Научная статья на тему 'Лечение гепатита C с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени'

Лечение гепатита C с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
138
12
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Трансплантология
Scopus
ВАК
Область наук
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — В Е. Сюткин, А А. Салиенко, М С. Новрузбеков

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Лечение гепатита C с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени»

Лечение гепатита С с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени

В.Е. Сюткин, А.А. Салиенко, М.С. Новрузбеков

ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Москва Докладчик - Владимир Евгеньевич Сюткин, [email protected]

V.E. Syutkin, A.A. Salienko, M.S. Novruzbekov

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department, Moscow

За период с 2000 по 2014 гг. В Московском центре трансплантации печени (МЦТП) были проведены 318 ортотопических трансплантаций печени (ОТП) от донора со смертью мозга. В различные годы в структуре оперированных пациентов доля больных, инфицированных ИСУ, составляла от 30 до 50%. Возврат ИСУ после трансплантации печени наблюдается у всех реципиентов и обычно сопровождается увеличением виремии в 50-100 раз. Под влиянием иммуносупрессивной терапии болезнь проявляется раньше и прогрессирует значительно быстрее, чем у иммунокомпетентных пациентов. Формирование цирроза трансплантированной печени имеет место у 30% реципиентов, не получавших противовирусную терапию (ПВТ), к 5 годам наблюдения. В 3-8% случаев развивается особое злокачественное течение гепатита С, получившее название «фиброзирующий холеста-тический гепатит». До 2011 г. в мире и до 2013 г. в России существовал единственный способ лечения возвратного гепатита С - комбинацией пеги-лированного интерферона альфа (Пег-ИФН) и рибавирина (Р). Эффективность такой терапии, по данным мета-анализов, составляла 27-41%.

В МЦТП проведены 60 курсов Пег-ИФН/Р больным, перенесшим ОТП по поводу терми-

нальных стадий гепатита С. Стойкий вирусологический ответ (СВО) наблюдался в 24 случаях (40%), рецидив ИСУ после завершения ПВТ - в 18 (30%), «нулевой» ответ (НО) - в 13 (22%). У 5 реципиентов ПВТ была прервана на ранних сроках. СВО получен в 11 (61%) из 18 курсов ПВТ при 2-м или 3-м генотипе ИСУ и в 13 (31%) из 42 курсов ПВТ при 1-м генотипе ИСУ (р = 0,04).

С 2011 г. в мире появляются новые препараты прямого противовирусного действия (ПППД), относящиеся к классам ингибиторов протеазы (ИП) ИСУ (телапревир - ТПВ, боцепревир -БПВ, симепревир - СИМ, паритапревир - ППВ), ингибиторов МБ5Л фрагмента ИСУ (даклата-свир - ДСВ, ледипасвир - ЛСВ, омбитасвир -ОСВ) и ингибиторов полимеразы ИСУ (софосбу-вир - СОФ, дасабувир - ДБВ). Причем ТПВ и БПВ возможно применять только совместно с Пег-ИФН/Р. Остальные препараты и их комбинации можно использовать как совместно с Пег-ИФН/Р, так и в безинтерфероновых режимах ПВТ. Существуют фиксированные комбинации ПППД: ЛСВ/СОФ и ППВ (фармакокинетические показатели которого улучшены ритонавиром)/ ОСВ/ДБВ, которые возможно применять с или без Р (комбинация 3Б).

С 2013 г. в МЦТП инициирован 21 курс ПВТ с использованием ПППД по поводу возвратного гепатита С, в том числе: 12 курсов тройной терапии, включающей Пег-ИФН/Р (6 курсов Пег-ИФН/Р/ТПВ, 3 курса Пег-ИФН/Р/СИМ и 3 курса Пег-ИФН/Р/СОФ), а также 9 курсов ПВТ без Пег-ИФН (3 курса СОФ/СИМ, 2 курса СОФ/ ДСВ, 3 курса СОФ/Р и 1 курс 3б).

Эффективность ПВТ, включающей Пег-ИФН/Р и ИП, у иммунокомпетентных больных гепатитом С составляет 75-85%, однако она существенно ниже в подгруппах пациентов с НО на предшествующую терапию Пег-ИФН/Р (29-44%). Из 9 наших больных, получавших Пег-ИФН/Р/ИП, у 5 ПВТ проведена повторно, причем у 2 был НО на предыдущий курс, в 2 случаях имел место цирроз, а еще в 4 - выраженный фиброз печени. СВО был получен только у 2 из 9 пациентов. В 2 случаях отмечен рецидив после завершения ПВТ, в 4 - НО, длительность наблюдения одной пациентки пока недостаточна для оценки эффективности ПВТ.

В связи с наличием лекарственных взаимодействий между ТПВ и ингибиторами кальци-неврина, всем пациентам, получавшим ТПВ, была предварительно проведена конверсия иммуносупрессии на циклоспорин с редукцией дозы последнего. Из-за выраженной анемии в 5 из 6 курсов Пег-ИФН/Р/ТПВ применяли эритро-поэтин, в 1 - трансфузии эритроцитарной массы. Для коррекции нейтропении 4 пациентам назна-

чали филграстим, 2 - элтромбопаг. У 2 больных наблюдались инфекционные осложнения, у 1 развилась депрессия.

Терапия Пег-ИФН/Р/СОФ в течение 12 недель была назначена 2 пациентам с 1-м генотипом ИСУ, у которых терапия Пег-ИФН/Р/ ТПВ оказалась неэффективной, и 1 больному с 3-м генотипом ИСУ. В 2 случаях получен СВО, наблюдение последней пациентки, у которой на фоне ПВТ вирус в крови перестал выявляться, продолжается. Согласно литературным данным, ПВТ, включающая СОФ, эффективна у 70% больных гепатитом С, перенесших ОТП.

Ответ на ПВТ без Пег-ИФН получен у всех 9 пациентов, однако 5 из них в настоящее время продолжают ПВТ. В 3 случаях отмечен СВО, в 1 после курса СОФ/СИМ в течение 12 недель наблюдается вирусологический рецидив.

Заключение. Применение ПППД у больных возвратным гепатитом С после ОТП приводит к значительному увеличению эффективности ПВТ. Использование ИП первого поколения (ТПВ, БПВ) нецелесообразно из-за значительного числа нежелательных явлений, лекарственных взаимодействий с иммуносупрессорами, необходимости одновременного назначения Пег-ИФН/Р в течение 48 недель. Применение ПППД без Пег-ИФН позволяет добиться высокой (более 90%) эффективности в течение короткого (12-24 недели) курса ПВТ при значительно меньшем количестве нежелательных явлений.

Лечение гепатита С с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени

Московский центр трансплантации печени НИИ СП им, Н.В. Склифосовского

Директа р — член -корр. РАН. граф. М. 11 Хуаут и и

Магхвз, 5 июни 5 I.

НСУ является причиной около 40%

трансплантаций печени в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского

Возврат НОУ после трансплантации печени наблюдается в 100% случаев

■ Увеличение виремии в 50-100 раз

■ Ранний активный гепатит

■ Гистологическая картина ХАГ (ступенчатые и мостовидные некрозы)

■ Влияние иммуносупрессивной терапии

■ Фиброэирующий холестатический гепатит (2-9%)

■ Ускоренное прогрессирование фиброза и портальной гипертензии (цирроз в 30% случаев через 5 пет}

Низкий ответ на пегилированный интерферон/рибавирин

Классы препаратов прямого противовирусного действия в отношении НС\/

■ШЕЯ

I—Г

— - -

Пдг1пгдл*и >■1-17«

В9-М16 АСН-31И

5r.L-ri-bi.-iil VT.11? ЧИСТ 437

ДСН-34Л1

О.илЬич и РР1-ЭЗЭ

¥ВСЫ7М5

Применение ПППД после трансплантации печени в Московском центре трансплантации печени

Схемы терапии, включающие Пег-ИФН (12 курсов) 6 курсов тройной терапии с телапревиром (Инсиво) 3 курса тройной терапии с симепревиром (Соври нд) 3 курса тройной терапии с софосбувиром (Совалци) Схемы терапии без применения Пег-ИФН (9 курсов) 3 курса софосбунир (Совалди) + симепревир (Совриад)

2 курса ссфосбувир (Совалди) + даклатаснчр (Дэкпинэз)

3 курса софосбувир + рибавирин'

1 курс паритапревир/Р/омбитасвир + пасабувир (Викейра Пак)

Результаты тройной терапии Пег-ИФН/рибавирин/ПППД у нетрансплантированных больных хроническим гепатитом С

КОМБИНАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Пег-ИФН/рибавирин/те папревир 75-83%'(20% N4)

Пег- ИФН/риба ви ри н/боце п рев нр 54-66%'

Пег- ИФН/риба ви ри н/си мепревир 75-86%я {44%^) Пег- ИФ Н/риба ви ри н/софосбу вир

Результаты лечения НС\/ после трансплантации печени с помощью Пег-ИФН/Р (данные НИИ СП, п = 60)

Сел 1 [п = 42) (ЗепИЗ(п = 18) бее (л ■ 60)

Препараты прямого противовирусного действия на НС\/ и иммуносупрессоры: Лекарственные взаимодействия

Класс препаратов Препарат Взаимодействие с И К Дз Нет

Ингибиторы Боцепревир фСзД в 2.6. Тас в 17 раз

прслеызы Телапревир +CsA в 4.6. Тас в 70 раз

Симепревир CsA ♦ СИМ в 5 раз Тас ✓

Пармтапревмр/ риюнавир фСзА в 5.7, Тас в 57 раз

Ингибиторы полимеразы Софосбуаир Дэсабунир V ✓

Ингибиторы NS5A Ледипясвир Даклатасвир

Ом б и race ир tf (in combo) ✓

Тройная терапия Пег-ИФН/рибавирин/телапревир инфекции НСУ (1Ь) у 6 реципиентов печени (48 недель)

а ПОл.' возраст Ответ на Пег-ИФН/Р после ОТО Виремия HCV, МЕ/мл Активность1' стадия Вводная фазы Пег-ИФН/Р Результат ■ вирусологический ответ)

1 2 м/42 ж/29 Нулевой Нулевой 3,3x10x6 2,9x10x6 A4F3 F4 Нет Нет Вирусологический прорыв СВО - 24

3 ж/62 Рецидив 1s7x10x7 F4 6 недель Рецидив

4 ж/55 Рецидив 2Р2х10х5 F3 4 недель СВО 4

5 ы/46 Не получал 3,4x10x7 A4F2 8 недель Нулевой

6 ж/56 Рецидив 3,9x10x5 нет Нет Ошены ПВТ ш-ЗЭ НЯ

Tlsthei 5, el al J НйряИ. HH*;Hkfl7M

Конверсия на циклоспорин 4 недели ПВТ: Пег-ИФН альфа-2Ь - 80 мкг/нед, рибэвирин - 800 мг/сут, телапревир - 2250 мгЛ;ут

- АЛТ -•-ACT —СОСуСА

И суточная

ДШ1

СуйА

Тройная терапия Пег-ИФН/рибавирин/симепревир инфекции НСУ (16} у 3 реципиентов печени (24 недели)

Отщпг up П0Т лоелйОТП

вирами» HCV МГ.'мп

Аччийнос^ вводим

1 Ы/54 Не получал 5,9x10x6

2 ж/бб не получал 2.3*10х7

3 ж/5Й Нв получал 1,6x10x6

Нет

ответе Нет Рецидив

л недели

Ид 9 пациентов, получавших тройную терапию, нкпюмавшую Пег-ИФН, рибавмрин и ингибитор протеазы (телапревир или симепревир)г лечение оказалось успешным только у 2 пациентов

Трудности терапии Пег-ИФН/рибавирин/телапревир у наших 6 пациентов

Конверсия на циклоспорин, редукция дозы, тщательный мониторинг

Использование ЭПО (5), филграстима (4), элтромбспага (2)

Трансфузии (1)

Инфекции (2)

Депрессия (1)

Безинтерфероновые режимы ПВТ после ОТП

Софосбувир + рибавирин для лечения возвратной инфекции HCV {1-6-й генотипы) после ОТП

Много! (ентровое открытое пилотное исследование

Медиана времени после ОТП: 4,3 года (разброс- 1,02-10,6)

- CTPí ? и MELDS 17

- 83% GT1, 33% IL28B СО, 40% С

компенсирован ным циррозом

СОФ 400 мг/сут + рибавирин 400-1200 мг/сут £ 24 недель

Начальная доза рибэвирина -400 мг/сут, постепанмо увеличивалась, исходя из уровня НЬ

Частота вирусологического ответа

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1(Н) 1U0

Ш i ЕОТ

□ICIa-S. el SI EABLZDH. Abslratf P1232.

Первый в России режим безинтерфероновой терапии HCV: паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир- Викейра Пак

■ Паритагревир (ППВ): сильный ингибитор протеазы МЗЗ/4А

■ Бустирование ритонавиром (РТВ) улучшает фар МЗ КО кинетику паритапревира

Прием однократно в день

■ Омбитасвир: Сильный ингибитор 1Ч55А

в одной таблетке с ппв/ртв

■ Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор палимэразы N350

X

Благотворительный доступ СОФ/Р ± Пег-ИФН при тяжелом возвратном гепатите С у реципиентов печени

Ва*в1л1в СЬагзс1ег1в!1с ЗОГ + (ЗВУ ЗОГ + ЯВУ * Р*д1ГМ

[11 = 32] Ш312)

Исследование CORAL I : реципиенты трансплантата печени с рецидивом IHCV генотипа 1

■ Открытое исследование и фазы

Среднее времи после ОТП: ЗЭ-.5 месяца Без опыта ПВТ после ОТП

Meé. ¿4

I

GT 1 HCV Паритапревир/рнтонавир^

F í 2 ф^роз —^ омбигасвир + дасабувир + -

í^ = 34} рибавирин (i»"34]+

" Парига<1рввир<,рнтс«авя|}|,омаи»эевир в фир£«роввннон комбинации "ГЯНЮй'Н дасайувир. 280 w двавды а дбнь: рибаиирш по усмйТршпо мсспедеоалеля

Vnnlry р I* al. MSLD 2014 Abstrae Ríipnaducod wQi pnrmssim.

CB012, % 97

Эффективность доступных в РФ режимов противовирусной терапии HCV после трансплантации печени

1й генотип ■ Все генотипы

Лечение гепатита С после трансплантации печени: смена терапевтической парадигмы

25 Количество курсов ПВТ, инициированных реципиентам печени в НИИ СП им, Н,В, Склифосовского

20 -

4 курса без Пег-ИФН ■

9 курсов Пег-ИФН 70 курив Пег-ИФН »

I—I I П lis курсов

без I Пег-ИФН

20Q2 2004 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Софосбув-ир планируется к регистрации В РФ в 2015 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.