CC BY
174
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПОСТИНСУЛЬТНОГО ДЕЛИРИЯ
М.А. Савина
Отдел гериатрической психиатрии, ФГНБУ «Научный центр психического здоровья»
Несмотря на большое число исследовательских работ, посвященных постинсультной спутанности, о патогенезе этого состояния известно не так много. Всё это приводит к недостаточности знаний о возможных терапевтических интервенциях. В статье рассмотрены этиология и патогенез делирия, приведены потенциально модифицируемые и немодифицируемые факторы риска делирия. Приведены нефармакологические стратегии и медикаментозное ведение больных с делирием. Автором, основываясь на мировом опыте, предложено несколько принципов лечения постинсультных расстройств (в том числе спутанности).
Ключевые слова: инсульт, делирий, постинсультные расстройства, факторы риска.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ДЕЛИРИЯ
Этиологические факторы делирия (спутанности) разнообразны, как правило, делирий обусловлен сочетанием разных факторов. Чаще всего делирий вызывается патофизиологическими последствиями острых соматических заболеваний, их осложнений и побочных действий применяемых медикаментозных препаратов. Развитие делирия может быть обусловлено комбинацией немодифицируемых факторов (предсуществующая деменция или серьезное соматическое заболевание) и дополнительных, часто модифицируемых факторов (прием седа-тивных средств, инфекции и т.д.).
В популяции очень старых лиц основным фактором риска является деменция. Исследования показали, что как делирий, так и деменция связаны со сниженным мозговым кровотоком [22, 80], недостаточностью ацетилхолина [31], процессами воспаления [17], и эта общность патогенетических механизмов во многом объясняет тесную взаимосвязь между этими расстройствами. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют также об общности целого ряда факторов риска развития делирия и так называемой вторичной ^ деменции, значительная часть которых в той или 2 иной степени сопряжена с возрастом пациентов.
Таблица 1. Факторы риска делирия [19, 23, 55, 58]
Потенциально модифицируемые Немодифицируемые
Снижение функционирования сенсорных систем (глухота или слепота) Деменция
Иммобилизация (катетер или вязки) Возраст более 65 лет*
Прием лекарств (гипнотиков, наркотиков, антихолинегриче-ских веществ, кортикостеро-идов, полипрагмазия, отмена алкоголя или других препаратов) Наличие делирия, инсульта, неврологического заболевания в анамнезе*, а также падений или расстройства походки
Острое неврологическое расстройство (инсульт, внутричерепная гематома, менингит, энцефалит)* Множество комор-бидныхзаболева-ний*
Интеркуррентные заболевания (инфекции, ятрогенные осложнения, острое соматическое заболевание, анемия, дегидратация, недостаточное питание, перелом,травма, ВИЧ-инфекция)* Мужской пол
Метаболические расстройства* Хроническая почечная или печеночная недостаточность*
Хирургическое вмешательство Генотип аполипо-протеина Е*
Изменение окружающей среды (перевод в отделение интенсивной терапии)
Боль
Эмоциональный стресс
Длительная депривация сна
*Общие с деменцией факторы риска.
Патогенез делирия исследован недостаточно в том числе и потому, что это состояние вызывается различными патогенетическими событиями.
Наиболее часто причиной делирия считают нарушение функционирования холинергической системы [31], и это обосновывается различными фактами [6, 21, 29, 49, 53, 59], например большей тяжестью делирия у лиц, принимающих антихо-линергические препараты или эффективностью
ингибиторов холинэстеразы в лечении спутанности. Также упоминают о нарушении функционирования допаминергической системы как причины развития делирия, а также о дисбалансе допами-новой и холинергической систем [77]. Наиболее важным подтверждением этой гипотезы является положительное влияние нейролептической терапии на течение делирия [81].
Кроме того, существуют свидетельства о дисбалансе глутаматной, ГАМК-эргической, серотонинергической и норадренергической систем.
Нейроиммунная гипотеза предполагает, что ишемия, травма или иное повреждение мозга вызывает повышенную выработку провоспали-тельных цитокинов, которые значимо влияют на синтез и высвобождение ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина [16], а также могут обладать прямым нейротокси-ческим действием [18]. Многие исследования показали, что уровень провоспалительных цитокинов при делирии существенно повышен [12, 14, 83].
Гипотеза острого стрессового ответа предполагает, что определенную роль в развитии делирия играет повышенная выработка АКТГ и кортизола, которая в свою очередь влияет на состояние нейротрансмиттерных систем и им-муномодуляцию. Эта гипотеза подтверждается рядом работ [44, 51, 62, 69].
Наконец, важным вкладом в изучение патогенеза делирия являются нейровизуали-зационные исследования, которые показали наличие гипоперфузии в различных регионах мозга (лобных и затылочных долях [22], тала-мусе, базальных ганглиях и затылочных долях, а также в передней цингулярной извилине [37]), а также общей перфузии [80]. В этих работах показано также, что изменения перфузии различных регионов непостоянно. Если эти первичные результаты смогут быть реплицирова-ны, то вполне возможно возникнет гипотеза о делирии как о состоянии, характеризующемся функциональной инактивацией многих регионов мозга.
Следует подчеркнуть, что в развитии делирия могут участвовать несколько патогенетических механизмов. Исследование цереброспинальных маркеров при делирии [28] обнаружило изменение уровня метаболитов серотонина, ИЛ-8, кортизола, лактата и общего уровня белка. Кроме того, было найдено повышение уровня ацетилхолинэстеразы, метаболитов допамина, соматостатина, бета-эндорфина нейрон-специфичной энолазы. Указанные изменения, по мнению автора, указывают на взаимообусловленность появления тех или иных метаболических расстройств.
На современных представлениях о патогенезе делирия основаны рекомендации по лечению и профилактике этого состояния.
ЛЕЧЕНИЕ ДЕЛИРИЯ
Лечение и профилактика делирия включают в себя прежде всего коррекцию модифицируемых факторов риска.
Нефармакологические стратегии в лечении делирия
Нефармакологические стратегии являются основополагающими методами ведения всех больных с делирием [23]. Они включают помощь в восстановлении ориентировки и поведенческие вмешательства. Лица, осуществляющие уход, должны руководствоваться четкими инструкциями и обеспечивать частый контакт глаза в глаза с пациентом. Следует избегать катетеризации мочевого пузыря. Сенсорные нарушения (визуальные или слуховые) должны по возможности быть скомпенсированы. Предпочтение отдается ранней мобилизации пациента, физические способы фиксации должны быть минимальными, потому что они ведут к ограничению подвижности пациента, что усиливает ажитацию больного и сопровождается возрастанием риска его повреждения и пролонгации делирия [23]. Для больного должно быть создано адекватное окружение, обеспечивающее минимальную смену палаты, места положения, смену персонала, рекомендуется низкая освещенность палаты по ночам и обеспечение минимального уровня шума. Только в ограниченном числе исследований изучалась эффективность когнитивных, эмоциональных и средовых вмешательств для лечения делирия [10, 45, 52, 87], но такие вмешательства стали стандартными рекомендациями, базирующимися на клиническом опыте, здравом смысле и отсутствии побочных эффектов (APA).
Медикаментозное ведение больных с делирием
Несмотря на важность проблемы лечения делирия, знания о ней в настоящий момент построены на отдельных клинических случаях и ретроспективных сообщениях, а высококачественные контролированные испытания малочисленны [7]. Проведению систематических исследований мешает флюктуирующее течение расстройства, наличие вызывающих делирий соматических заболеваний и потребность в коррекции соматических нарушений одновременно с назначением антипсихотических препаратов. Имеющиеся в литературе рекомендации по лечению приведены в табл.2.
Обсуждается вопрос, нужно ли назначать какие-либо препараты при гипоактивном делирии. С точки зрения Fong с соавт. [23], препараты надо назначать, поскольку пациенты в гипоактивном делирии могут испытывать дистресс. Существуют попытки назначать лечение в зависимости от типа делирия [66], но эта идея нуждается в дальнейшей проверке.
ю
о
CN
OI
Таблица 2. Медикаментозные средства для лечения делирия
Препарат Доза Комментарии
Антипсихотики
Галоперидол 0,5-1 мг per os или в/м. Можно повторять каждые 4 часа (перо-рально) или каждые 60 мин (в/м) Рандомизированные контролированные испытания показали снижение тяжести симптомов и продолжительности делирия [8, 32]
Атипичные антипсихотики1
Рисперидон 0,5 мг 2 раза в день Рандомизированные контролированные исследования показали эффективность, сравнимую с галоперидо-лом [30, 32, 41]
Оланзапин 2,5-5 мг в день
Кветиапин 25 мг два раза в день
Бензодиазепины2
Лоразепам 0,5-1 мг per os, можно повторять каждые 4 часа Исследования не показали улучшения в состоянии, ограничивающие лечение побочные эффекты [8]
Ингибиторы холинэстеразы3
Донепезил 5 мг один раз в день Не проведено рандомизированных контролированных исследований, есть удачные случаи лечения этим препаратом [60, 74, 86]
1Антипсихотики являются препаратами, которые в лечении делирия используются наиболее широко, но могут иметь выраженные побочные эффекты. 2Бензодиазепины должны назначаться в случаях синдрома отмены, при деменции с тельцами Леви или как препараты второго выбора при неэффективности антипсихотиков. 3Нет достаточно проверенных клинических данных.
Считается, что лекарство, направленное на лечение делирия, должно назначаться в минимальной дозе и в кратчайшие сроки. Нейролептики являются, как правило, препаратами выбора для лечения острой ажитации [23]. Галопери-дол — наиболее часто рекомендуемый препарат, и эффективность его проверена в ряде контролированных исследований [8, 32].
Сведения об эффективности галоперидола стали более значимыми после ретроспективного когортного исследования Милбранда (2005), которое показало, что пациенты, находившиеся на механической вентиляции легких и получавшие галоперидол, умирали в госпитале реже, чем пациенты, которые при таком вмешательстве галоперидол не получали. Другое исследование Kalisvaart (2006) изучало эффективность низких доз галоперидола у пожилых пациентов с переломом шейки бедра. Оно показало, что прием галоперидола не влияет на частоту делирия, но укорачивает его длительность и уменьшает тяжесть проявлений.
По мнению авторов, этот препарат удобен тем, что существуют растворимые и парентеральные его формы. Однако недостатком галоперидола является вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов и острой дистонии. ю Поэтому для лечения делирия предлагают не-5 которые атипичные антипсихотики (рисперидон, ^ оланзапин, кветиапин), причем в контролиро-^ ванных исследованиях было показано, что их эффективность сравнима с эффективностью
галоперидола [30, 32, 41]. Арипипразол также был эффективным в лечении делирия [11]. Тем не менее не существует данных, показывающих, в чем состоят преимущества одних антипсихо-тиков над другими. Кроме того, известно, что длительный прием нейролептиков у пожилых людей с деменцией ведет к повышению риска инсульта, а также к пролонгации интервала QT (US FDA Medwatch).
Бензодиазепины, такие как лоразепам, не рекомендуются к использованию как препараты первой линии терапии, поскольку они могут усилить изменения психического статуса или вызвать чрезмерную седацию [23]
К другим кандидатам на лечение делирия относятся ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил) и антагонисты 5-НТ-рецепторов (например, тразодон). Эффективность ингибиторов холинэстразы подтверждена в ряде клинических случаев и в одном открытом исследовании [27, 60, 74, 86] и, следовательно, требует подтверждения в контролированных исследованиях.
Допенезил показал свою неэффективность в популяции постоперационных больных [47]. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании было выявлено, что хотя допенезил не снижает заболеваемость делирием, он улучшает его исход [70]. В единичных клинических случаях больных с делирием отмечалось, что допенезил снижает его длительность [86].
Другим препаратом, применявшимся для лечения делирия, был ревастигмин. В иссле-
довании на больных, перенесших инсульт, этот препарат снижал продолжительность делирия [63]. В другом исследовании была показана безопасность препарата, но его лечебный эффект был незначительным [64]. Одно из пилотных исследований было прекращено из-за смертельных случаев [73, 82].
Была попытка применения другого холинер-гического препарата — цитиколина, однако она оказалась неудачной из-за неэффективности препарата [15].
Для лечения делирия использовали и антидепрессанты. Описаны случаи [24, 25] быстрой редукции симптомов делирия при применении флувоксамина. В других клинических случаях эффективным средством против делирия послужил тразодон [13, 61, 78].
Для контроля чрезмерной активности пациентов при делирии и достижения седации предлагали использовать бензодиазепины. Было признано, что они эффективны, если делирий развивается из-за синдрома отмены, но недостаточно эффективны при других видах делирия. В частности, Кохрановский обзор [48] не обнаружил надежных сведений об эффективности этого класса препаратов при делирии, более того, двойное слепое исследование эффективности лоразепама обнаружило, что для лечения делирия препарат неэффективен [8]. Кроме того, необходимо учитывать, что бензодиазепины могут даже усилить симптомы делирия, особенно сосудистого [2].
Установлено, что воспалительные процессы и активация микроглии, повреждение эндотелия и повышение проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера являются важными звеньями патогенеза делирия и потому могут быть возможными мишенями для его терапии. Представляет интерес лечебный эффект статинов, связанный с их влиянием на частоту делирия после кардиологических операционных вмешательств [40] и инсультов [20].
В связи с тем что уровень триптофана у пациентов с делирием часто снижен, в настоящее время проводится исследование о профилактическом применении L-триптофана [68].
Важным условием успешности и профилактики делирия в пожилом возрасте является адекватная терапия соматической патологии и физическая реабилитация [33]. Ранняя физическая реабилитация снижает длительность постельного режима [56], пребывания в стационаре, а также частоту повторных госпитализаций и смерти в течение года после первой госпитализации в связи с делирием [57]. Пациенты, подвергавшиеся ранней реабилитации, чаще возвращались к своему исходному уровню бытовой активности [72]. Ранняя физическая и эрготерапевтическая реабилитация снижает длительность делирия и улучшает исход в отношении когнитивных функций [72].
Поскольку после перенесенного делирия часто встречается когнитивное снижение (в мягких формах или достигающее степени деменции), то предпринимаются попытки подключать к ведению больных с делирием когнитивную реабилитацию [36]. Исследования, посвященные эффективности когнитивного тренинга, немногочисленны, но они показывают, что подобные воздействия улучшают исполнительные функции в исходе делирия. Рандомизированное исследование эффективности тренинга памяти, способности к умозаключению, времени анализа, проведенные на популяции пожилых, показало улучшение, специфичное для функции, подвергавшейся тренировке [5]. Войдет ли ранняя когнитивная реабилитация в арсенал средств по ведению делирия, будет показано дальнейшими исследованиями, но уже в настоящее время авторитетные исследователи полагают, что ранняя физическая и когнитивная реабилитация является важным вмешательством, уменьшающим симптомы делирия и его частоту [33].
ПРОФИЛАКТИКА ДЕЛИРИЯ
В настоящее время разработано несколько программ, снижающих частоту делирия в пожилом возрасте, с использованием поведенческих методик. К ним относятся госпитальная программа для престарелых (Hospital Elder Life Program) [22], направленная на коррекцию 6 факторов делирия:
1) улучшение ориентировки в месте и времени (часы, календарь, доска с расписанием в палате, частые ориентирующие напоминания от осуществляющего уход персонала);
2) участие в терапевтической активности;
3) ранняя мобилизация;
4) оптимизация зрения и слуха;
5) принятие достаточного количества жидкости перорально;
6) улучшение сна.
Программа «Освобождение и оживление» [42] также направлена на профилактику делирия. Она включает тщательный подбор седативных средств с обязательным избеганием назначения антихолинергических препаратов и бензодиазе-пинов [23] и раннюю мобилизацию. Программа ABCDE предусматривает контроль пробуждения и дыхания, тщательный выбор седативных средств и анальгетиков, ежедневный мониторинг состояния пациента, раннюю мобилизацию и физические упражнения [84, 85].
В отделениях для пожилых пациентов предлагается заполнение особого протокола в истории болезни, включающего оценку основных факторов риска нарушений сознания [35, 43]. Контроль за факторами риска с помощью ведения таких протоколов снижал частоту возникновения делирия почти в два раза (с 15 до 9 %) [43].
ю
о
CN
OI
ю
о
CN
OI
Профилактика делирия с помощью назначения психотропных препаратов
В хирургической практике была исследована возможность профилактического применения га-лоперидола [38, 39] и получены доказательства его эффективности . Другие исследования показали, что оланзапин и рисперидон имели одинаковую профилактическую эффективность по сравнению с малыми дозами галоперидола. Были попытки применения высоких доз галоперидола (более 4,5 мг в день), но при этом чаще появлялись экстрапирамидные побочные эффекты [9]. Другие стратегии (по ограничению использования опиоидов и бензодиазепинов, с заменой их на альтернативные а2-агонисты—дексомедетомидин), только начинают исследоваться на предмет их эффективности предотвращения делирия [45а, 46, 65, 67].
В некоторых исследованиях предлагалось использование ингибиторов холинэстеразы для профилактики делирия [47, 70], но эти исследования охватывали лишь небольшие выборки.
Ингибитор холинэстеразы допенезил также использовали для профилактики делирия у пожилых пациентов после хирургических вмешательств, но это исследование не обнаружило снижения частоты делирия при применении препарата [47, 70]. У пациентов с переломом шейки бедра допенезил не оказывал влияния на частоту развития делирия, но приводил к развитию побочных эффектов у всех пациентов, которые его получали [50]. Однако одно из рандомизированных контролируемых исследований в кардиологическом хирургическом стационаре не обнаружило влияния ривастигмина на частоту делирия и общий когнитивный статус пациентов [26]. На этом основании ингибиторы ацетилхолинэстера-зы не рекомендуют для профилактики делирия у пациентов при отсутствии у них деменции.
Поскольку дизрегуляция сна является фактором риска делирия, для профилактики этого состояния используют препарат, регулирующий циркадные ритмы, — мелатонин. Установлено, что у пожилых пациентов стационара мелатонин существенно снижал риск возникновения делирия (с 31до 12 %) [3], хотя исследование не выявило влияния мела-тонина на тяжесть симптомов делирия или длительность госпитализации. Другое исследование выявило снижение частоты делирия при периопе-рационном использовании мелатонина [75].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время проблема лечения постинсультных расстройств является весьма актуальной. Несмотря на большое число исследовательских работ, посвященных постинсультной спутанности, о патогенезе этого состояния известно не так много. Всё это приводит к недостаточности знаний о возможных терапевтических интервенциях.
Тем не менее на основании мирового опыта можно предложить несколько принципов лечения постинсультных расстройств (в том числе спутанности):
1. Максимально раннее проведение профилактических мероприятий, снижающих частоту основных психических расстройств. Как правило, речь идет о раннем начале ранних реабилитационных — физических и когнитивных — вмешательств.
2. Проведение разносторонних реабилитационных мероприятий, направленных на устранение неблагоприятных последствий расстройств. Наилучшим образом реализация этого принципа осуществляется в работе мультидисциплинарной бригады [1].
3. Комплексная оценка состояния больного, направленная на выявление возможных мишеней для проведения корректирующих мероприятий. Этот подход основывается на том, что постинсультная спутанность, как и другие психические расстройства после инсульта, является полиэтиологичной. При лечении постинсультного делирия определяющую роль играют целевые воздействия на ведущий патогенетический механизм.
Литература
1. Иванова Г.Е., Савина М.А., Петрова Е.А. Лечение постинсультных депрессий // Лечащий врач. - 2012. - № 5. - С. 2-4.
2. Alldred DP. Avoid benzodiazepines and opioids in people at risk of delirium // Evidence-Based Nursing. 2011 Jul; 14 (3): 75-6.
3. Al-Ama T, Brymer C, Gutmanis I, Woolmore-Goodwin SM, Esbaugh J, Dasgupta M. Melatonin decreases delirium in elderly patients: A randomized, placebo-controlled trial // Int J Geriatr Psychiatry. 2010.
Полный список литературы см. на сайте: http://logospress-med.ru/stpn
Treatment and prevention of post-stroke delirium
M.A. Savina Division of Geriatric Psychiatry, FGNBU "Mental Health Research Center"
Despite the large number of research papers devoted to post-stroke confusion about the pathogenesis of this condition is known not so much. All this leads to a lack of knowledge about the possible therapeutic interventions. The article describes the etiology and pathogenesis of delirium, given the potentially modifiable and non-modifiable risk factors for delirium. Presents non-pharmacological strategies and pharmacological management of patients with delirium. The author, based on international experience, suggested several principles of treatment of post-stroke disorders (including confusion).
Keywords: stroke, delirium disorders post stroke, risk factors.
