CC BY
12
Лечение гепатита С с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени
В.Е. Сюткин, А.А. Салиенко, М.С. Новрузбеков
ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Москва Докладчик - Владимир Евгеньевич Сюткин, vladsyutkin@gmail.com
V.E. Syutkin, A.A. Salienko, M.S. Novruzbekov
N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department, Moscow
За период с 2000 по 2014 гг. В Московском центре трансплантации печени (МЦТП) были проведены 318 ортотопических трансплантаций печени (ОТП) от донора со смертью мозга. В различные годы в структуре оперированных пациентов доля больных, инфицированных ИСУ, составляла от 30 до 50%. Возврат ИСУ после трансплантации печени наблюдается у всех реципиентов и обычно сопровождается увеличением виремии в 50-100 раз. Под влиянием иммуносупрессивной терапии болезнь проявляется раньше и прогрессирует значительно быстрее, чем у иммунокомпетентных пациентов. Формирование цирроза трансплантированной печени имеет место у 30% реципиентов, не получавших противовирусную терапию (ПВТ), к 5 годам наблюдения. В 3-8% случаев развивается особое злокачественное течение гепатита С, получившее название «фиброзирующий холеста-тический гепатит». До 2011 г. в мире и до 2013 г. в России существовал единственный способ лечения возвратного гепатита С - комбинацией пеги-лированного интерферона альфа (Пег-ИФН) и рибавирина (Р). Эффективность такой терапии, по данным мета-анализов, составляла 27-41%.
В МЦТП проведены 60 курсов Пег-ИФН/Р больным, перенесшим ОТП по поводу терми-
нальных стадий гепатита С. Стойкий вирусологический ответ (СВО) наблюдался в 24 случаях (40%), рецидив ИСУ после завершения ПВТ - в 18 (30%), «нулевой» ответ (НО) - в 13 (22%). У 5 реципиентов ПВТ была прервана на ранних сроках. СВО получен в 11 (61%) из 18 курсов ПВТ при 2-м или 3-м генотипе ИСУ и в 13 (31%) из 42 курсов ПВТ при 1-м генотипе ИСУ (р = 0,04).
С 2011 г. в мире появляются новые препараты прямого противовирусного действия (ПППД), относящиеся к классам ингибиторов протеазы (ИП) ИСУ (телапревир - ТПВ, боцепревир -БПВ, симепревир - СИМ, паритапревир - ППВ), ингибиторов МБ5Л фрагмента ИСУ (даклата-свир - ДСВ, ледипасвир - ЛСВ, омбитасвир -ОСВ) и ингибиторов полимеразы ИСУ (софосбу-вир - СОФ, дасабувир - ДБВ). Причем ТПВ и БПВ возможно применять только совместно с Пег-ИФН/Р. Остальные препараты и их комбинации можно использовать как совместно с Пег-ИФН/Р, так и в безинтерфероновых режимах ПВТ. Существуют фиксированные комбинации ПППД: ЛСВ/СОФ и ППВ (фармакокинетические показатели которого улучшены ритонавиром)/ ОСВ/ДБВ, которые возможно применять с или без Р (комбинация 3Б).
С 2013 г. в МЦТП инициирован 21 курс ПВТ с использованием ПППД по поводу возвратного гепатита С, в том числе: 12 курсов тройной терапии, включающей Пег-ИФН/Р (6 курсов Пег-ИФН/Р/ТПВ, 3 курса Пег-ИФН/Р/СИМ и 3 курса Пег-ИФН/Р/СОФ), а также 9 курсов ПВТ без Пег-ИФН (3 курса СОФ/СИМ, 2 курса СОФ/ ДСВ, 3 курса СОФ/Р и 1 курс 3б).
Эффективность ПВТ, включающей Пег-ИФН/Р и ИП, у иммунокомпетентных больных гепатитом С составляет 75-85%, однако она существенно ниже в подгруппах пациентов с НО на предшествующую терапию Пег-ИФН/Р (29-44%). Из 9 наших больных, получавших Пег-ИФН/Р/ИП, у 5 ПВТ проведена повторно, причем у 2 был НО на предыдущий курс, в 2 случаях имел место цирроз, а еще в 4 - выраженный фиброз печени. СВО был получен только у 2 из 9 пациентов. В 2 случаях отмечен рецидив после завершения ПВТ, в 4 - НО, длительность наблюдения одной пациентки пока недостаточна для оценки эффективности ПВТ.
В связи с наличием лекарственных взаимодействий между ТПВ и ингибиторами кальци-неврина, всем пациентам, получавшим ТПВ, была предварительно проведена конверсия иммуносупрессии на циклоспорин с редукцией дозы последнего. Из-за выраженной анемии в 5 из 6 курсов Пег-ИФН/Р/ТПВ применяли эритро-поэтин, в 1 - трансфузии эритроцитарной массы. Для коррекции нейтропении 4 пациентам назна-
чали филграстим, 2 - элтромбопаг. У 2 больных наблюдались инфекционные осложнения, у 1 развилась депрессия.
Терапия Пег-ИФН/Р/СОФ в течение 12 недель была назначена 2 пациентам с 1-м генотипом ИСУ, у которых терапия Пег-ИФН/Р/ ТПВ оказалась неэффективной, и 1 больному с 3-м генотипом ИСУ. В 2 случаях получен СВО, наблюдение последней пациентки, у которой на фоне ПВТ вирус в крови перестал выявляться, продолжается. Согласно литературным данным, ПВТ, включающая СОФ, эффективна у 70% больных гепатитом С, перенесших ОТП.
Ответ на ПВТ без Пег-ИФН получен у всех 9 пациентов, однако 5 из них в настоящее время продолжают ПВТ. В 3 случаях отмечен СВО, в 1 после курса СОФ/СИМ в течение 12 недель наблюдается вирусологический рецидив.
Заключение. Применение ПППД у больных возвратным гепатитом С после ОТП приводит к значительному увеличению эффективности ПВТ. Использование ИП первого поколения (ТПВ, БПВ) нецелесообразно из-за значительного числа нежелательных явлений, лекарственных взаимодействий с иммуносупрессорами, необходимости одновременного назначения Пег-ИФН/Р в течение 48 недель. Применение ПППД без Пег-ИФН позволяет добиться высокой (более 90%) эффективности в течение короткого (12-24 недели) курса ПВТ при значительно меньшем количестве нежелательных явлений.
Лечение гепатита С с использованием препаратов прямого противовирусного действия у больных, перенесших трансплантацию печени
Московский центр трансплантации печени НИИ СП им, Н.В. Склифосовского
Директа р — член -корр. РАН. граф. М. 11 Хуаут и и
Магхвз, 5 июни 5 I.
НСУ является причиной около 40%
трансплантаций печени в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского
Возврат НОУ после трансплантации печени наблюдается в 100% случаев
■ Увеличение виремии в 50-100 раз
■ Ранний активный гепатит
■ Гистологическая картина ХАГ (ступенчатые и мостовидные некрозы)
■ Влияние иммуносупрессивной терапии
■ Фиброэирующий холестатический гепатит (2-9%)
■ Ускоренное прогрессирование фиброза и портальной гипертензии (цирроз в 30% случаев через 5 пет}
Низкий ответ на пегилированный интерферон/рибавирин
Классы препаратов прямого противовирусного действия в отношении НС\/
■ШЕЯ
I—Г
— - -
Пдг1пгдл*и >■1-17«
В9-М16 АСН-31И
5r.L-ri-bi.-iil VT.11? ЧИСТ 437
ДСН-34Л1
О.илЬич и РР1-ЭЗЭ
¥ВСЫ7М5
Применение ПППД после трансплантации печени в Московском центре трансплантации печени
Схемы терапии, включающие Пег-ИФН (12 курсов) 6 курсов тройной терапии с телапревиром (Инсиво) 3 курса тройной терапии с симепревиром (Соври нд) 3 курса тройной терапии с софосбувиром (Совалци) Схемы терапии без применения Пег-ИФН (9 курсов) 3 курса софосбунир (Совалди) + симепревир (Совриад)
2 курса ссфосбувир (Совалди) + даклатаснчр (Дэкпинэз)
3 курса софосбувир + рибавирин'
1 курс паритапревир/Р/омбитасвир + пасабувир (Викейра Пак)
Результаты тройной терапии Пег-ИФН/рибавирин/ПППД у нетрансплантированных больных хроническим гепатитом С
КОМБИНАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Пег-ИФН/рибавирин/те папревир 75-83%'(20% N4)
Пег- ИФН/риба ви ри н/боце п рев нр 54-66%'
Пег- ИФН/риба ви ри н/си мепревир 75-86%я {44%^) Пег- ИФ Н/риба ви ри н/софосбу вир
Результаты лечения НС\/ после трансплантации печени с помощью Пег-ИФН/Р (данные НИИ СП, п = 60)
Сел 1 [п = 42) (ЗепИЗ(п = 18) бее (л ■ 60)
Препараты прямого противовирусного действия на НС\/ и иммуносупрессоры: Лекарственные взаимодействия
Класс препаратов Препарат Взаимодействие с И К Дз Нет
Ингибиторы Боцепревир фСзД в 2.6. Тас в 17 раз
прслеызы Телапревир +CsA в 4.6. Тас в 70 раз
Симепревир CsA ♦ СИМ в 5 раз Тас ✓
Пармтапревмр/ риюнавир фСзА в 5.7, Тас в 57 раз
Ингибиторы полимеразы Софосбуаир Дэсабунир V ✓
Ингибиторы NS5A Ледипясвир Даклатасвир
Ом б и race ир tf (in combo) ✓
Тройная терапия Пег-ИФН/рибавирин/телапревир инфекции НСУ (1Ь) у 6 реципиентов печени (48 недель)
а ПОл.' возраст Ответ на Пег-ИФН/Р после ОТО Виремия HCV, МЕ/мл Активность1' стадия Вводная фазы Пег-ИФН/Р Результат ■ вирусологический ответ)
1 2 м/42 ж/29 Нулевой Нулевой 3,3x10x6 2,9x10x6 A4F3 F4 Нет Нет Вирусологический прорыв СВО - 24
3 ж/62 Рецидив 1s7x10x7 F4 6 недель Рецидив
4 ж/55 Рецидив 2Р2х10х5 F3 4 недель СВО 4
5 ы/46 Не получал 3,4x10x7 A4F2 8 недель Нулевой
6 ж/56 Рецидив 3,9x10x5 нет Нет Ошены ПВТ ш-ЗЭ НЯ
Tlsthei 5, el al J НйряИ. HH*;Hkfl7M
Конверсия на циклоспорин 4 недели ПВТ: Пег-ИФН альфа-2Ь - 80 мкг/нед, рибэвирин - 800 мг/сут, телапревир - 2250 мгЛ;ут
- АЛТ -•-ACT —СОСуСА
И суточная
ДШ1
СуйА
Тройная терапия Пег-ИФН/рибавирин/симепревир инфекции НСУ (16} у 3 реципиентов печени (24 недели)
Отщпг up П0Т лоелйОТП
вирами» HCV МГ.'мп
Аччийнос^ вводим
1 Ы/54 Не получал 5,9x10x6
2 ж/бб не получал 2.3*10х7
3 ж/5Й Нв получал 1,6x10x6
Нет
ответе Нет Рецидив
л недели
Ид 9 пациентов, получавших тройную терапию, нкпюмавшую Пег-ИФН, рибавмрин и ингибитор протеазы (телапревир или симепревир)г лечение оказалось успешным только у 2 пациентов
Трудности терапии Пег-ИФН/рибавирин/телапревир у наших 6 пациентов
Конверсия на циклоспорин, редукция дозы, тщательный мониторинг
Использование ЭПО (5), филграстима (4), элтромбспага (2)
Трансфузии (1)
Инфекции (2)
Депрессия (1)
Безинтерфероновые режимы ПВТ после ОТП
Софосбувир + рибавирин для лечения возвратной инфекции HCV {1-6-й генотипы) после ОТП
Много! (ентровое открытое пилотное исследование
Медиана времени после ОТП: 4,3 года (разброс- 1,02-10,6)
- CTPí ? и MELDS 17
- 83% GT1, 33% IL28B СО, 40% С
компенсирован ным циррозом
СОФ 400 мг/сут + рибавирин 400-1200 мг/сут £ 24 недель
Начальная доза рибэвирина -400 мг/сут, постепанмо увеличивалась, исходя из уровня НЬ
Частота вирусологического ответа
1(Н) 1U0
Ш i ЕОТ
□ICIa-S. el SI EABLZDH. Abslratf P1232.
Первый в России режим безинтерфероновой терапии HCV: паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир- Викейра Пак
■ Паритагревир (ППВ): сильный ингибитор протеазы МЗЗ/4А
■ Бустирование ритонавиром (РТВ) улучшает фар МЗ КО кинетику паритапревира
Прием однократно в день
■ Омбитасвир: Сильный ингибитор 1Ч55А
в одной таблетке с ппв/ртв
■ Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор палимэразы N350
X
Благотворительный доступ СОФ/Р ± Пег-ИФН при тяжелом возвратном гепатите С у реципиентов печени
Ва*в1л1в СЬагзс1ег1в!1с ЗОГ + (ЗВУ ЗОГ + ЯВУ * Р*д1ГМ
[11 = 32] Ш312)
Исследование CORAL I : реципиенты трансплантата печени с рецидивом IHCV генотипа 1
■ Открытое исследование и фазы
Среднее времи после ОТП: ЗЭ-.5 месяца Без опыта ПВТ после ОТП
Meé. ¿4
I
GT 1 HCV Паритапревир/рнтонавир^
F í 2 ф^роз —^ омбигасвир + дасабувир + -
í^ = 34} рибавирин (i»"34]+
" Парига<1рввир<,рнтс«авя|}|,омаи»эевир в фир£«роввннон комбинации "ГЯНЮй'Н дасайувир. 280 w двавды а дбнь: рибаиирш по усмйТршпо мсспедеоалеля
Vnnlry р I* al. MSLD 2014 Abstrae Ríipnaducod wQi pnrmssim.
CB012, % 97
Эффективность доступных в РФ режимов противовирусной терапии HCV после трансплантации печени
1й генотип ■ Все генотипы
Лечение гепатита С после трансплантации печени: смена терапевтической парадигмы
25 Количество курсов ПВТ, инициированных реципиентам печени в НИИ СП им, Н,В, Склифосовского
20 -
4 курса без Пег-ИФН ■
9 курсов Пег-ИФН 70 курив Пег-ИФН »
I—I I П lis курсов
без I Пег-ИФН
20Q2 2004 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Софосбув-ир планируется к регистрации В РФ в 2015 г.
