CC BY
61Лечение и диагностика синдрома Гудпасчерса: обобщение российских и международных исследований
Доля Елена Михайловна,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины № 2 института «Медицинская академия им. Георгиевского С.И.» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: dolyalena@yandex.ru
Паневская Галина Николаевна,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины № 2 института «Медицинская академия им. Георгиевского С.И.» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: panevskayagalina@yandex.ru
Сайтибрагимова Шевкие Эдемовна,
студент института «Медицинская академия им. Георгиевского С.И.» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: saytibragimova@bk.ru
В статье рассмотрены этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика синдрома Гудпасчера, особенное внимание уделено современным методам лечения, параметрам эффективности проводимой терапии, возможным побочным эффектам, а также исходам заболевания. Изучения вопроса является очень актуальным, так как несмотря на то, что синдром Гудпасчера, иными словами, легочно-почечный синдром, характеризуется ярко выраженной клинической картиной: быстро прогрессирующим гломерулонефритом и диффузным альвеолярным кровотечением, связанным с аутоиммунным воспалением. Для многих специалистов установление диагноза представляет значительные трудности, поскольку множество заболеваний имеет схожую клиническую картину. Своевременная диагностика заболевания позволяет назначить корректную терапию. Целью лечения синдрома является удаление из циркулирующей крови патогенных аутоантител с предотвращением дальнейшего их образования и подавления уже существующего повреждения и воспаления.
Ключевые слова. Синдром Гудпасчера, анти-БМК болезнь, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение.
Введение
Синдром Гудпасчера - это опосредованный иммунными комплексами васкулит мелких сосудов, который имеет тропность к гломерулярным и легочным капиллярам. В основе которого лежит образование и отложение аутоантител (анти- GBM) на базальной мембране сосудов. Распространённость синдрома 1: 1000000[1].
Впервые синдром был описан в 1919 г. американским патологоанатомом Эрнестом Уильямом Гудпасчером [2]. Которые описал случай кровохарканья и гломерулонефрита у молодого человека восемнадцати лет при эпидемии гриппа «Испанки». В настоящее время зарегистрировано более 100 случаев данного синдрома, в основном манифестирует заболевание у мужчин молодого возраста [3].
Наиболее часто заболевание возникает у представителей европейской расы, хотя распространено повсеместно. Первый пик заболеваемости отмечают в возрасте 20-30 лет, преимущественно у мужчин, которые имеют признаки как почечного, так и легочного поражения. Вторая волна заболеваемости - возраст старше 50-60 лет[4].
Данное заболевание в клинической практике известно, как почечно-легочный синдром, вызываемый антителами к базальной мембране клубочков почек (анти-БМК-Ат)[5].
Этиология
Точную причину возникновения заболевания до сих пор не установили. Отмечается взаимосвязь манифестации заболевания после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций. А также необходимо отметить, что имеется генетическая предрасположенность чаще всего у носителей аллелей HLA- DRw15, -DR4 и -DRB1.
Молекулярная основа заболевания
Молекулярная основа синдрома Гудпасчера выяснена в начале 1980-х годов после открытия структуры базальной мембраны, состоящей из уникальной формы коллагена типа IV. У данного типа коллагена существует шесть изоформ, которые кодируются тремя парами генов на хромосомах 2,13, Х. Зрелый коллаген GBM образует решётчатую структуру, состоящую из гетеротримеров цепей а3, а4 и а5, образующих тройную спираль и содержащих короткие не коллагеновые домены 1 и 2 (NC1 и NC2) на каждом конце. При синдроме Гудпасчера антитела к гломерулярной базальной мембране направлены против неколлагенового (NC-1) домена а3 IV
сз о
о Л о
о сз о в
в u
типа, который в наиболее высокой концентрации находится в базальных мембранах почечных и легочных капилляров [6].
Клиническая картина
Пациенты в начале заболевания могут предъявлять жалобы на слабость, сонливость, потерю аппетита, снижение веса, тошноту, бледность (неспецифические жалобы). В дальнейшем заболевание может проявиться прогрессирующим гломерулонефритом (80-90%). Известно, что поражение почек характеризуется дизурией, гематурией,олигурией, артериальной гипертензией, отёками[8].
Также ярко выражены легочные симптомы (4060%), которые могут встречаться как изолировано, так и совместно с поражением почек [7]. К ним относятся: боль в груди, одышка, частый сухой кашель, кровохарканье.
Диагностика
Общий анализ мочи характеризуется протеинурией низкой степени выраженности, гематурию.
Для общего анализа крови характерна анемия, и в большинстве случаев присутствует лейкоцитоз.
На рентгенограмме грудной клетки отмечаются неоднородные помутнения паренхимы, которые обычно бывают двусторонними и двухосновными. Вершины и реберные углы, как правило, не затрагиваются.
При подозрении на заболевание следует немедленно провести серологическое тестирование для анализа ELISA на циркулирующие антитела к ба-зальной мембране клубочков. В частности, важно, чтобы в качестве мишени в этом анализе использовалась доменная область alpha3 NC1 коллагена 4, поскольку при менее специфичном тестировании могут быть ложноположительные результаты[9].
Биопсия почки является золотым стандартом диагностики. Ткань для биопсии следует отправить на анализ с помощью световой микроскопии, электронной микроскопии и иммунофлуоресценции. Световая микроскопия показывает неспецифические признаки пролиферативной или некротизи-рующей гломерулопатии с клеточными полумесяцами. Со временем полумесяцы становятся фиброзными, что приводит к развитию выраженного гломерулосклероза, атрофии канальцев и интер-стициального фиброза.
Патогномоничным результатом прямой иммунофлуоресценции является линейное отложение иммуноглобулина G (IgG) и комплемента (C3) на ба-зальной мембране клубочков [10].
Дифференциальная диагностика
• Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)
• Системная красная волчанка
• Микроскопический полиангиит
• Острый гломерулонефрит
• Внебольничная пневмония
• Пневмоцистная пневмония
• Синдром Черджа-Стросса
Некоторые 1дА-опосредованные расстройства также сопровождаются легочно-почечными синдромами, такими как:
• 1дА-нефропатия
• Пурпура Шенляйна-Геноха
Современным принципы лечения
1. Быстрое удаление циркулирующих антител, в первую очередь с помощью плазмафереза.
2. Остановка дальнейшей выработку антител с помощью иммуносупрессии.
3. Удаление агентов, которые могли инициировать выработку антител[12].
1. Плазмаферез. Плазмаферез - процедура, позволяющая удалить аутоантитела из плазмы. Для компенсации потери объема часто вводят внутривенно свежезамороженную плазму, альтернативой являются инфузии жидкости или белка. Для снижения циркулирующего уровня антител до незначительно низкого уровня необходимо ежедневные циклы плазмафереза с полным объемом обмена. Процесс обычно занимает несколько недель, но может и больше, в зависимости от выраженности аутоиммунного воспаления. Использование плаз-мообмена имеет решающее значение, поскольку ни стероиды, ни иммунодепрессанты не влияют на уровень циркулирующих аутоантител, как плаз-мафорез. Как известно, они также не помогают восстановить функцию почек. Плазмаферез улучшает функцию почек у 80% пациентов, у которых уровень креатинина в сыворотке крови ниже 600 мкмоль/л и которым не требуется диализ.
2. Иммуносупрессивная терапия. Иммуносу-прессивная терапия необходима для подавления выработки антител и восстановления гиперсинтеза, что может произойти после прекращения плазмо-обмена[14-16].
• Начальная терапия включает циклофосфамид в дозе 2 мг / кг перорально, скорректированный для поддержания количества лейкоцитов примерно на уровне 5000, и кортикостероиды (например, преднизолон в дозе 1-1,5 мг / кг) [13].
• Альвеолярное кровоизлияние у пациентов с синдромом Гудпасчера заключается в пульс-терапии метилпреднизолона по 1 г / сут в течение 3 дней с последующим постепенным снижением дозы кортикостероидов. Внутривенное введение циклофосфамида начинают одновременно с 1 г / м2 и повторяют через 3-4 недели, в зависимости от восстановления костного мозга.
• Продолжительность иммуносупрессивной терапии точно не установлена. Необходимо регулярно контролировать уровень антител к БМК. Длительность лечения зависит от времени наступления ремиссии и выраженности воспалительного процесса:
• У пациентов, достигших быстрой ремиссии, им-муносупрессию циклофосфамидом продолжают в течение 2-3 месяцев, а стероидами - в течение 6 месяцев.
• Пациенты с клинически или серологически активным заболеванием через 3-4 месяца нуждаются в более длительной иммуносупрессии (69 месяцев).
Альтернативным препаратом является Ритукси-маб, химерное моноклональные антитела, эффективно уничтожает CD20-позитивные В-клетки в течение 6-9 месяцев и использовался в нескольких клинических случаях в качестве альтернативного подхода при лечении заболевания, вызванного антителами к БМК [17-18].
Рецидив заболевания
Циркулирующие антитела выводятся в течение 8 недель, но может произойти ранний рецидив (т.е. в течение первых 2 месяцев), когда циркулирующие антитела все еще присутствуют и даже способны повышаться. Обычно это проявляется в виде альвеолярного кровоизлияния. Факторы риска рецидива включают инфекцию, перегрузку объемом и курение сигарет. Поздний рецидив регистрировался крайне редко.
Методы лечения в тяжелых и повторяющихся случаях синдрома Гудпасчера:
• Гемодиализ
• В наиболее тяжёлых случаях, при терминальной почечной недостаточности, может потребоваться трансплантация почки которая возможна только в том случае, если уровни антител против ГБН становятся неопределяемыми. Оптимально отложить трансплантацию почки до тех пор, пока антитела к БМК не будут обнаружены в сыворотке крови в течение 12 месяцев и заболевание не достигнет ремиссии в течение по крайней мере 6 месяцев без применения цитотоксических средств [14]. Параметры активности против БМК при заболевании:
• Уровень креатинина в сыворотке крови (функция почек)
• Уровень гемоглобина (снижается при легочном кровотечении)
• Уровни антител к БМК
• Рентген грудной клетки
Мониторинг побочных эффектов лекарственного режима:
• Общее количество лейкоцитов (циклофосфа-мид может вызывать лейкопению)
• Количество тромбоцитов (снижаются из-за потребления плазмафереза)
• Вторичные инфекции, вызванные иммуносу-прессией.
Прогноз заболевания
Побочным эффектом иммуносупрессивной терапии при синдроме Гудпасчера является пневмоцистная
пневмония. Встречается в 1% случаев, но является потенциально смертельным осложнением. В целях профилактики используют: триметопримом-сульфаметоксазолом (160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола 3 раза в неделю) может быть эффективным методом сохранения жизни у таких пациентов.
Синдром Гудпасчера часто быстро прогрессирует и может привести к летальному исходу, если вовремя не распознать и не начать лечение.
Прогноз благоприятный, когда лечение начинается до возникновения дыхательной или почечной недостаточности. Долгосрочная заболеваемость связана со степенью нарушения функции почек при постановке диагноза. Пациенты, нуждающиеся в срочном диализе, и те, у кого в образце биопсии > 50% полумесяцев (которым часто требуется диализ), обычно выживают в течение < 2 лет.
Кровохарканье может быть хорошим прогностическим признаком, поскольку оно приводит к более раннему выявлению. Рецидивы встречаются в небольшом количестве случаев и связаны с продолжающимся употреблением табака и респираторной инфекцией. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые получают трансплантацию почки, заболевание может рецидивировать в трансплантате [16].
Выводы
В итоге рассмотрения данного вопроса можно сказать, что Синдром Гудпасчера является редким заболеванием с разными вариантами клинического течения, что вызывает значительную трудность в диагностике заболевания. В связи с этим очень важно знать клиническую картину, диагностику и современные методы лечения синдрома Гудпас-чера. А также знать показания, противопоказания и побочные эффекты к назначаемой терапии.
Литература
1. Acute renal failure in systemic sclerosis revealing Goodpasture syndrome: "All that glitters is not scleroderma renal crisis. Sage Journals. - URL: https://doi.org/10.1177/2397198319838131 (дата обращения: 15.05.2023).
2. Синдром Гудпасчера. Клиническое наблюдение. Земский врач. - URL: https://www.elibrary. ru/item.asp?id=18039123. (дата обращения: 15.05.2023).
3. Goodpasture's Syndrome (Pulmonary Hemosiderosis with Nephritis). Jama.Network. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14105018/ (дата обращения: 15.05.2023).
4. Ассоциация нефрологов: официальный сайт. -Москва. - Обновляется в течение суток. URL: https://rusnephrology.org/ (дата обращения: 15.05.2023). Клинические рекомендации. «Диагностика и лечению гломерулонефрита, обусловленного антителами к гломерулярной ба-зальной мембране (при синдроме Гудпасче-
сэ о
о Л о
о сз о в
6.
7.
8.
9.
в u
ра)». - URL: https://rusnephrology.org/wp-con-tent/uploads/2021/09/bmk.pdf (дата обращения: 15.05.2023). - Текст: электронный. Circulating Anti-Glomerular Basement Membrane Antibodies With Predominance of Subclass IgG4 and False-Negative Immunoassay Test Results in Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. American Journal of Kidney Diseases. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24189476/ (дата обращения: 10.05.2023). Goodpasture's Disease - New Secrets Revealed. The new England journal of medicine. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20660408/ (дата обращения: 15.05.2023). Goodpasture Syndrome: Understanding the Symptoms, Causes, & Importance of Treatment. BUOY. - URL: https://www.buoyhealth.com/ learn/goodpasture-syndrome (дата обращения: 15.05.2023).
Goodpasture Syndrome.Medscape. - URL: https:// emedicine.medscape.com/article/240556-treat-ment (дата обращения: 15.05.2023). Goodpasture Syndrome Treatment. News medical life sciences. - URL: https://www.news-medical. net/health/Goodpasture-Syndrome-Treatment.as-px (дата обращения: 15.05.2023).
10. Сочетание гломерулонефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране и мем-бранозной нефропатии. Архив патологии. -URL: https://www.mediasphera.ru/issues/arkhiv-patologii/2020/1/1000419552013011037 (дата обращения: 11.05.2023).
11. Ассоциация нефрологов: официальный сайт. -Москва. - Обновляется в течение суток. URL: https://rusnephrology.org/ (дата обращения: 15.05.2023). Клинические рекомендации. Клинические рекомендации и по диагностике и лечению быстропрогрессирующего гломерулонефрита (экстракапиллярного гломерулонефрита с полулуниями). - URL: https://journal. nephrolog.ru/jour/article/viewFile/145/146.pdf (дата обращения: 15.05.2023). - Текст: электронный.
12. Легочно-почечный синдром у детей: клинические наблюдения гранулематоза с по-лиангиитом (вегенера) и синдрома гудпас-чера. В помощь практическому врачу. -URL: https://pediatriajournal.ru/files/upload/ mags/347/2015_4_4352.pdf (дата обращения: 15.05.2023).
13. Случай поздней диагностики синдрома Гуд-пасчера с ведущим синдромом гематурии. Вестник молодого учёного. - URL: https://www. elibrary.ru/item.asp?id=32866671(дата обращения: 15.05.2023).
14. Clinic morphological features of Goodpasture's syndrome manifested with respiratory disorders. Патология. - URL: https://www.elibrary. ru/item.asp?id=37523263 (дата обращения: 15.05.2023).
15. К вопросу о сложности диагностики синдрома Гудпасчера. Терапевтический архив. - URL:
https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37312923 (дата обращения: 15.05.2023).
16. MSD Manual professional version: официальный сайт. - Обновляется в течение суток. URL: https://www.msdmanuals.com/professional. Goodpasture syndrome. - URL: https://www.msd-manuals.com/professional/pulmonary-disorders/ diffuse-alveolar-hemorrhage-and-pulmonary-renal-syndrome/goodpasture-syndrome (дата обращения: 15.05.2023). - Текст: электронный.
17. Синдрома Гудпасчера: реальность и мифы. Пермский медицинский журнал. - URL: https:// www.elibrary.ru/item.asp?id=15184060 (дата обращения: 15.05.2023).
18. О недиагностированном синдрому Гудпасчера. Проблемы экспертизы в медицине. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=17094943. (дата обращения: 15.05.2023).
TREATMENT AND DIAGNOSIS OF GOODPASTURE'S SYNDROME: A SUMMARY OF RUSSIAN AND INTERNATIONAL STUDIES
Dolya E.M., Panevskaya G.N., Saytibragimova Sh.E.
KFU im. V.I. Vernadsky
The article discusses the etiology, pathogenesis, clinical picture, diagnosis and differential diagnosis of Goodpasture's syndrome, special attention is paid to modern methods of treatment, parameters of the effectiveness of therapy, possible side effects, and outcomes of the disease. The study of the issue is very relevant, because despite the fact that Goodpasture's syndrome, in other words, pulmonary-renal syndrome, is characterized by a pronounced clinical picture: rapidly progressive glomerulonephritis and diffuse alveolar bleeding associated with autoimmune inflammation. For many specialists, establishing a diagnosis presents significant difficulties, since many diseases have a similar clinical picture. Timely diagnosis of the disease allows you to prescribe the correct therapy. The goal of treating the syndrome is to remove pathogenic autoantibodies from the circulating blood, preventing their further formation and suppressing already existing damage and inflammation.
Keywords. Goodpasture's syndrome, anti-GMD disease, diagnostics, differential diagnostics, treatment.
References
1. Acute renal failure in systemic sclerosis revealing Goodpasture syndrome: "All that glitters is not scleroderma renal crisis. Sage Journals. - URL: https://doi.org/10.1177/2397198319838131 (date of access: 05/15/2023).
2. Goodpasture's syndrome. clinical observation. Country doctor. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18039123. (date of access: 05/15/2023).
3. Goodpasture's Syndrome (Pulmonary Hemosiderosis with Nephritis). Jama.Network. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/14105018/ (date of access: 05/15/2023).
4. Association of Nephrologists: official site. - Moscow. - Updated throughout the day. URL: https://rusnephrology.org/ (date of access: 05/15/2023). Clinical guidelines. "Diagnosis and treatment of glomerulonephritis due to antibodies to the glomerular basement membrane (in Goodpasture's syndrome)". - URL: https:// rusnephrology.org/wp-content/uploads/2021/09/bmk.pdf (Accessed 05/15/2023). - Text: electronic.
5. Circulating Anti-Glomerular Basement Membrane Antibodies With Predominance of Subclass IgG4 and False-Negative Immunoassay Test Results in Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. American Journal of Kidney Diseases. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24189476/ (date of access: 05/10/2023).
6. Goodpasture's Disease - New Secrets Revealed. The new England journal of medicine. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/20660408/ (date of access: 05/15/2023).
7. Goodpasture Syndrome: Understanding the Symptoms, Causes, & Importance of Treatment. BUOY. - URL: https://www. buoyhealth.com/learn/goodpasture-syndrome (accessed 05/15/2023).
8. Goodpasture Syndrome. Medscape. - URL: https://emed-icine.medscape.com/article/240556-treatment (Accessed 05/15/2023).
9. Goodpasture Syndrome Treatment. News medical life sciences. - URL: https://www.news-medical.net/health/Goodpasture-Syndrome-Treatment.aspx (Accessed: 05/15/2023).
10. The combination of glomerulonephritis with antibodies to the glomerular basement membrane and membranous nephropa-thy. Archive of pathology. - URL: https://www.mediasphera.ru/ issues/arkhiv-patologii/2020/1/1000419552013011037 (date of access: 05/11/2023).
11. Association of Nephrologists: official site. - Moscow. - Updated throughout the day. URL: https://rusnephrology.org/ (date of access: 05/15/2023). Clinical guidelines. Clinical guidelines and for the diagnosis and treatment of rapidly progressive glomeru-lonephritis (extracapillary glomerulonephritis with crescents). -URL: https://journal.nephrolog.ru/jour/article/viewFile/145/146. pdf (Accessed: 05/15/2023). - Text: electronic.
12. Pulmonary-renal syndrome in children: clinical observations of granulomatosis with polyangiitis (Wegener) and Goodpasture's syndrome. To help the practical doctor. - URL: https://pediatria-
journal.ru/files/upload/mags/347/2015_4_4352.pdf (date of access: 05/15/2023).
13. A case of late diagnosis of Goodpasture's syndrome with leading hematuria syndrome. Bulletin of a young scientist. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32866671 (date of access: 05/15/2023).
14. Clinical morphological features of Goodpasture's syndrome manifested with respiratory disorders. Pathology. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37523263 (date of access: 05/15/2023).
15. To the question of the complexity of the diagnosis of Goodpasture's syndrome. Therapeutic archive. - URL: https://www.eli-brary.ru/item.asp?id=37312923 (date of access: 05/15/2023).
16. MSD Manual professional version: official site. - Updated throughout the day. URL: https://www.msdmanuals.com/profes-sional.Goodpasture syndrome. - URL: https://www.msdman-uals.com/professional/pulmonary-disorders/diffuse-alveolar-hemorrhage-and-pulmonary-renal-syndrome/goodpasture-syndrome (Date of access: 05/15/2023). - Text: electronic.
17. Goodpasture's syndrome: reality and myths. Perm medical journal. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=15184060 (date of access: 05/15/2023).
18. About undiagnosed Goodpasture's syndrome. Problems of expertise in medicine. - URL: https://www.elibrary.ru/item.as-p?id=17094943. (Date of access: 05/15/2023).
