
Значимых различий в переносимости препарата у больных обеих групп не выявлено. В большинстве случаев - у 87 пациентов (96,7%) переносимость была оценена как хорошая и очень хорошая. Значимых побочных эффектов в виде ухудшения соматического состояния и психического статуса у обследованных не зарегистрировано. При приеме пирацетама у 1 пациента отмечено некоторое усиление гиперкинеза и у 1 пациента - психоэмоциональное возбуждение (2,2%); при приеме Тиоцетама у 1 пациента (1,1%) зарегистрировано кратковременное повышение артериального давления в начале лечения. Указанные нежелательные явления быстро регрессировали, не повлияв на режим приема препарата и приверженность лечению.
Обсуждение
Проведенное исследование подтвердило полученные ранее результаты эффективности лечения препаратом Тиоцетам пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Использование Тиоцетама в составе комплексной терапии в течение 30 дней способствовало существенному улучшению общего состояния пациентов, а также уменьшению выраженности когнитивной дисфункции, нарушений в эмоционально-волевой сфере. К концу курса лечения Тиоцетамом было установлено статистически значимое повышение физической и умственной активности, переносимости нагрузок, увеличение темпа деятельности, улучшение концентрации внимания, снижение утомляемости.
Исходя из задач исследования, был проведен сравнительный анализ динамики показателей в группах Тиоцетама и пирацетама, продемонстрировавший преимущество лечения препаратом Тиоцетам, что связано с полимодальным действием этого препарата, а именно с наличием у него антиоксидантного, мембраностабилизирующего (ци-топротективного), противоишемического, антиаритмического, иммуномодулирующего, противовоспалительного, гепатопротективного, кардиопротективного и нейропро-тективного эффектов. Реакции окислительного стресса, инициируемые АФК при гипоксии, являются ведущим патогенетическим фактором в возникновении и прогресси-ровании как церебральных нарушений, так и сопутствующих им сердечно-сосудистых заболеваний, гепатопатий и нефропатий. В исследуемых группах число пациентов с сосудистой коморбидной патологией составило более 88%. В исследованиях установлено, что тиотриазолин, входящий в состав Тиоцетама, улучшает сердечную деятельность, уменьшая как систолический, так и диастолический размер левого желудочка, увеличивает фракцию выброса, что является важной детерминантой повышения физической выносливости, улучшения качества жизни и прогноза больных ишемической болезнью сердца [61].
Поскольку клинические данные подтверждают перспективность применения в борьбе с гипоксией средств, повышающих устойчивость организма к кислородной недостаточности [62], целесообразно в качестве антиокси-данта/антигипоксанта использовать Тиоцетам для лечения больных ХИМ, в том числе с сосудистой коморбидностью, исходя из его противоишемического эффекта, способности усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм клеток мозга, кардиомиоцитов, гепатоцитов.
Статистически недостоверное улучшение когнитивной функции, сопоставимое в обеих группах, по-видимому, связано с кратковременностью исследования.
Следует отметить, что инструкция по применению та-блетированной формы препарата не ограничивает дли-
тельность его приема и не исключает целесообразность его назначения, как и других нейрометаболических средств, в течение 8-12 нед, что, возможно, будет способствовать дальнейшему улучшению когнитивной функции и уменьшению выраженности астенических симптомов.
Выводы
1. Пероральный прием Тиоцетама и пирацетама эффективен в лечении умеренных когнитивных нарушений и астенического синдрома у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.
2. Препарат Тиоцетам превосходит по эффективности пирацетам в лечении астенических проявлений ХИМ, что, вероятнее всего, объясняется его полимодальным антиок-сидантным, мембраностабилизирующим, противоишеми-ческим, антиаритмическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, гепатопротективным, кардиопротек-тивным, нейропротективным действием.
3. Тиоцетам хорошо переносится пациентами и положительно оценивается врачами амбулаторной сети, позволяя достигать более выраженных положительных результатов в лечении пациентов с сочетанной патологией.
Список литературы
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Крылов В.В. Снижение смертности и инвалидности от сосудистых заболеваний мозга в Российской Федерации. Неврологический вестник 2007;39(1):128-33.
2. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга: дисциркуляторная энцефалопатия. Руководство для врачей. 3-е изд., пер. и доп. М.: Гэотар-Медиа; 2014. 272 с.
3. Захаров В.В., Слепцова К.Б., Мартынова О.О. Хроническая ишемия мозга: взгляд из XXI века. Русский медицинский журнал 2021;29(5):45-9.
4. Clancy U, Gilmartin D, Jochems ACC, Knox L, Doubal FN, Ward-law JM. Neuropsychiatrie symptoms associate with cerebral small vessel disease: systematic review and meta-analysis. The Lancet. Psychiatry 2021 Mar;8(3):225-36.
5. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. The Lancet. Neurology 2019 Jul;18(7):684-96.
6. Daffertshofer M, Hennerici M. Cerebrovascular regulation and vasoneuronal coupling. Journal of Clinical Ultrasound 1995 Feb;23(2):125-38.
7. Daulatzai MA. Cerebral hypoperfusion and glucose hypometabo-lism: key pathophysiological modulators promote neurodegeneration, cognitive impairment, and Alzheimer's disease. Journal of Neuroscience Research 2017 Apr;95(4):943-72.
8. Авдей Г.М., Кулеш С.Д., Шумскас М.С. Хроническая ишемия головного мозга (обзор литературы). Журнал Гродненского государственного медицинского университета 2008;1(21):6-9.
9. Путилина М.В. Особенности терапии астенических расстройств. Consilicum Medicum. Неврология и ревматология 2010;1:30-5.
10. Путилина М.В. Нейропротекторная терапия хронической ишемии головного мозга. Врач 2008;8:27-32.
11. Силина Е.Г., Верткин А.Л. Хроническая ишемия головного мозга. Руководство для практических врачей. М.: Эксмо; 2020. 120 с.
12. Антипенко Е.А., Густов А.В. Хроническая ишемия головного мозга. Современное состояние проблемы. Медицинский совет 2016;19:38-43.
13. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Устарбекова Д.Б., Нелюби-на А.С. Влияние сосудистой и метаболической коморбидно-сти на риск развития когнитивных нарушений - современный взгляд на патогенез и возможность коррекции. Лечебное дело 2022;3/4:56-62.
14. Шабалов Н.П., Скоромец А.А., Шумилина А.П., Платонова Т.Н., Середа Ю.В., Федоров О.А. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике. Вестник Российской военно-медицинской академии 2001;1(5):24-9.
15. Schifano F, Catalani V, Sharif S, Napoletano F, Corkery JM, Aril-lotta D, Fergus S, Vento A, Guirguis A. Benefits and harms of 'smart drugs' (nootropics) in healthy individuals. Drugs 2022;82(6):633-47.
16. Malik R, Sangwan A, Saihgal R, Jindal DP, Piplani P. Towards better brain management: nootropics. Current Medicinal Chemistry 2007;14(2):123-31.
17. Giurgea C. The "nootropic" approach to the pharmacology of the integrative activity of the brain. Condition Reflex 1973;8(2):108-15.
18. Giurgea C, Salama M. Nootropic drugs. Progress in Neuro-Psy-chopharmacology and Biological Psychiatry 1977;1(3-4):235-47.
19. Suliman NA, Mat Taib CN, Mohd Moklas MA, Adenan MI, Hidayat Ba-haruldin MT, Basir R. Establishing natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine 2016;2016:4391375.
20. Mali A, Shenoy P, Bandawane D, Nipate S, Chaudhari P. Screening of nootropics: an overview on preclinical evaluation techniques. International Journal of Pharmacy 2012;2:159-80.
21. McDaniel MA, Maier SF, Einstein GO. "Brain-specific" nutrients: a memory cure? Nutrition 2003 Nov-Dec;19(11-12):957-75.
22. Nicholson CD. Pharmacology of nootropics and metabolically active compounds in relation to their use in dementia. Psychophar-macology 1990;101(2):147-59.
23. Dormehl IC, Jordaan B, Oliver DW, Croft S. SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during long-term treatment of elderly patients with nootropic drugs. Clinical Nuclear Medicine 1999 Jan;24(1):29-34.
24. Gouliaev AH, Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics. Brain Research Reviews 1994 May;19(2):180-222.
25. Stoll L, Schubert T, Müller WE. Age-related deficits of central muscarinic cholinergic receptor function in the mouse: partial restoration by chronic piracetam treatment. Neurobiology of Aging 1992 Jan-Feb;13(1):39-44.
26. Scheuer K, Rostock A, Bartsch R, Müller W. Piracetam improves cognitive performance by restoring neurochemical deficits of the aged rat brain. Pharmacopsychiatry 1999 Mar;32(Suppl 1):10-6.
27. Nickolson VJ, Wolthuis OL. Effect of the acquisition-enhancing drug ptracetam on rat cerebral energy metabolism. Comparison with naftidrofuryl and methamphetamine. Biochemical Pharmacology 1976 0ct;25(20):2241-4.
28. Tacconi MT, Wurtman RJ. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action. Advances in Neurology 1986;43:675-85.
29. Grau M, Montero JL, Balasch J. Effect of piracetam on electrocor-ticogram and local cerebral glucose utilization in the rat. Vascular Pharmacology 1987;18(2):205-11.
30. Преображенская И.С. Ноотропные препараты в гериатрической практике. Русский медицинский журнал 2004;12(5):13-6.
31. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Reviews 2005 Summer;11(2):169-82.
32. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований). Психиатрия и психофармакотерапия 2000;2(6):178-84.
33. Winnicka K, Tomasiak M, Bielawska A. Piracetam - an old drug with novel properties. Acta Poloniae Pharmaceutica 2005 Sep-Oct;62(5):405-9.
34. Cohen SA, Müller WE. Effects of piracetam on N-methyl-D-aspar-tate receptor properties in the aged mouse brain. Pharmacology 1993 Oct;47(4):217-22.
35. Segonia G, Porras A, Del Arco A, Mora F. Glutamatergic neurotransmission in aging: a critical perspective. Mechanisms of Ageing and Development 2001 Jan;122(1):1-29.
36. Valzelli L, Bernasconi S, Sala A. Piracetam activity may differ according to the recipient mouse. International Pharmacopsychiatry 1980;15(3):150-6.
37. Olpe HR, Steinmann MW. Rapid communication the activating action of vincamine, piracetam, and hydergine on the activity of the
noradrenergic neurons of the locus coeruleus. Behavioral and Neural Biology 1981 Oct;33(2):249-51.
38. Беленичев И.Ф., Сидорова И.В., Дунаев В.В., Орловский М.А., Бухтиярова Н.В., Коваленко С.И. Фармакологическая нейро-протекция постинсультных повреждений нейронов сенсомо-торной зоны фронтальной коры и гиппокампа у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2006;69(5):11-5.
39. Brandao F, Paula-Barbosa MM, Cadete-Leite A. Piracetam impedes hippocampal neuronal loss during withdrawal after chronic alcohol intake. Alcohol (Fayetteville, N.Y) 1995 May-Jun;12(2-3):279-88.
40. Brandao F, Cadete-Leite A, Andrade JP, Madeira MD, Paula-Barbosa MM. Piracetam promotes mossy fiber synaptic reorganization in rats withdrawn from alcohol. Alcohol (Fayetteville, N.Y.) 1996 May-Jun;13(3):239-49.
41. Müller W, Eckert G, Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action. Pharmacopsychiatry 1999 Mar;32(Suppl 1):2-9.
42. Evers S, Grotemeyer KH. Piracetam and platelets - a review of laboratory and clinical data. Pharmacopsychiatry 1999 Mar;32(Suppl 1):44-8.
43. Malykh AG, Sadaie MR. Piracetam and piracetam-like drugs. Drugs 2010 Feb;70(3):287-312.
44. Kurutas EB. The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: current state. Nutrition Journal 2016;15(1):71.
45. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Чекман И.С., Волошин Н.А. Молекулярный механизм энерготропного и антиоксидантного действия тиотриазолина. Лки УкраТни 2006;3-4:12-6.
46. Беленичев И.Ф., Визир В.А., Мамчур В.И., Курята А.В. Место тиотриазолина в галерее современных метаболитотропных лекарственных средств. Запорожский медицинский журнал 2019;21(1):118-28.
47. Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф., Волошин Н.А., Горчакова Н.А., Кучеренко Л.И. Метаболитотропные препараты. Запорожье, 2007. 309 с.
48. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии. М.: Медицина; 2001. 240 с.
49. Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Коваленко С.Н., Вашкин И.Н., Ав-раменко Н.А., Мазур И.А. Aнтирадикальная и антиокислительная активность производных 1,2,4-триазола и хиназолина при ишемии головного мозга. Украинский биохимический журнал 1996;68(1):100-4.
50. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. Запорожье, 2005. 160 с.
51. Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р Фармако-биохимические аспекты противоишемического действия препарата тиотриазолин в условиях эксперимента. Актуальн пи-тання фармацевтичноТ та медичноТ науки i практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя 2002;8:73-81.
52. Визир А.Д., Дунаев В.В., Мазур И.А., Волошин Н.А., Стец В.Р. Тиотриазолин. Запорожье: НПО Фарматрон; 1996. 27 с.
53. Визир А.Д., Визир В.А., Дунаев В.В., Мазур И.А. Тиотриазолин -создание, механизм действия, достижения и перспективы применения в медицине. Актуальш питання фармацевтичноТ та медичноТ науки i практики: Зб. наук. ст. Запорiжжя 2002;8:3-11.
54. Wang P, Li CG, Qi Z, Cui D, Ding S. Acute exercise stress promotes Ref1/Nrf2 signalling and increases mitochondrial antioxidant activity in skeletal muscle. Experimental Physiology 2016 Mar;101(3):410-20.
55. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Сидорова И.В. Исследование ноотропной и стресспротективной активности препарата "Тиоцетам" в условиях моделирования экстремальных состояний. Экспериментальная и клиническая физиология и биохимия 2005;3:7-15.
56. Боброва В.И., Колесник Ю.М., Беленичев И.Ф., Демченко А.В. Тиоцетам в комплексной терапии хронической ишемии головного мозга. Запорожский медицинский журнал 2010;12(5):130-5.
57. Беленичев И.Ф., Сидорова И.В. Тиоцетам - новый церебро-протективный и ноотропный препарат. Здоровье Украины 2004;13-16:41.
58. Черний Т.В., Натрус Л.В., Черний В.И., Андронова И.А., Гурьянов В.Г., Городник Г.А. Исследование эффективности нейро-протекторов при острой церебральной недостаточности с применением метода нейросетевого моделирования. Международный неврологический журнал 2012;2(48):124-31.
59. Ковальчук В.В. Использование нейроцитопротекторов для повышения эффективности реабилитации пациентов после инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2014;(1):304.
60. Дзяк Л.А., Голик В.А. Эффективность тиоцетама в лечении дис-циркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротиче-ского поражения церебральных артерий. Новости медицины и фармации 2004;10-11:3-4.
61. Топчий Н.В., Топорков А.С. Возможности применения тиотриа-золина в качестве средства метаболической терапии. Русский медицинский журнал 2015;15:890.
62. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике. Лечащий врач 2008;6:48-51. ,
Treatment of Circulatory Cognitive Impairments and Fatigue. From Piracetam to Thiocetam
E.Yu. Solovieva, A.V. Chekanov, O.A. Baranova, andI.P. Amelina
Cerebrovascular diseases (CVDs) are one of the most important problems in modern healthcare leading to severe public health consequences and dramatically deteriorating the quality of life. Cerebral small vessel disease (CSVD) holds the leading position in the structure of CVD. It is known that clinical manifestations of early CSVD stages are characterized by the signs of fatigue, resulting in the decrease in intellectual and physical activities and disability. Management of fatigue associated with CVD involves antiamnestic, antihypoxic, antioxidant, and anti-ischemic drugs. Many nootropic agents have such properties. The aim of this study was to evaluate the influence of complex Thiocetam drug on the cognitive functions and fatigue in patients with CVD office based. The study included 90 outpatient patients aged 45 to 75 years, taking orally one of the neurometabolic drugs in addition to the baseline therapy, according to the following regimen: group 1 (n = 45) took 2 tablets of Thiocetam (piracetam 1200 mg + thio-triazoline 300 mg) 30 min before meal 3 times a day until 5 p.m. for 30 days; group 2 (n = 45) took 1 tablet of piracetam (400 mg) 3 times a day until 5 p.m. for 30 days. Baseline treatment included antihypertensive drugs, anticoagulants or antiplatelet drugs, lipid-lowering drugs, and drugs for management of somatic diseases. Assessment included the neurological examination using MoCA (Montreal Cognitive Assessment), MMSE (Mini-Mental State Examination), Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20), Schulte Table, and Clinical Global Impression - Global Improvement Scale (CGI-I). Severity of cognitive impairments and fatigue syndrome statistically decreased in both groups after 1 month of treatment. Referring to the Schulte Table, both groups demonstrated an improvement in deviation from standard time and some improvement in attention focusing. Specifically, the mean result changed by 7.1% in group 1 and by 5.9% in group 2. In Thiocetam group the total MFI-20 score decreased by 20.1%, including the dimensions of general fatigue - by 21%, reduced activity - by 56.3%, reduced motivation - by 11%, physical fatigue - by 18.2%, and mental fatigue - by 12.5%. Except for mental fatigue and reduced motivation dimensions, piracetam group also demonstrated an alleviation of fatigue syndrome: the total MFI-20 score decreased by 4.8%, including the dimensions of general fatigue - by 15.4%, decreased activity - by 8.3%, and physical fatigue - by 7.7%. The overall positive dynamics of the results of analysis of patients in both groups showed that the median of CGI-I score was 3.00 ± 0.86 in piracetam group, corresponding to the minimal score for improvement, whereas in Thiocetam group it was 2.00 ± 0.94, corresponding to a significant improvement of patient condition compared to baseline. Administration of Thiocetam drug as part of a complex therapy of CSVD patients improved their general wellbeing and diminished cognitive dysfunction and emotional-volitional sphere. Key words: cerebral small vessel disease, fatigue, cognitive impairment, emotional disorders, piracetam, thiotriazoline, Thiocetam.
