CC BY
39ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
https://doi.org/10.26442/terarkh20189061 30-136 © Коллектив авторов, 2018
Атипичное течение болезни Гудпасчера: клиническое наблюдение и обзор литературы
МЛ. БУЛАНОВА1, Ä.B. ПОТАПОВ1, Н.М. БУЛАНОВ2, A.B. ЛЫСЕНКО (КОЗЛОВСКАЯ)2
1ГБУЗ Владимирской области «Областная клиническая больница», Владимир, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Болезнь Гудпасчера (син. анти-БМК-болезнь) - редкое аутоиммунное заболевание из группы васкулитов сосудов малого диаметра, характеризующееся наличием антител к базальной мембране клубочка и альвеол (анти-БМК) в циркуляции. Основным проявлением, по традиционным представлениям, является тяжелое сочетанное поражение почек и легких (почечно-легочный синдром). В статье представлено клиническое наблюдение пациента с атипичным течением заболевания, основным проявлением которого стало фульминантное развитие геморрагического альвеолита. При этом поражение почек протекало с развитием мочевого синдрома и не сопровождалось формированием почечной недостаточности. Лечение плазмаферезом в сочетании с иммуносупрес-сивной терапией циклофосфамидом и глюкокортикостероидами позволило добиться ремиссии заболевания. В работе представлен обзор современных данных о патогенезе и течении заболевания, которые отражают смену сложившейся парадигмы представлений об анти-БМК-болезни как «заболевании одного удара», неизменно сопровождающемся развитием быстропрогрессирующе-го гломерулонефрита.
Ключевые слова: болезнь Гулпасчера, анти-БМК-болезнь, антитела к базальной мембране клубочка, геморрагический альвеолит, плазмаферез.
Atypical Goodpasture's disease: a clinical case report and literature review
M.L. BULANOVA1, D.V. POTAPOV1, N.M. BULANOV2, L.V. LYSENKO (KOZLOVSKAYA)2 1Vladimir Regional Clinical Hospital, Vladimir, Russia;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Moscow, Russia
Goodpasture's disease (anti-GBM disease) is a rare small vessels vasculitis characterized by the presence of autoantibodies directed against the glomerular basement membrane (GBM) and alveolar basement membrane. Common feature of anti-GBM disease is a combination of rapidly progressive glomerulonephritis and alveolar hemorrhage (pulmonary-renal syndrome). We present a case of atypical disease course in a young male patient who developed alveolar hemorrhage without renal failure. The only symptom of renal involvement was isolated hematuria. Plasmapheresis combined with immunosuppression (cyclophosphamide and corticosteroids) was effective. We present a review of state-of-art data on the pathogenesis and disease course of anti-GBM disease.
Keywords: Goodpasture's disease, anti-GBM disease, anti-glomerular basement membrane antibodies, pulmonary hemorrhage, plasmapheresis.
Анти-БМК-АТ - антитела к базальной мембране капилляров клубочков
Анти-БМК-ГН - анти-БМК-гломерулонефрит
АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела
БПГН - быстропрогрессирующий гломерулонефрит
ГКС - глюкокортикостероиды
ГН - гломерулонефрит
ИВЛ - инвазивная вентиляция легких
ИФА - иммуноферментный анализ
МПЗ - метилпреднизолон
МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография ОАР - отделение анестезиологии и реанимации ОГК - органы грудной клетки ОПП - острое почечное повреждение ПО - плазмообмен
рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации СЗП - свежезамороженная плазма ЦФА - циклофосфамид St02 - сатурация кислородом
История вопроса и терминология
В соответствии с классификацией, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г., болезнь Гудпасчера -иммунокомплексный васкулит мелких сосудов, ассоциированный с наличием в циркуляции или in situ антител к базальной мембране капилляров клубочков (анти-БМК-АТ) и альвеол и характеризующийся поражением почек и легких [1]. Иммуноопосредованное повреждение базаль-ной мембраны капилляров клубочков обусловливает развитие некроза капиллярных петель с формированием по-лулуний - сначала клеточных, а затем фиброзных, что вскоре приводит к быстрому прогрессированию почечной недостаточности. Вовлечение в патологический процесс капилляров альвеол является причиной альвеолярного кровотечения (геморрагического альвеолита).
В отечественной и зарубежной литературе имеются различия в терминологии, применяемой для обозначения состояний, характеризующихся развитием почечно-легоч-ного синдрома, под которым традиционно понимают одновременное формирование быстропрогрессирующего гло-мерулонефрита (БПГН) и легочного кровотечения. Первое описание фатального сочетания ГН и легочного кровотечения сделано в 1919 г. американским патологом Эрнестом Гудпасчером (Ernest Goodpasture) у юноши в период эпидемии гриппа [2]. Эпоним «болезнь Гудпасчера» предложен австралийскими учеными M. Stanton и J. Tange, которые в 1958 г. опубликовали серию из 9 наблюдений пациентов с сочетанием ГН и легочного кровотечения [3]. Однако только в 60-е годы XX в. разработаны иммунологические методы, позволяющие определять анти-БМК-АТ в тканях и в циркуляции, после чего стало возможным активное изуче-
ние их роли в патогенезе ГН на животных моделях и в клинической практике. Первым подтвержденным описанием почечно-легочного синдрома, индуцированного анти-БМК-АТ, считают опубликованную в 1973 г. работу C. Wilson и F. Dixon [4]. По сложившейся традиции в зарубежной литературе термином «болезнь Гудпасчера» обозначают поражение почек и легочное кровотечение, ассоциированное с обнаружением анти-БМК-АТ, тогда как под «синдромом Гудпасчера» понимают почечно-легочный синдром любой этиологии. В современной литературе все чаще применяется термин «анти-БМК-болезнь» (anti-glomerular basement membrane disease; anti-GBM disease), который объединяет широкий спектр клинических проявлений заболевания, обусловленного анти-БМК-АТ [5]. Поражение почек в рамках этой нозологии обозначают термином «анти-БМК-гло-мерулонефрит» (анти-БМК-ГН). В то же время в отечественной литературе для обозначения поражения почек и легких, ассоциированных с анти-БМК-АТ, все еще применяется термин «синдром Гудпасчера» [6].
Эпидемиология и патогенез
Анти-БМК-болезнь («болезнь Гудпасчера») в настоящее время относят к числу редких орфанных заболеваний с заболеваемостью порядка одного нового случая на 1 млн населения в год. При этом результаты ретроспективного изучения банков сывороток пациентов в крупных ревматологических центрах, а также данные многоцентрового ирландского исследования свидетельствуют о том, что истинные показатели заболеваемости могут быть несколько выше [7]. Однако даже в крупных специализированных центрах число пациентов в сериях длительных (продолжающихся десятилетиями) наблюдений обычно не превышает нескольких десятков, что является объективным фактором, затрудняющим создание клинических рекомендаций по диагностике и лечению анти-БМК-болезни с высоким уровнем доказательности.
Тем не менее благодаря накоплению клинических и экспериментальных данных представления о болезни Гудпас-чера постоянно эволюционируют. Так, за последнее десятилетие разработаны и внедрены в практику новые иммунологические методики обнаружения анти-БМК-АТ, обладающие более высокой чувствительностью и специфичностью, что заметно повысило точность серологического подтверждения диагноза [8]. Получены новые данные о строении так называемого антигена Гудпасчера. Доказана возможность продукции аутоантител к неколлагеновому домену, не только к а3-, но и а4- и а5-цепям коллагена IV типа - основного компонента базальных мембран капилляров [9].
Участие анти-БМК-АТ в патогенезе заболевания доказано в эксперименте еще в 1967 г. [10]. В современных исследованиях установлена связь титра, авидности и подкласса антител к БМК с клиническими исходами болезни [11]. Накоплен эмпирический опыт, позволивший выделить, помимо хорошо известных (инфекционные агенты, в том чис-
Сведения об авторах:
Потапов Денис Вячеславович - зав. отд-нием анестезиологии и реанимации ГБУЗ ВО «ОКБ»
Буланов Николай Михайлович - с.н.с. НИО здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; ORCID 0000-00023989-2590
Лысенко (Козловская) Лидия Владимировна - проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
ле вирус гриппа, курение, вдыхание углеводородов), новые триггеры болезни, такие как литотрипсия и лекарственные препараты, в частности алемтузумаб (моноклональные антитела к CD52) [12-16]. В ряде наблюдений показано, что у 10% пациентов с анти-БМК-болезнью в циркуляции также присутствуют антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА; чаще к миелопероксидазе), что ассоциировано с более тяжелым поражением почек и легких и более высокой смертностью [17].
Клиническое наблюдение
Вовлечение в патологический процесс почек наблюдают у 80-90% пациентов с анти-БМК-болезнью, при этом у 40-60% одновременно развивается альвеолярное кровотечение. Классическим вариантом поражения почек является БПГН, морфологически представленный ГН с полу-луниями и линейным отложением иммунных депозитов при иммуногистохимическом исследовании (экстракапиллярный ГН 1-го типа). Однако в последние годы врачи разных специальностей все чаще сталкиваются с атипичным течением заболевания. В этой статье мы представляем наш опыт ведения пациента с анти-БМК-болезнью, иллюстрирующий возможность необычного течения заболевания и трудности его лечения.
Пациент Х., мужчина 24 лет, монтажер по профессии, последние 2 года активно употреблял традиционные и электронные сигареты, нюхательный табак и курительные смеси неизвестного состава. Считал себя здоровым до октября 2016 г., когда появились кратковременные эпизоды субфеб-рильной лихорадки и кашля, изредка сопровождавшиеся появлением скудных прожилок крови в мокроте. Ухудшение состояния произошло 26.02.2017 г., когда после переохлаждения и курения кальяна отметил появление алой крови в мокроте. По экстренным показаниям пациента госпитализировали в отделение торакальной хирургии, где ему выполнили бронхоскопию, выявившую большое количество свежей крови без сгустков в сегментарных бронхах обоих легких. Источник легочного кровотечения достоверно установить не удалось, назначена гемостатическая терапия.
Тщательное лабораторное обследование не выявило признаков активной вирусной или бактериальной инфекции. Пациент осмотрен фтизиатром - данных, свидетельствующих о туберкулезе легких, не получено, микобакте-рии туберкулеза не обнаружены GeneXpert, США). На 3-и сутки кровохарканье купировано. При повторной бронхоскопии (28.02.2017 г.) признаков продолжающегося кровотечения не выявлено. Спустя 2 нед в удовлетворительном состоянии пациент выписан к труду с рекомендацией проведения мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (МСКТ ОГК) в плановом порядке. При исследовании, проведенном амбулаторно 23.03.2017 г., в обоих легких обнаружены интерстициаль-ные изменения по типу «матового стекла», а также уплотнение легочной паренхимы по типу консолидации в Згу, Sv,
сегментах правого легкого (рис. 1). Однако, несмотря на рекомендации, за медицинской помощью пациент не обратился.
Пациент чувствовал себя удовлетворительно до 30.03.2017 г., когда развился очередной эпизод лихорадки,
Контактная информация:
Буланова Майра Латыповна - зам. гл. врача по терапевтической службе ГБУЗ ВО «ОКБ»; тел.: +7(910)674-72-25; e-mail: doctorbulanova@gmail.com
М.Л. Буланова и соавт.
Рис. 1. КТ ОГК (22.03.2017 г.). В обоих легких - центролобулярные очаги (1-3 мм) по типу «матового стекла», сливающиеся между собой, сходные друг с другом по размеру, форме, диффузно расположенные в краниокаудальной проекции (черная стрелка), обусловленные диффузным альвеолярным кровотечением. В SIV, Sv, сегментах правого легкого - уплотнение легочной паренхимы по типу консолидации (белая стрелка), расположенное центрально, что обусловлено диффузным легочным кровотечением
сопровождавшийся непродуктивным кашлем. За медицинской помощью обратился 05.04.2017 г. С целью уточнения диагноза и проведения дополнительных методов исследования госпитализирован в пульмонологическое отделение.
На момент поступления в стационар состояние пациента было удовлетворительным, температура тела 36,6 °С. Предъявлял жалобы на незначительную одышку при физической нагрузке. При расспросе отметил рецидивирующие носовые кровотечения. При аускультации легких дыхание везикулярное с частотой 16 в 1 мин, хрипов не отмечалось. При исследовании функции внешнего дыхания вентиляционных нарушений не выявлено. При лабораторном исследовании отмечено незначительное снижение уровня гемоглобина до 125 г/л, микрогематурия (эр. 5,250-14,0 ■ 1012/л). Уровни креатинина и мочевины в сыворотке крови сохранялись в пределах референсных значений. Принимая во внимание употребление нюхательного табака и курительных смесей неизвестного состава, иммунохроматографическим методом проведен экспресс-тест на выявление 10 наркотических средств в моче (ИХА-10-мульти-фактор, «ФАКТОР-МЕД», Россия). Результат теста - отрицательный.
06.04.2017 г. у пациента развилось носовое кровотечение. При риноскопии - умеренное искривление носовой перегородки слева, в зоне Киссельбаха обнаружены следы крови, геморрагические корочки, трещина слизистой оболочки по краю носа. Проведена повторная бронхоскопия (07.04.2017 г.). Пристеночно в трахее, бронхиальном дереве обнаружены следы свежей крови, что расценено врачом как последствие носового кровотечения.
Однако массивное альвеолярное легочное кровотечение в анамнезе, данные МСКТ ОГК (от 22.03.2017 г.) и впервые выявленная при обследовании микрогематурия формально соответствовали критериям почечно-легочного синдрома, что потребовало проведения детального обследования для исключения целого спектра инфекционных и аутоиммунных заболеваний. В ходе дифференциальной диагностики обсуждали поражение легких в рамках системных заболеваний соединительной ткани, в первую очередь системной красной волчанки и системного васкулита, инфекции, вызванные специфическим возбудителем, а также первичный гемосидероз. По результатам проведенных вирусологических и бактериологических исследований, нали-
чие у пациента активных инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза, отвергнуто. Уровни иммуноглобулинов, антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, антител к двуспиральной ДНК и компонентов системы комплемента - в пределах референсных значений. Маркеры антифосфолипидного синдрома не обнаружены. 14.04.2017 г. двумя методами иммуноблоттинга и иммуно-ферментного анализа (ИФА) выявлены анти-БМК-АТ в высоком титре (>200 МЕ/мл), что позволило установить диагноз анти-БМК-болезни (болезнь Гудпасчера).
Самочувствие пациента в этот период сохранялось без ухудшения, признаков дыхательной недостаточности не выявлено (сатурация кислородом, БЮг, - 98%), показатели гемодинамики - стабильны. Сразу после установления диагноза анти-БМК-болезни в соответствии с международными и национальными рекомендациями принято решение о начале индукционной терапии, направленной на удаление из циркуляции анти-БМК-АТ и предупреждение их дальнейшего образования; назначена иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом (ЦФА) и глюкокортикостероида-ми (ГКС). Проведено три сеанса пульс-терапии метилпред-низолоном (МПЗ) в дозах 500; 750 и 1000 мг в/в (14.04, 15.04 и 16.04.2017 г. соответственно), одна инфузия ЦФА в дозе 800 мг в/в (17.04.2017 г.) с удовлетворительной переносимостью.
Однако, несмотря на инициацию иммуносупрессивной терапии, 14.04.2017 г. при осмотре впервые отмечено появление крепитации в базальных отделах легких. В ночь на 17.04.2017 г. (после третьего сеанса пульс-терапии) пациент проснулся от чувства заложенности и тяжести в грудной клетке, невозможности сделать вдох. При попытке присесть в кровати развился приступ кашля, который завершился развитием массивного легочного кровотечения. В этот период над всеми легочными полями выслушивалась звучная крепитация. БЮг снизилась до 73%, что свидетельствовало о развитии выраженной гипоксемической дыхательной недостаточности. Инсуффляция увлажненного кислорода со скоростью 5-9 л/мин не купировала гипок-семию, в связи с чем пациент переведен в отделение анестезиологии и реанимации (ОАР). При увеличении скорости потока кислорода до 15 л/мин показатель БЮг сохранялся на уровне 80%. Пациент был интубирован, начата инвазив-ная вентиляция легких (ИВЛ). Отмечено стремительное
Рис. 2. КТ ОГК (11.05.2017 г.). В обоих легких - центролобулярные микроузелки (1-3 мм) по типу «матового стекла», сливающиеся между собой, сходные друг с другом по размеру, форме, диффузно расположенные в краниокаудальной проекции. В Згу, Зу, Зуг сегментах правого легкого ранее выявленная консолидация не определяется
формирование анемии (гемоглобин - 86 г/л). Функция почек оставалась сохранной (креатинин - 90 мкмоль/л, расчетная скорость клубочковой фильтрации - рСКФ по CKD-EPI - 102,6 мл/мин/1,73 м2, мочевина - 9 ммоль/л). При рентгеновском исследовании ОГК обнаружены признаки субтотальной инфильтрации легочной ткани.
После проведения сочетанной пульс-терапии продолжено лечение ЦФА per os в дозе 150 мг/сут и МПЗ per os в дозе 48 мг/сут. Одновременно проводились ежедневные сеансы плазмообмена (ПО). Выполнена первая эксфузия объемом 2800 мл с замещением удаленного объема раствором альбумина и свежезамороженной плазмы (СЗП). С целью коррекции возникших в результате лечения гемокоа-гуляционных нарушений (фибриноген - 1,8 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время - 29 с) дополнительно вводили криопреципитат. Несмотря на проводимое лечение, у пациента сохранялись признаки продолжающегося альвеолярного кровотечения. При бронхоскопии 19.04.2017 г. в просвете бронхов обнаружено большое количество крови без сгустков. Прогрессирование постгеморрагической анемии (гемоглобин - 64 г/л) потребовало переливания эритроцитной взвеси.
В эти же дни у пациента развилась макрогематурия, а уровень креатинина сыворотки повысился до 138 мкмоль/л (рСКФ по CKD-EPI - 61 мл/мин/1,73 м2), что соответствовало критериям острого почечного повреждения (ОПП) 1-й степени. За время лечения в ОАР пациенту проведено 7 сеансов ПО с удалением от 2800 до 4000 мл плазмы за каждую процедуру. Общий объем введенных растворов составил 28 200 мл, в том числе альбумина - 4000 мл, СЗП -23 700 мл, криопреципитата - 500 мл. Кроме того, для коррекции анемии введено в общей сложности 1800 мл эритроцитной взвеси. Легочное кровотечение удалось купировать 22.04.2017 г. С этого дня пациента перевели на самостоятельное дыхание через трахеостому, продолжена кис-лородотерапия. Уровень анти-БМК-АТ снизился, однако не достиг нормальных значений (68,2 Ед/мл).
На следующий день (23.04.2017 г.) вновь отмечено ухудшение состояния в виде присоединения фебрильной лихорадки. При обследовании отмечено повышение острофазовых показателей - С-реактивного белка до 28 мг/л (норма - до 5 мг/л) и прокальцитонина до 5 нг/мл. При рентгенологическом исследовании ОГК выявлена двусторонняя инфильтрация. Для уточнения этиологии инфекционного осложнения проведены микробиологические ис-
следования, в том числе полимеразная цепная реакция. При посеве промывных вод бронхов в дальнейшем получен рост Staphylococcus aureus. С 23.04.2017 г. начата эмпирическая антибиотикотерапия меропенемом, которая проводилась в течение 8 дней и прекращена после нормализации уровня прокальцитонина. На время лечения инфекционного осложнения ЦФА отменили, доза МПЗ оставалась прежней. 05.05.2017 г. пациент в удовлетворительном состоянии переведен из ОАР в пульмонологическое отделение. При аускультации в легких жесткое дыхание, хрипы и крепитация не выслушивались. По данным обследования, оксигена-ция крови в пределах нормы (StO2 97%), уровень гемоглобина повысился до 118 г/л, сохранялась микрогематурия (эр. от 61 ■ 1012/л до 45 ■ 1012/л). Среди причин эритроциту-рии, кроме анти-БМК-нефрита, на тот период обсуждалась возможность токсического действия метаболитов ЦФА на слизистую оболочку мочевых путей. При этом концентрация креатинина снизилась до 108 мкмоль/л (рСКФ по CKD-EPI - 75 мл/мин/1,73 м2), что свидетельствовало о постепенном восстановлении функции почек. Уровень анти-БМК-АТ снизился до нормальных значений - 20 МЕ/мл (референсное значение лаборатории <22 МЕ/мл). При контрольной МСКТ ОГК от 11.05.2017 г. (рис. 2) также отмечена отчетливая положительная динамика в виде снижения выраженности интерстициальных изменений легочной ткани, обратного развития участков консолидации.
Пациент выписан 12.05.2017 г. для продолжения лечения в амбулаторных условиях с окончательным диагнозом: анти-БМК-болезнь (болезнь Гудпасчера) с поражением легких (альвеолярное кровотечение, острый респираторный дистресс-синдром), почек (ГН, ОПП), лечение методами экстракорпоральной гемокоррекции (7 сеансов ПО), ци-тостатиками (пульс-терапия ЦФА однократно 800 мг в/в 17.04.2017 г., затем внутрь 150 мг/сут), ГКС (пульс-терапия МПЗ троекратно, суммарно 2250 мг в/в, затем внутрь 48 мг/сут). После выписки иммуносупрессивная терапия продолжена, через 1 мес от начала лечения начато постепенное снижение дозы МПЗ. Через 3 мес от начала лечения завершена терапия ЦФА.
В июле 2017 г. пациент перенес инфекцию нижних дыхательных путей, клинически проявлявшуюся кратковременным эпизодом субфебрильной лихорадки, кашлем. При МСКТ от 14.07.2017 г. в SV сегменте правого легкого визуализировано центрально расположенное уплотнение ле-
Е.Л. Насонов, Т.В. Попкова
Рис. 3. КТ ОГК (14.12.2017 г.). В обоих легких - центролобулярные микроузелки (1-3 мм) по типу «матового стекла», сливающиеся между собой, сходные друг с другом по размеру, форме, диффузно расположенные в краниокаудальной проекции, обусловленные первичным легочным гемосидерозом
гочной паренхимы. Оценка динамики клинических симптомов, отсутствие каких-либо изменений лабораторных показателей позволили трактовать изменения легочной ткани в рамках очагового воспалительного процесса инфекционной этиологии.
На момент последнего диспансерного обследования в декабре 2017 г. состояние пациента остается удовлетворительным, трудоспособность полностью восстановлена. Продолжает получать МПЗ в поддерживающей дозе 2 мг. Уровень анти-БМК-АТ <22 Ед/мл. Гематурия полностью регрессировала. Функция почек сохранна (рСКФ по CKD-ЕР1 - 93 мл/мин/1,73 м2). По данным МСКТ ОГК от 14.12.2017 г., сохраняется снижение пневматизации легочной ткани во всех отделах легких (900-850 Ни) за счет интерстициальных изменений центролобулярной локализации, очагов консолидации нет (рис. 3). Длительная персистенция феномена «матового стекла» не позволяет исключить развитие у нашего пациента легочного гемоси-дероза.
В период госпитализации пациенту не проводилось морфологическое исследование почечного биоптата. Во время пребывания в ОАР от выполнения нефробиопсии решено воздержаться по причине тяжести состояния (массивное альвеолярное кровотечение, анемия тяжелой степени, макрогематурия). После стабилизации состояния пациента диагноз «анти-БМК-болезни» уже не вызывал сомнений, несмотря на то что клиническое течение почечного процесса (без развития БПГН) отличалось от характерного для болезни Гудпасчера. В дальнейшем функция почек полностью восстановилась, а мочевой синдром регрессировал, в связи с чем проведение нефробиопсии на амбулаторном этапе представлялось не вполне оправданным.
Клиническое течение
Представленное нами наблюдение демонстрирует атипичный вариант течения анти-БМК-болезни с развитием геморрагического альвеолита и острой дыхательной недостаточности, потребовавшей ИВЛ, в сочетании с умеренно выраженным почечным повреждением, протекавшим с эпизодом ОПП 1-й степени на фоне сохранявшейся в течение нескольких недель изолированной гематурии, без развития клинической картины БПГН. Это демонстрирует возможность развития существенного более благоприятного, чем в типичных случаях, варианта течения анти-БМК-
ГН, в нашем случае завершившегося полным восстановлением функции почек. В течение последних 5-6 лет в зарубежной литературе опубликованы десятки наблюдений необычного течения анти-БМК-болезни. Существуют описания наблюдений течения анти-БМК-болезни с изолированным поражением легких (около 3% всех случаев), длительным течением ГН без утраты функции почек, а также серо-негативные формы заболевания [18-20]. Кроме того, установлена возможность развития ранних и отдаленных рецидивов болезни [21-25]. Причины атипичного течения анти-БМК-болезни до конца не ясны. Разными авторами высказываются гипотезы об определяющем значении особенностей формирования иммунного ответа у отдельных пациентов, а также повторного контакта с неблагоприятными факторами внешней среды [26-28]. В связи с этим нашему пациенту настоятельно рекомендовано отказаться от курения и по возможности избегать воздействия других известных триггерных факторов.
В протокол госпиталя Hammersmith, взятый за основу при составлении рекомендаций KDIGO по лечению пациентов с анти-БМК-болезнью, в последние годы внесены изменения (см. таблицу). Модифицированы показания к прекращению лечения плазмаферезом (нормализация уровня анти-БМК-АТ в сыворотке крови), длительность и интенсивность иммуносупрессии (доказано отсутствие преимуществ парентерального введения ЦФА в сверхвысоких дозах в активный период болезни) [29-32]. Кроме того, после завершения 2-3-месячного курса цитостатической терапии с целью поддержания ремиссии заболевания длительность приема ГКС внутрь рекомендовано увеличить с 6 до 9 мес, что было сделано и у нашего пациента [33]. В качестве альтернативы традиционной схеме лечения анти-БМК-болез-ни может рассматриваться назначение ритуксимаба, который показал свою эффективность как при классическом течении заболевания, так и у отдельных пациентов с феноменом двойного антителообразования - сочетанием анти-БМК-АТ с АНЦА [34, 35].
Заключение
Представленное нами наблюдение демонстрирует атипичный вариант течения анти-БМК-болезни с развитием альвеолярного кровотечения и острой дыхательной недостаточности при относительно благоприятном течении почечного процесса. Несмотря на тяжесть поражения легких,
Таблица. Современные подходы к лечению анти-БМК-болезни [33]
Метод лечения/ препарат
Доза и продолжительность лечения
Меры предосторожности
• Объем эксфузии до 4 л с замещением раствором альбумина 5%
• Ежедневно в течение 10-14 сут или до нормализации уровня анти-БМК-АТ
Плазмаферез • У пациентов с альвеолярным кровотечением -(ПО) частичное замещение СЗП
• После нефробиопсии - дополнительное введение СЗП 300-600 мл/сут в течение 3 сут
• Лечение продолжить в течение 14 дней или до полной нормализации уровня антител
По возможности поддерживать целевые значения:
• Тромбоциты >70 ■ 109/л
• Фибриноген > 1 г/л (введение криопреципитата при ^ на фоне плазмафереза)
• Гемоглобин > 90 г/л
• Кальций - в пределах референсных значений
ЦФА
• 2-3 мг/кг в сутки per os в течение 2-3 мес
• У пациентов в возрасте старше 55 лет - не более 2 мг/кг
• Лейкоциты < 4 ■ 109/л - прервать лечение и возобновить в меньшей дозе после восстановления.
• Данных об эффективности в/в введения ЦФА недостаточно
ГКС
> Преднизолон 1 мг/кг в сутки per os (не более 60 мг/сут)
> Постепенное еженедельное снижение дозы
до 20 мг/сут к 6-й неделе лечения, затем постепенное снижение до полной отмены за 6-9 мес
• Эффективность внутривенного введения МПЗ не изучена.
• Может повышать риск инфекционных осложнений
• Профилактика грибковой инфекции (на ГКС)
• Профилактика пневмонии Р. jirovecii ко-тримокса-золом (при лечении ЦФА)
Профилактика • Ингибиторы протонной помпы (при лечении ГКС) осложнений • Профилактика цитомегаловирусной инфекции
ацикловиром по показаниям
• Профилактика реактивации НВ\-инфекции (например, ламивудином) по показаниям
• Ко-тримоксазол повышает риск развития лейкопении
применение современной схемы лечения, основным принципом которой является одновременное использование методов экстракорпоральной гемокоррекции и сочетанной иммуносупрессивной терапии, позволило добиться полной медицинской и социальной реабилитации пациента. Новые данные о патогенезе, клиническом течении и исходах бо-
лезни Гудпасчера требуют пересмотра традиционных представлений об этой нозологии как о «заболевании одного удара» с обязательным развитием БПГН, что должно отразиться и на подходах к ее лечению.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1): 1-11. doi: 10.1002/art.37715
2. Goodpasture E. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. Am J Med Sci. 1919;(158):863-70.
3. Stanton MC, Tange JD. Goodpasture's syndrome (pulmonary haemorrhage associated with glomerulonephritis). Austral Ann Med. 1958;7(2):132-44.
4. Wilson CB, Dixon FJ. Anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis. Kidney Int. 1973;3(2):74-89.
5. Hellmark T, Segelmark M. Diagnosis and classification of Goodpasture's disease (anti-GBM). J Autoimmun. 2014;48-49:108-12. doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.024
6. Мухин Н.А. Синдром Гудпасчера: патогенез, диагностика, лечение. Фарматека. 2011;18:8-14 [Mukhin NA. Goodpasture's syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment. Farmateka = Pharmateka. 2011;18:8-14 (In Russ.)].
7. Canney M, O'Hara PV, McEvoy CM, et al. Spatial and Temporal Clustering of Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(8): 1392-9. doi: 10.2215/CJN.13591215
8. Salama AD, Dougan T, Levy JB, et al. Goodpasture's disease in the absence of circulating anti-glomerular basement membrane antibodies as detected by standard techniques. Am J Kidney Dis. 2002;39(6): 1162-7. doi: 10.1053/ajkd.2002.33385
9. Pedchenko V, Bondar O, Fogo AB, et al. Molecular Architecture of the Goodpasture Autoantigen in Anti-GBM Nephritis. New Engl J Med. 2010;363(4):343-54. doi: 10.1056/NEJMoa0910500
10. Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. The role of anti-glomerular basement membrane antibody in the pathogenesis of human glomeru-lonephritis. J Exper Med. 1967;126(6):989-1004.
11. Zhao J, Yan Y, Cui Z, Yang R, Zhao M-H. The immunoglobulin G subclass distribution of anti-GBM autoantibodies against rHalpha3(IV)NC1 is associated with disease severity. Hum Immunol. 2009;70(6):425-9. doi: 10.1016/j.humimm.2009.04.004
12. Wilson CB, Smith RC. Goodpasture's syndrome associated with influenza A2 virus infection. Ann Intern Med. 1972;76(1):91-4.
13. Donaghy M, Rees AJ. Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. Lancet (London, England). 1983;2(8364): 1390-3.
Е.Л. Насонов, T.B. Попкова
14. Bombassei GJ, Kaplan AA. The association between hydrocarbon exposure and anti-glomerular basement membrane antibody-mediated disease (Goodpasture's syndrome). Am J Industr Med. 1992; 21(2):141-53.
15. Clatworthy MR, Wallin EF, Jayne DR. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease after Alemtuzumab. New Engl J Med. 2008;359(7):768-9. doi: 10.1056/NEJMc0800484
16. Westman KW, Ericsson UB, Höier-Madsen M, et al. Prevalence of autoantibodies associated with glomerulonephritis, unaffected after extracorporeal shock wave lithotripsy for renal calculi, in a three-year follow-up. Scand J Urol. 1997;31(5):463-7.
17. McAdoo SP, Tanna A, Hruskovâ Z, et al. Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int. 2017;92(3):693-702. doi: 10.1016/j.kint. 2017.03.014
18. Lazor R, Bigay-Gamé L, Cottin V, et al. Alveolar hemorrhage in anti-basement membrane antibody disease: a series of 28 cases. Medicine (Baltimore). 2007;86(3):181-93. doi: 10.1097/md.0b013e318067da56
19. Ang C, Savige J, Dawborn J, et al. Anti-glomerular basement membrane (GBM)-antibody-mediated disease with normal renal function. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(4):935-9.
20. Berends-De Vries T, Boerma S, Doornabal J, Dikkeschei B, Stegeman C, Veneman T. Goodpasture's Syndrome with Negative Anti-glomerular Basement Membrane Antibodies. Eur J Case Rep Intern Med. 2017;4(8). doi: 10.12890/2017_000687
21. Hind CR, Bowman C, Winearls CG, Lockwood CM. Recurrence of circulating anti-glomerular basement membrane antibody three years after immunosuppressive treatment and plasma exchange. Clin Nephrol. 1984;21(4):244-6.
22. Liu P, Waheed S, Boujelbane L, Maursetter LJ. Multiple recurrences of anti-glomerular basement membrane disease with variable antibody detection: can the laboratory be trusted? Clin Kidney J. 2016;9(5):657-60. doi: 10.1093/ckj/sfw03 8
23. Gu B, Magil AB, Barbour SJ. Frequently relapsing anti-glomerular basement membrane antibody disease with changing clinical pheno-type and antibody characteristics over time. Clin Kidney J. 2016;9(5):661-4. doi: 10.1093/ckj/sfw048
24. Keller F, Nekarda H. Fatal relapse in Goodpasture's syndrome 3 years after plasma exchange. Respiration. 1985;48(1):62-6.
25. Segelmark M, Dahlberg P, Wieslander J. Anti-GBM disease with a mild relapsing course and low levels of anti-GBM autoantibodies. Clin Kidney J. 2012;5(6):549-51. doi: 10.1093/ckj/sfs098
26. Glassock RJ. Atypical anti-glomerular basement membrane disease: lessons learned. Clin Kidney J. 2016;9(5):653-6. doi: 10.1093 /ckj/sfw068
27. Troxell ML, Houghton DC. Atypical anti-glomerular basement membrane disease. Clin Kidney J. 2016;9(2):211-21. doi: 10.1093/ ckj/sfv140
28. McAdoo SP, Pusey CD. Clustering of Anti-GBM Disease: Clues to an Environmental Trigger? Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(8):1324-6. doi: 10.2215/CJN.05580516
29. Huart A, Josse A-G, Chauveau D, et al. Outcomes of patients with Goodpasture syndrome: A nationwide cohort-based study from the French Society of Hemapheresis. J Autoimmun. 2016;73:24-9. doi: 10.1016/jjaut.2016.05.015
30. De Groot K, Harper L, Jayne DRW, et al. Pulse versus daily oral cy-clophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150(10):670-80.
31. Alchi B, Griffiths M, Sivalingam M, Jayne D, Farrington K. Predictors of renal and patient outcomes in anti-GBM disease: clinicopathologic analysis of a two-centre cohort. Nephrol Dialys Transplant. 2015;30(5):814-21. doi: 10.1093/ndt/gfu399
32. Hirayama K, Yamagata K, Kobayashi M, Koyama A. Anti-glomerular basement membrane antibody disease in Japan: part of the nationwide rapidly progressive glomerulonephritis survey in Japan. Clin Exper Nephrol. 2008;12(5):339-47. doi: 10.1007/s10157-008-0051-8
33. McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Amer Soc Nephrol. 2017;12(7):1162-72. doi: 10.2215/CJN.01380217
34. Syeda UA, Singer NG, Magrey M. Anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with rituximab: A case-based review. Semin Arthritis Rheum. 2013;42(6):567-72. doi: 10.1016/j.se-marthrit.2012.10.007
35. Little MA, Pusey CD. Rapidly progressive glomerulonephritis: current and evolving treatment strategies. J Nephrol. 2004;17 Suppl 8:S10-9.
nocrynara 09.02.2018
