CC BY
283
Лечение артериальной гипертензии у беременных
^ Е.А. Цеденова
Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Фармакотерапия артериальной гипертензии у беременных является достаточно сложной задачей, поскольку практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать неблагоприятное влияние на плод. Выбор терапевтической тактики затруднен и из-за недостатка доказательных данных, так как рандомизированные плацебоконтролируемые исследования у беременных женщин проводятся редко по этическим аспектам. В статье рассматриваются вопросы рациональной гипотензивной фармакотерапии у беременных в зависимости от тяжести течения заболевания, наличия осложнений и срока гестации. Даются характеристики основных групп гипотензивных препаратов, приводятся данные об эффективности и безопасности их применения во время беременности.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, беременность, гипотензивная терапия, безопасность плода.
Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 4—8% беременных. У беременных с АГ значительно повышена частота перинатальной смертности (на 30—100%) и преждевременных родов (на 10—12%). АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты и массивных коагуло-патических кровотечений, может стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки и эклампсии.
Классификация гипертензивных состояний
Разработана классификация гипертензив-ных состояний при беременности (Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy), которая включает следующие формы:
• преэклампсия/эклампсия;
• хроническая гипертензия;
• хроническая гипертензия с присоединившейся преэклампсией/эклампсией;
• гестационная гипертензия.
Контактная информация: Цеденова Елена Александровна, mendut-1@mail.ru
Преэклампсия (протеинурическая гипертензия, нефропатия беременных) — специфический синдром, возникающий во второй половине беременности, проявляющийся повышением артериального давления (АД) и протеинурией (потеря >0,3 г белка в сутки) и способный прогрессировать до развития эклампсии и других критических состояний у матери и плода (синдром диссеминированного внутрисо-судистого свертывания, острая почечная и печеночная недостаточность, задержка развития и гибель плода). Отеки в настоящее время не рассматриваются как диагностический критерий преэклампсии в силу их неспецифичности.
Эклампсия — поражение центральной нервной системы вследствие прогрессирования преэклампсии. Характеризуется комой, которая может сопровождаться судорогами.
Хроническая гипертензия (устойчивая, ранее существовавшая) — АГ, которая существовала до беременности или в течение
Клиническая фармакология
первой ее половины. Диагноз устанавливается в случаях, если:
• до наступления беременности не менее 2 раз регистрировалось АД >140/90 мм рт. ст.;
• повышение АД регистрировалось в первой половине беременности;
• повышение АД обнаружено впервые во второй половине беременности, но сохраняется дольше 12 нед после родораз-решения.
Гестационная гипертензия — изолированное неосложненное повышение АД у беременных, впервые выявленное во второй половине беременности. Женщин с гестаци-онной гипертензией рекомендуется наблюдать в течение 12 нед после родов, а затем уточнять диагноз, который может иметь две формулировки: транзиторная (поздняя) гипертензия (если АД вернулось к нормальному уровню) или хроническая гипертензия (если повышение АД сохраняется).
Наиболее часто у беременных встречаются хроническая АГ (около 50—75% случаев) и гестационная АГ (около 25—50%).
Изменения гемодинамики во время беременности
Гормональные изменения, вызывающие расслабление гладких мышц и последующее формирование плаценты и кровообращения плода, приводят к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК). Этот процесс начинается уже на 5-й неделе беременности, а к ее окончанию ОЦК увеличивается на 50% (при многоплодии больше, чем при одноплодной беременности).
Несмотря на гиперволемию, в норме АД не повышается, а снижается уже с I триместра (в среднем на 5—15 мм рт. ст.), что обусловлено повышенным синтезом вазо-дилатирующих факторов (простациклина и оксида азота) в клетках эндотелия сосудов. За счет физиологической гипотензии может маскироваться имеющаяся исходно АГ, и нормальные для здоровых женщин пока-
затели АД, в сущности, являются повышенными у беременных в 1—11 триместре. Лишь с III триместра отмечается постепенное повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и уровень АД возвращается к фоновому или превышает его на 10—15 мм рт. ст.
Показатели гемодинамики, измененные из-за беременности, в большинстве случаев возвращаются к норме в течение 1—3 сут после родоразрешения, но этот процесс может затянуться до 1 нед.
Принципы лечения АГ у беременных
Цель лечения беременных с АГ — предупредить развитие осложнений, обусловленных высоким уровнем АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды. Целевой уровень АД для беременных составляет менее 140/90 мм рт. ст., но следует избегать эпизодов гипотонии, чтобы не нарушить плацентарный кровоток.
Немедикаментозное лечение может быть использовано при АД 140—149/90—95 мм рт. ст. при условии активного наблюдения. Следует ограничить физическую активность, а данных о целесообразности ограничивать потребление поваренной соли у беременных недостаточно. Снижение массы тела во время беременности не рекомендуется даже женщинам с ожирением.
Эксперты Рабочей группы по АГ у беременных считают критериями для назначения медикаментозного лечения АГ: систолическое АД >150 мм рт. ст., диастолическое АД >95 мм рт. ст. или наличие поражений органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, почечная недостаточность). Основными принципами лекарственной терапии у беременных являются доказанная эффективность и доказанная безопасность. Для оценки риска возможно использование классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода
Артериальная гипертензия у беременных
FDA США (Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств, 2002 г.):
А — исследования у беременных женщин не выявили риска для плода при применении лекарственного препарата;
В — у животных обнаружен риск для плода, но у людей он не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует, а у людей исследований недостаточно;
С — у животных выявлен риск для плода, но у людей недостаточно исследований; ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода;
D — у людей доказан риск для плода, однако ожидаемая польза от его применения для матери может превысить потенциальный риск для плода;
X — опасный для плода препарат, причем его негативное воздействие на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери.
Антигипертензивные препараты, применяемые у беременных
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии (2007) препаратом первой линии для лечения АГ при беременности является метилдопа (согласно классификации FDA относится к классу В). Анти-гипертензивными препаратами (АГП) второй линии во время беременности считают Р-адреноблокаторы, дигидропиридиновые антагонисты кальция и вазодилататоры миотропного действия. К АГП третьей линии относятся тиазидные и петлевые диуретики.
Метилдопа
Метилдопа — гипотензивное средство центрального действия, уменьшающее активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Его активные мета-
болиты в центральной нервной системе способствуют снижению АД путем замещения эндогенного дофамина в дофаминерги-ческих окончаниях, угнетения ДОФА-де-карбоксилирования при синтезе норадре-налина, стимуляции пресинаптических тормозящих а-рецепторов и уменьшения активности ренина в плазме крови.
Еще в 1970-е годы в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании у беременных показана эффективность ме-тилдопы в отношении снижения перинатальной смертности. В отличие от многих других препаратов, используемых у беременных с АГ, метилдопа обладает доказанной безопасностью как для матери, так и для ребенка. Недостатком препарата служит его профиль переносимости: до 22% пациентов, принимающих метилдопу, жалуются на проявления депрессии, заторможенности и ортостатической гипотонии, что заставляет 15% больных отказываться от лечения.
Метилдопа назначается в дозе 250 мг 2—3 раза в сутки, а при необходимости возможно постепенное увеличение дозы до максимальной (3 г/сут).
Р-адреноблокаторы
Блокаторы Р-адренорецепторов в течение последних десятилетий занимают лидирующую позицию среди АГП. Выделяют три поколения Р-блокаторов: неселективные, Р ^селективные и Р-блокаторы с ва-зодилатирующими свойствами. Вазодила-тирующее действие Р-блокаторов обусловлено либо ах-адреноблокирующей активностью (лабеталол, карведилол), либо наличием Р2-агонистической активности (целипролол), либо способностью индуцировать образование N0 клетками эндотелия (небиволол). Карведилол обладает также дополнительным прямым вазодила-тирующим эффектом.
Лечебное дело 1.2010
Риск применения при беременности некоторых АГП
Группа препаратов Лекарственные Проникновение через плаценту, влияние на эмбрион Применение
средства и плод, течение беременности и родов при беременности
(3-блокаторы
кардиоселективные
без внутренней Атенолол Проникает, оказывает эмбриотоксическое действие в опытах С осторожностью (категория* Б)
симпатомиметической на животных
активности Бетаксолол Проникает в небольшом количестве, оказывает эмбриотоксическое действие в опытах на животных С осторожностью (категория С )
Бисопролол Проникает в небольшом количестве, оказывает эмбриотоксическое действие в опытах на животных В исключительных случаях (категория С )
Метопролол Эмбриотоксичность и уменьшение выживаемости потомства у животных; брадикардия, гипотензия, гипогликемия и угнетение дыхания у новорожденного В исключительных случаях (категория С)
с внутренней Ацебутолол Недостаточно данных Категория В
симпатомиметической
активностью
(3-блокаторы
некардиоселективные
без внутренней Надолол Проникает плохо, но оказывает эмбриотоксическое Противопоказано (категория С)
симпатомиметической и фетотоксическое действие у животных
активности Пропранолол Повышает тонус матки, проникает через плаценту, вызывает гипотрофию плаценты и плода. У плода вызывает брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снижает компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию, приводит к нарушениям дыхания у новорожденного Противопоказано (категория С)
Тимолол Эмбриотоксичность в опытах на животных Противопоказано
Соталол Вызывает внутриутробную задержку роста, брадикардию и гипогликемию у плода Противопоказано
с внутренней Окспренолол Концентрация препарата в плазме крови плода составляет 40% Категория С
симпатомиметической от уровня в плазме крови матери
активностью Пиндолол Проникает хорошо Категория В
с а-блокирующей Карведилол Снижение выживаемости потомства у животных Противопоказано
способностью Лабеталол Снижение выживаемости потомства у животных Противопоказано во II и III триместрах (категория С)
Клиническая фармакология
Таблица. Окончание
Группа препаратов Лекарственные Проникновение через плаценту, влияние на эмбрион Применение
средства и плод, течение беременности и родов при беременности
Антагонисты кальция
производные Верапамил Проникает, вызывает замедление роста и гибель плода Противопоказано в I триместре
фенилалкил амина у животных (категория С )
производные Дилтиазем Эмбриотоксическое и тератогенное действие, повышение Категория С
бензотиазепина частоты мертворождений у животных
производные Амлодипин Увеличение частоты внутриутробной гибели плода у животных Категория С
дигидропиридина Исрадипин Проникает в небольшом количестве, но оказывает эмбриотоксическое действие и снижает выживаемость потомства у животных Категория С
Лацидипин Недостаточно данных С осторожностью
Нифедипин Эмбриотоксическое и тератогенное действие в опытах на животных Категория С
Фелодипин Тератогенное действие и снижение выживаемости потомства у животных Противопоказано в I триместре (категория С )
Диуретики
тиазидные Гидрохлоро- тиазид Проникает, может вызывать желтуху у плода и новорожденного Противопоказано в I триместре (категория В )
тиазидоподобные Индапамид Проникает Противопоказано (категория В)
Хлорталидон Проникает Противопоказано (категория В)
петлевые Торасемид Эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в опытах на животных Противопоказано (категория В)
Этакриновая Снижение массы тела плода у животных Противопоказано
кислота
Фуросемид Вызывает увеличение частоты гидронефроза и выкидышей у животных, проникает через плаценту, может вызывать задержку роста и развития плода, повышенную возбудимость у новорожденного Допустимо (категория С)
# Категории по классификации ББА
Клиническая фармакология
Первичный гемодинамический эффект Р-блокаторов заключается в уменьшении сократимости миокарда и частоты сердечных сокращений, что в результате приводит к уменьшению минутного объема крови на 15—20% (исключением служит пин-дол ол, обладающий высокой внутренней симпатомиметической активностью). Снижение сердечного выброса сопровождается повышением ОПСС в начальный период терапии, но при длительном применении Р-блокаторов ОПСС возвращается к исходному или нормальному уровню. Анти-гипертензивное действие Р-блокаторов связано также с их влиянием на активность ренина в плазме.
При беременности Р-блокаторы могут вызывать задержку внутриутробного развития плода вследствие снижения маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока, а также индуцировать преждевременную родовую деятельность (таблица). Особенно это относится к атенололу, который не рекомендуют назначать в I триместре беременности. При применении Р-бло-каторов у плода могут развиться брадикар-дия, гипогликемия, апноэ, метаболические расстройства, хотя частота этих неблагоприятных эффектов достаточно низка.
При беременности предпочтение рекомендуют отдавать кардиоселективным Р-блокаторам и препаратам с внутренней симпатомиметической активностью (окс-пренолол, лабеталол, пиндолол и др.), так как они вызывают меньше нежелательных эффектов, связанных с блокадой Р2-ре-цепторов (нарушения периферического кровообращения и повышение тонуса миометрия).
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция (АК) относятся к наиболее широко используемым АГП. Это неоднородная по химической структуре и фармакокинетическим свойствам группа препаратов с общим механизмом действия,
который заключается в торможении проникновения ионов кальция в клетку по специфическим медленным кальциевым каналам. В зависимости от химической структуры выделяют три основные группы АК: производные фенилалкиламина, производные бензотиазепина и производные дигидропиридина.
Гемодинамической основой антигипер-тензивного действия АК является снижение ОПСС, причем эти препараты вызывают дилатацию преимущественно артериол, не влияя на тонус венозных сосудов.
Среди АК наиболее изученным препаратом, применяемым при беременности, является нифедипин. Он считается достаточно безопасным и эффективным, поэтому может быть с успехом использован, особенно если АГ рефрактерна к лечению ме-тилдопой или Р-блокатором либо имеются противопоказания к назначению данных препаратов. Опыт применения АК у беременных, особенно в I триместре, ограничен (см. таблицу). При использовании в поздние сроки гестации АК эффективно снижают АД у женщин с легкой и среднетяжелой АГ (включая преэклампсию), не оказывая отрицательного действия на плод и новорожденного. Применение нифеди-пина также показано при фульминантной преэклампсии. Другие производные дигидропиридина изучены значительно хуже ни-федипина. В небольших исследованиях с коротким периодом наблюдения показана безопасность исрадипина на поздних сроках беременности.
Диуретики
В лечении АГ используются преимущественно тиазидные диуретики, а петлевые диуретики применяют только в определенных ситуациях (см. таблицу).
Эталонный представитель тиазидных диуретиков — гидрохлоротиазид. Диуретический эффект этой группы обусловлен торможением реабсорбции ионов натрия
Артериальная гипертензия у беременных
преимущественно в кортикальном сегменте петли нефрона. Тиазидные диуретики способны проникать через плаценту, приводя к тромбоцитопении, гипербилируби-немии и желтухе у плода, серьезным нарушениям водно-солевого обмена у матери и плода. Снижая объем плазмы, они могут приводить к уменьшению перфузии плаценты. Тиазидные диуретики применяются только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Эксперты пришли к заключению, что диуретики можно применять для лечения хронической АГ у беременных только в качестве резервных препаратов. Назначение этих препаратов беременным женщинам должно осуществляться по строгим показаниям (острая левожелудочковая недостаточность, острая почечная недостаточность).
От исследования диуретиков при преэк-лампсии отказались по нескольким причинам. Во-первых, при преэклампсии снижается ОЦК, и поэтому применение диуретиков может ухудшить состояние пациентки. Во-вторых, дегидратация может привести к нарушению маточно-плацентарного кровотока и отрицательно сказаться на кровоснабжении плода. В-третьих, при использовании диуретиков возможно развитие электролитных нарушений и повышение уровня мочевой кислоты в крови.
АГП, противопоказанные беременным
Противопоказано применять во время беременности ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блока-торы рецепторов ангиотензина II (БРА) и препараты раувольфии. Следует также воздержаться от использования малоизученных при беременности АГП (тиазидопо-добные диуретики, агонисты имидазоли-новых рецепторов).
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности (категория С в I триме-
стре, категория D во II и III триместрах). Безопасность ингибиторов АПФ в I триместре окончательно не выяснена, однако предполагают, что риск тератогенного эффекта может быть следствием основного фармакологического действия ингибиторов АПФ на плод. В опытах на животных эти препараты оказывали эмбриотоксиче-ское и фетотоксическое действие и повышали частоту гибели потомства. Ингибиторы АПФ проникают через плаценту, могут вызывать маловодие, артериальную гипотензию и почечную недостаточность у матери, а также задержку внутриутробного развития, гипоплазию и пороки черепа у плода, приводить к гибели плода или новорожденного.
Сведения о применении при беременности БРА (лозартана, валсартана, эпросарта-на и др.) практически отсутствуют, но теоретически эти АГП могут приводить к тем же нежелательным эффектам, что и ингибиторы АПФ, в связи с чем БРА также противопоказаны беременным (категория С в I триместре, категория D во II и III триместрах). БРА оказывают фетотоксическое действие в опытах на животных, могут вызывать маловодие, артериальную гипотензию, гиперкалиемию, почечную недостаточность, анурию у матери, а также гипоплазию черепа и легких, черепно-лицевые деформации и пороки сердца у плода, приводить к задержке внутриутробного развития, недоношенности и смерти плода и новорожденного. Есть сообщение о развитии маловодия, гипоплазии легких и костей черепа у плода с последующей внутриутробной смертью при использовании лозартана на протяжении 20—31-й недель беременности.
Заключение
При назначении АГП у беременных с АГ необходимо учитывать несколько важных положений:
Клиническая фармакология
• АГП должны быть безопасными для матери и плода;
• терапия должна быть, насколько это возможно, индивидуализированной и учитывать наиболее важные нейрогумораль-ные механизмы, участвующие в повышении АД;
• терапия не должна оказывать существенного влияния на физиологическое течение беременности и родов. Необходимость применения АГП при
тяжелых формах АГ у беременных не вызывает сомнения. Значимость такой терапии при легких и среднетяжелых формах АГ не определена, поэтому общепринятых подходов к лечению этих состояний не существует. Показано, что снижение АД благоприятно для матери, но сопряжено с нежелательным влиянием на рост плода, что служит фактором риска для всех неблагоприятных исходов беременности.
Применение современных АГП у беременных ограничивается рядом обстоятельств, среди которых основным является отсутствие достаточного количества рандомизированных плацебоконтролируемых исследований у этой категории пациенток.
Рекомендуемая литература
Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая фармакология лекарственных средств при бере-
менности, в родовом и послеродовом периодах // Фарматека. 2002. № 6. С. 58.
Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тум-баев И. В. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению // Рос. кардиол. журн. 2003. № 6. С. 59-65.
Кобалава Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии. Артериальная гипертония и беременность // www.cardiosite.ru. Избранные публикации (дата обращения 10.01.2008).
Ушкалова Е.А. Лекарственные средства и беременность // Фарматека. 2007. № 2. С. 65.
Ушкалова Е.А. Лечение артериальной гипертензии во время беременности // Фарматека. 2003. № 11. С. 27-32.
Шехтман М.М., Козинова О.В. Гипертоническая болезнь и беременность // Consilium medicum. Гинекология. 2005. Т 11. № 5-6. С. 307-310.
Явелов И.С. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний у беременных: рекомендации комитета экспертов Европейского кардиологического общества // Consilium medicum. 2003. Т 5. № 11. С. 615-620.
The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur. Heart J. 2003. V. 24. P. 761-781.
Treatment of Arterial Hypertension in Pregnancy E.A. Tsedenova
The pharmacotherapy of arterial hypertension is difficult task, because practically all antihypertensive drugs penetrate the placenta and can negatively affect the fetus. The choice of therapeutic tactic is difficult problem, because randomized placebo-controlled studies in pregnancy are observe very seldom. Questions of rational antihypertensive therapy in pregnancy are discussed. The data on efficacy and safety of main antihypertensive drugs in pregnancy are presented.
Key words: arterial hypertension, pregnancy, antihypertensive therapy, safety of the fetus.
