CC BY
232
Лечебно-профилактические препараты бактериофагов:
краткий обзор производства и применения
Лыско К.А., Отрашевская Е.В., Игнатьев Г.М.
Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам «Микроген» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Curative and preventive bacteriophage drugs: short review of manufacturing and use
Lysko K.A., Otrashevskaya E.V., Ignatyev G.M.
Federal State Unitary Company «Microgen Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines»
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
В статье приведены основные черты, характеризующие современное состояние производства и применения лечебно-профилактических препаратов бактериофагов в России и за рубежом. Представлен перечень выпускаемых препаратов бактериофагов, очерчена область применения, приведены конкретные примеры использования препаратов в клинической практике и в комплексе противоэпидемических мероприятий. Ключевые слова: антибактериальные препараты, антибиотики, антибиотикорезистентность, бактериофаги, бактериальные инфекции, производство, фаготерапия.
Библиографическое описание: Лыско К.А., Отрашевская Е.В., Игнатьев Г.М. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов: краткий обзор производства и применения // Биопрепараты. 2013. № 4. С. 4-9.
The article describes current state of modern manufacturing and use of bacteriophage drugs in the Russian Federation and abroad. The list of phage drugs being manufactured, their field of application, along with specific examples of phage use in clinic and sets antiepidemic measures are also outlined in the article.
Key words: Lysko K.A., Otrashevskaya E.V., Ignatyev G.M. Curative and preventive bacteriophage drugs: short review of manufacturing and use // Biopreparation (Biopharmaceuticals). 2013. № 4. P. 4-9.
Для корреспонденции:
Лыско К.А. - заместитель начальника отдела планирования и координации НИОКР,
Управления инновационного развития и внедрения новых препаратов ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России Адрес: ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 e-mail: [email protected]
Статья поступила 07.05.2013 г, принята к печати 05.11.2013 г
В конце 2009 года в Стокгольме состоялась конференция «Инновационные задачи в области эффективности антибактериальных препаратов». На данном мероприятии специалистами было озвучено, что в странах ЕС от инфекций, вызванных бактериями, имеющими множественную лекарственную устойчивость, умирает более 25000 пациентов в год. Разработка нового препарата антибиотика, его клинические испытания и регистрация занимают многие годы и обходятся в сотни миллионов долларов США. Применение антибиотиков в клинической практике, помимо общеизвестных побочных эффектов, влечет за собой возникновение форм бактерий, устойчивых к вновь синтезированным препаратам. В ноябре 2009 года в Москве в рамках круглого стола «Эра антибиотиков заканчивается: альтернативные возможности в антибактериальной терапии» представителем объединенной рабочей группы Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Prevention and
Control, ECDC) и Европейского агентства по оценке лекарственных средств (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) был особо отмечен тот факт, что в период с 70-х по 90-е годы прошлого века не было открыто ни одного нового класса антибиотиков. Лишь в 2000-х годах появились препараты класса циклических липопептидов и оксазолидинонов. Например, линезолид был допущен в медицинскую практику в США в апреле 2000 года. Но уже в течение первого года его применения стали выявляться бактериальные штаммы, устойчивые к данному препарату [15]. Количество зарегистрированных новых препаратов антибиотиков неуклонно сокращается: в США за период с 1991 по 1995 гг. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов (US Food and Drug Administration, FDA) было одобрено 26 препаратов, в то время как с 2000 по 2003 гг. всего 3 [27]. Экономический ущерб от бактериальных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями, исчисля-
( Обзор
Review
ется десятками и сотнями миллионов долларов. Например, в странах ЕС он составляет как минимум 1,5 млрд. евро в год [33]. В сложившейся ситуации перспективным направлением в антимикробной терапии множества заболеваний бактериального происхождения могут стать бактериофаги (фаги), которые уже имеют историю успешного применения в мировом масштабе.
Бактериофаги представляют собой вирусы, избирательно поражающие только бактериальные клетки. Антибактериальный эффект лечебно-профилактических препаратов бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизиру-ют другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления. Бактериофаги обнаруживаются в окружающей среде, в организмах животных, а также в желудочно-кишечном тракте, на коже и слизистых человека, таким образом, фаги - нормальные симбионты тела человека.
Бактериофаги широко применялись для лечения различных заболеваний с 20-х годов ХХ века как в СССР, так и за рубежом: в США, Канаде, в странах Западной и Восточной Европы, странах Ближнего Востока и Африки. С началом «эры антибиотиков» применение бактериофагов в лечении бактериальных инфекций значительно сократилось, отчасти сохраняясь в ветеринарной практике, а также в ряде исследовательских центров, производящих ограниченные объемы фагов в экспериментальных целях. В 50-60-ых годах прошлого века сохранялось несколько производств фаговых препаратов для медицинского использования в Западной Европе, США, Африке. В СССР продолжались научные исследования по разработке новых фаговых препаратов и их применению в терапии гнойно-воспалительных заболеваний, в эпидемиологических целях для профилактики кишечных инфекций. Был организован выпуск лечебно-профилактических бактериофагов на предприятиях по производству медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП).
Сегодня промышленное производство лечебно-профилактических препаратов осуществляется в Российской Федерации и Грузии. В польском центре г. Вроцлав препараты бактериофагов нарабатываются в ограниченном количестве для экспериментальной терапии. В 2010-2011 годах начато производство бактериофагов в Украине. В начале XXI века интерес к фаготерапии возобновился, вследствие чего предпринимаются некоторые усилия, направленные на возрождение практики использования препаратов бактериофагов. Компанией Intralytix Inc.1 (США) в 2008 году была завершена фаза I клинических исследований препарата бактериофагов, содержащего восемь фагов, специфически лизирующих Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Показана безопасность препарата при лечении
1 Компания уже выпускает препарат бактериофагов активных в отношении Listeria monocytogenes (смесь из шести фагов). Препарат разрешен к применению в 2007 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов в качестве антибактериального компонента в сырах и других продуктах.
венозных язв. В 2007 году специалисты Novolytics Limited (Соединенное Королевство) начали работы по созданию интраназальных мази и капель для профилактики и лечения внутригоспитальных инфекций, вызываемых метициллинрезистентными Staphylococcus aureus (MRSA). Проведение клинических исследований данных препаратов планировалось в 2009 году, но на сегодняшний день более подробная информация отсутствует. В 2008 году была завершена фаза II клинических исследований поливалентного препарата бактериофагов BioPhage-PA (Biocontrol Limited, Соединенное Королевство/США), показавшая его эффективность и безопасность. Препарат предназначен для терапии хронических отитов, вызываемых антибиотикорезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. В марте 2009 г. компания получила разрешение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов на проведение фазы III клинических исследований [24, 25, 30-32, 34-36].
В последнее время и в России набирают обороты исследования в области бактериофагов. Так, НПЦ «МикроМир» разработан лечебно-профилактический препарат «Фагодент» для профилактики и лечения гингивита и пародонтита, содержащий фаги против наиболее часто встречающихся патогенов Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Wolinella sp., Actino-bacilus actinomycetemcomitans и др. Сведения о данном препарате в Государственном реестре лекарственных средств отсутствуют.
В 2012 году на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням [3] были доложены материалы о новых БАДах на основе бактериофагов. Данные препараты предполагаются для применения работниками пищевых производств, на заводах для обработки мясных и рыбных полуфабрикатов, а также в ЛПУ для профилактики госпитальных инфекций. В прениях специалистами была подвергнута сомнениям идея использования бактериофагов в качестве БАДов, поскольку бактериофаги являются препаратами выбора в антибактериальной терапии и назначаются по показаниям после определения фагочувствительности. При бесконтрольном применении бактериофагов бактериальные возбудители, как и в случае с антибиотиками, приобретут устойчивость к фагам.
В начале 2013 года ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора получено свидетельство о государственной регистрации специализированного пищевого продукта для диетического (профилактического) питания «Фудфаг». В гигиенической характеристике указано, что БАД обладает специфической литической активностью в отношении 5 родов бактерий и показана для профилактического применения декретированному контингенту, занятому на пищевых производствах и предприятиях общественного питания. В материалах международной научно-практической конференции «Бактериофаги: Теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности», прошедшей в апреле 2013 года, опубликованы данные, что основу БАД составляют бактериофаги, активные в отношении Staphylococcus aureus, Salmonella enteritidis, typhimurium и infantis, Escherichia coli О157.Н7 и О104:H4, Listeria monocytogenes.
С
Таким образом, единственным производителем лечебно-профилактических препаратов бактериофагов на территории Российской Федерации является ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России. На производственных площадках в городах Уфа, Пермь и Нижний Новгород лечебно-профилактические препараты бактериофагов производятся с 40-х годов прошлого века по сей день.
Производство лекарственных средств осуществляется под контролем государственных органов, что гарантирует качество, безопасность и эффективность препаратов бактериофагов. Кроме того, коллекция производственных штаммов бактерий ежегодно обновляется, т.е. препараты бактериофагов регулярно адаптируются к актуальным циркулирующим бактериальным возбудителям.
В России и странах СНГ препараты бактериофагов применяют для профилактики и лечения:
- инфекционных поражений желудочно-кишечного тракта (дизентерия, брюшной тиф, сальмонеллез, дис-бактериоз и др.);
- гнойно-воспалительных заболеваний глаз, ушей, носа, ротовой полости, горла, легких (отит, ангина, фарингит, стоматит, пародонтит, конъюнктивит, гайморит, франтит, пневмония и пр.);
- хирургических инфекций (обработка послеоперационных и гноящихся ран, гнойные поражения кожи, перитонит и др.);
- ожоговых ран;
- урогенитальных инфекций (цистит, пиелонефрит, вульвит и пр.) и других заболеваний (табл. 1).
Универсальной формой выпуска бактериофагов является жидкий препарат (кроме таблетированных форм кишечных фагов) - фаги используют для приема через рот, в виде клизм, аппликаций, орошений, введения в полости ран, вагины, матки, носа, а также путем введения в дренированные полости (брюшную, плевральную, мочевого пузыря, почечной лоханки).
Препараты бактериофагов используются в клинической практике наряду с антибиотиками. Интересен тот факт, что в некоторых случаях фаговые препараты превосходят другие антибактериальные препараты по активности в отношении антибиотикорезистентных возбудителей. Бактериофаги не вызывают побочных токсических и аллергических реакций и не имеют противопоказаний. Кроме того, они применяются при лечении ряда заболеваний беременных женщин в сочетании с другими лечебными препаратами [2, 11, 15-18, 23].
Использование препаратов бактериофагов стимулирует активизацию факторов специфического и неспецифического иммунитета [6, 15, 22, 26]. Поэтому фаготерапия особенно эффективна при лечении хронических воспалительных заболеваний на фоне иммунодепрессивных состояний. Бактериофаги не препятствуют реализации лечебного действия других препаратов (антибиотики, пробиотики, синбиотики) и не чувствительны к их воздействию [1, 8, 22]. Показательны в своей эффективности результаты сочетания фаготерапии и антибиотикотерапии при ассоциированных инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus (MRSA) [12], а также опыт одновременного применения фагов, озонированных растворов и сорбцион-ных повязок в терапии гнойно-воспалительных заболе-
Э
ваний мягких тканей [10], что позволило почти вдвое по сравнению с традиционной терапией сократить сроки лечения.
Бактерии родов Klebsiel^, Echerichia, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus относятся к разряду внутригоспитальных и являются причиной хирургических и кишечных инфекций, урогенитальной патологии, гнойно-септических и энтеральных заболеваний. Летальность при этих инфекциях достигает 30-60%. Вместе с тем лечение данных заболеваний затруднено из-за высокой частоты (50-95%) антибио-тикорезистентности возбудителей, проявлением токсических и многочисленных аллергических реакций, а также осложнениями в виде явлений дисбактериоза [5, 8, 14, 19]. В то же время многолетняя клиническая практика применения препаратов бактериофагов при данных инфекционных заболеваниях свидетельствует об их эффективности в 77-93% случаев [1, 4, 9, 10, 12, 19-21]. К примеру, использование поливалентного пиобактериофага Секстафаг при лечении инфицированного панкреонекроза (Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера) позволило быстрее восстанавливать у больных основные параметры гомеостаза и функции органов и систем. Также значительно снизилось количество послеоперационных осложнений и летальных исходов: в группе больных, получавших стандартную терапию, летальность составила 100%, в то время как в группе, получавшей бактериофаг, - 16,6%.
Препараты бактериофагов могут назначаться как для лечения дисбактериоза и расстройств пищеварительной системы, так и для предотвращения колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта условно-патогенными бактериями. По данным на 2009 год, приведенным в совместном докладе Детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от кишечных инфекций, вызывающих диарею, ежегодно умирает около 1,5 миллиона детей в возрасте до 5 лет. В августе 2009 года корпорацией Nestlé Nutrition (Швейцария) в Бангладеше были инициированы клинические исследования по изучению безопасности и эффективности применения бактериофага Escherichia coli в терапии кишечных инфекций детей в возрасте от 6 до 60 месяцев [28, 29, 37]. Вследствие безвредности и ареактогенности препаратов бактериофагов возможно их применение в педиатрической практике, в том числе и у новорожденных детей [4, 7, 21]. Интересен опыт Нижегородской детской областной клинической больницы, где в период осложнения эпидемиологической ситуации наряду с обычными противоэпидемическими мероприятиями были использованы и бактериофаги - Интести-бактериофаг и бактериофаг Pseudomonas aeruginosa. Снижение в 11 раз заболеваемости внутибольничной инфекцией синег-нойной этиологии показало высокую эффективность применения бактериофагов.
Одно из главных требований, которое предъявляется к бактериофагам, используемым в составе лечебно-профилактических препаратов, является наличие у них литического цикла развития, вследствие которого происходит гибель бактериальной клетки-мишени. Поэтому встала необходимость разработки
Review
)
Таблица 1. Лечебно-профилактические бактериофаги
Наименование препарата Спектр антибактериальной активности Область применения
Бактериофаг дизентерийный поливалентный Shigella sonnae, flexneri 1,2,3,4,6 serotypes Лечение больных дизентерией и профилактика данного заболевания. Санация реконвалесцентов
Бактериофаг сальмонеллезный гр. ABCDE Salmonella Serogroups A^^AE Лечение и профилактика сальмонеллезов
Бактериофаг стафилококковый Staphyilococcus aureus и ряд других видов коагулазо-отрицательных стафилококков Лечение и профилактика гнойных инфекций кожи, слизистых, вызванных стафилококками, а также при дисбактериозах. Применяется для лечения циститов, холециститов, острых тонзиллитов, энтероколитов и др.
Бактериофаг стрептококковый Streptococcus, Enterococcus Лечение и профилактика гнойно-воспалительных и энтеральных заболеваний, а также дисбактериозов. Обработка послеоперационных и свежеинфицированных ран (в т.ч. с профилактической целью)
Бактериофаг протейный Proteus vulgaris, mirabilis Лечение и профилактика гнойных инфекций, вызванных протейными бактериями, а также при дисбактериозах. Применяется для лечения абсцессов, гнойно-осложненных ран, циститов и др.
Бактериофаг коли Энтеропатогенная Echerichia coli Лечение и профилактика инфекций кожи и внутренних органов: гнойно-осложненные раны, ожоги, абсцессы, плевриты. Применяется для лечения циститов, энтероколитов, токсикоинфекций, а также для профилактики колиинфекций
Бактериофаг синегнойный Pseudomonas aeruginosa Лечение заболеваний различных органов и гнойных инфекций кожи. Применяется для лечения абсцессов, хирургических инфекций, гнойно-осложненных ран, циститов и др.
Бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный Klebsiella pneumoniae Лечение хирургических инфекций, заболеваний урогенитальной сферы и желудочно-кишечного тракта, гнойно-воспалительных заболеваний уха, горла и носа, а также при сепсисе. Применяется также для селективной деконтаминации кишечника
Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный Klebsiella rhinoscleromatis, pneumoniae, ozaenae Лечение озены, риносклеромы и гнойно-воспалительных заболеваний. Применяется для лечения отитов, воспалений пазух носа и для других гнойно-воспалительных заболеваний уха, горла и носа
Бактериофаг коли-протейный Энтеропатогенная E. coli, P. vulgaris, mirabilis Лечение и профилактика энтероколитов и лечение кольпитов колипротейной этиологии
Пиобактериофаг поливалентный P. aeruginosa, P. mirabilis, vulgaris, K. pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus,энтеропатогенная E. coli Лечение и профилактика различных форм гнойно-воспалительных и энтеральных заболеваний. Применяется для лечения хирургических инфекций, ожогов, гнойных поражений кожи, циститов и пиелонефритов, гастроэнтероколитов, холециститов, дисбактериоза кишечника
Секстафаг P. aeruginosa, P. mirabilis, vulgaris, K. pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coli, K. oxytoca
Интести-бактериофаг S. sonnae, flexneri 1,2,3,4,6, Salmonella ABCDE, энтеропатогенная E. coli, P. vulgaris, mirabilis, S. aureus, P. aeruginosa, Enterococcus Лечение острых и хронических заболеваний: дизентерии, сальмонеллеза, диспепсии, колита, энтероколита
строгого критерия для быстрого и надежного отличия вирулентных бактериофагов от умеренных. Совместно с лабораторией молекулярной биоинженерии ИБХ им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН под руководством К.А. Мирошникова была разработана универсальная система ПЦР-определения принад-
лежности бактериофагов Pseudomonas aeruginosa к различным генетическим группам (табл. 2). По определенным участкам генов, кодирующим белок кап-сида бактериофага, можно быстро и с известной долей вероятности определить его принадлежность к семействам литических фагов.
С
Таблица 2. Принадлежность групп бактериофагов Pseudomonas aeruginosa к различным семействам
Группа фагов P. aeruginosa Семейство Жизненный цикл
фШйке Myoviridae Литический
PB1-Like Myoviridae Литический
KMV-like Podoviridae Литический
N4-Like Podoviridae Литический
YuA-like Siphoviridae Литический
LUZ24-like Podoviridae Варьирует
P2-like Myoviridae Умеренный
119X-like Podoviridae Умеренный
Lambdoid Siphoviridae Умеренный
D3-like Siphoviridae Умеренный
F10-like Siphoviridae Умеренный
F116-like Siphoviridae Умеренный
Transposons Siphoviridae Умеренный
На рисунке показан электрофорез в агарозном геле препарата Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (си-негнойный), из которого видно, что в лечебно-профилактическом препарате находятся бактериофаги, развивающиеся по литическому циклу: KMV и ф^-подобные.
Г 1 J 4 5 I * Й !0 Id П
Электрофорез в агарозном геле препарата Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный): 1 - MWM, 2 - PB1, 3 - YuA, 4 - N4, 5 - 19X, 6 - KMV, 7 - D3, 8 - F10, 9 - LUZ, 10 - P2, 11 - 9KZ.
В настоящее время ведутся работы по разработке аналогичных ПЦР-диагностических систем для определения принадлежности бактериофагов других групп к семействам литических фагов.
В качестве резюме хотелось бы выделить основной ряд преимуществ бактериофагов перед антибиотиками:
- бактериофаги высокоспецифичны при лечении инфекций, не подавляют нормальную микрофлору и не нарушают естественный баланс внутренней среды организма, т.е. фаготерапия является этиотропной, специфической;
- бактериофаги не имеют противопоказаний к применению: их можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных;
- бактериофаги могут использоваться не только для лечения, но и для профилактики бактериальных инфекций;
- бактериофаги оказывают стимулирующее влияние на гуморальное и клеточное звенья иммунитета;
- бактериофаги не обладают токсическим, аллергическим и тератогенным эффектами;
- бактериофаги эффективны в монотерапии, но также могут применяться в комбинации с другими препаратами, в том числе с антибиотиками и пробиотиками.
Широкое распространение фагов в природе значительно упрощает (как по трудоемкости, так и по срокам и стоимости) процесс создания новых лекарственных препаратов к различным патогенам. Таким образом, использование лечебно-профилактических бактериофагов может рассматриваться как перспективное направление в современной антибактериальной терапии.
Э
Литература
1. Акимкин В.Г., Ефименко Н.А. Использование бакте-
риофагов в практике лечения различных нозологий хирургического и терапевтического профиля. Методические рекомендации. М. 1998. С. 32.
2. Акимкин В.Г., Трунилина Р.А., Шахлин Е.В. Клинико-
эпидемиологические особенности нозокомиаль-ного сальмоннелеза у больных с хирургической патологией. Магнитогорск: ООО «АС», 2008. 172 с.
3. Алешкин А.В., Воложанцев Н.В., Светоч Э.А., Афана-
сьев С.С. Бактериофаги в качестве нового класса консервантов и биологически активных добавок к пище в профилактике инфекционных заболеваний // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (М., 26-28 марта 2012 г.). М. 2012. С. 16.
4. Аникина Т.А., Рязанова С.Х., Сергеева Е.Н. и др.
Свежевыделенные штаммы возбудителей - важнейший компонент производства адаптированных лечебно-профилактических бактериофагов // Предприятие по производству бактериальных препаратов «ИмБио», Вакцинология. Нижний Новгород. 2006. С. 3.
5. Бактериофаги - антибактериальные препараты бу-
дущего: сб. статей. М. 2009. 66 с.
6. Апсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Туйгунов М.М.
Биопрепараты и ведущие направления их лечебно-профилактического применения: монография. Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, 2008. 100 с.
7. Воротынцева Н.В., Солодовников Ю.П., Милюти-
на Л.Н. и др. Фаготерапия и фагопрофилактика острых кишечных инфекций у детей. Методические рекомендации. М. 1991. С. 11.
8. Ворошилова Н.Н., Боговазова Г.Г., Казакова Т.Б.,
Перепанова Т.С., Дарбеева О.С. Изучение клинической эффективности препаратов бактериофагов при лечении энтеральных и гнойно-воспалительных заболеваний // Актуальные вопросы разработки и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: материалы всероссийской конф. Уфа. 2000. С. 87-94.
9. ГрищукВ.В., Заривчацкий М.Ф. Применение полива-
лентного бактериофага «Секстафаг» в комплекс-
( Обзор
Review
ном лечении инфицированного панкреонекроза // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. (18-19 июня 2008 г. Пермь). Пермь. 2008. С. 100-102.
10. Заривчацкий М.Ф., Мугатаров И.Н., Швецова Ю.А. Использование препаратов бактериофагов для лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. (18-19 июня 2008 г. Пермь). Пермь. 2008.С. 104-106.
11. Захарова Ю.А. Использование бактериофагов у беременных с пиелонефритом: автореф. дис.... канд. мед. наук Пермь. 2004. 19 с.
12. Захарова Ю.А., Белокрылов Н.М. Клинический случай лечения пациента с остеомиелитом, вызванным полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus с использованием метода фаготерапии // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. (18-19 июня 2008 г. Пермь). Пермь. 2008. С. 96-97.
13. Зурабов А.Ю., Каркищенко Н.Н., Попов Д.В., Жи-ленков Е.Л., Попова В.М. Создание отечественной коллекции бактериофагов и принципы разработки лечебно-профилактических фаговых препаратов // Биомедицина. 2012. № 1. С. 134-138.
14. Карабелеш Е.Е., Ткаченко С.А., Панкратов С.М., Де-медюкО.И. Применение бактериофагов, какконцеп-ция лечебного и профилактического направления в медицине // Актуальные проблемы транспортной медицины. 2008. № 1 (11). С. 135-139.
15. Катер Э., Сулаквелидзе А. Бактериофаги: биология и практическое применение. М.: Научный мир, 2012. 640 с.
16. Кисина В.И., Перепанова Т.С., Забиров К.И. и др. Фаготерапия воспалительных урогенитальных заболеваний у женщин // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. № 5. С. 45-48.
17. Падруль М.М., Макарова Е.Л., Терехина Н.А. Изучение влияния секстафага на показатели обмена меди при лечении беременных с пиелонефритом // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: материалы всероссийской научно-практической конф. (18-19 июня 2008 г. Пермь). Пермь. 2008. С. 102-104.
18. Падруль М.М., Захарова Ю.А., Николаева А.М. и др. Микробиологическая диагностика инфекций мочевых путей у женщин при беременности и использование препаратов бактериофагов при данной патологии. Методические рекомендации. Пермь, 2007. С. 29.
19. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы перораль-ной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний: автореф. дис.... канд. биол. наук. М. 2004. 24 с.
20. Перепанова Т.С., Дарбеева О.С., Майская Л.М. и др. Бактериофаготерапия урологических инфекций. Методические рекомендации. М. 2007. С. 9.
21. Сенцова Т.Б., Сергеева Т.В., Яцык С.П. и др. Алгоритм диагностики и лечения инфекции мочевой
системы у детей. Методические рекомендации (№ 41). М. 2003. 21 с.
22. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобакте-риофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита: дис. . канд. мед. наук. Уфа. 2007. 113 с.
23. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь. 2003. 21 с.
24. Sulakvelidze A., Alavidze Z., Morris J.G., Jr. Bacteriophage therapy // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 2001. V. 45, № 3. P. 649-659.
25. Wright A., Hawkins C.H. et al. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy // Clinical Otolaryngology. 2009. V. 34. Issue 4. Р. 349-357.
26. Weber-Dabrowska B., Zimecki M., Kruzel M. et al. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection // Advances Med. Sci. 2006. V. 51. P. 242-244.
27. Veiga-Crespo P., Barros-Velazquez J. et al. What can bacteriophages do for us? / Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology / Ed. Mendez-Vilas A. Formatex. Spain. 2007. V. 2. P. 885-893.
28. A service of the U.S. National Institutes of Health [Electronic resource]. Mode acess: http://www.clinicaltri-als.gov/ct2/show/NCT00663091 ?term=bacteriophag e&rank=2.
29. A service of the U.S. National Institutes of Health [Electronic resource]. Mode acess: http://www.clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00937274?term=nestle+phage&rank=1.
30. A service of the U.S. National Institutes of Health [Electronic resource]. Mode acess: http://www.clinicaltri-als.gov/ct2/show/NCT00945087?term=bacteriophag e+preparation&rank=1.
31. Angel Biotechnology [Electronic resource]. Mode acess: http://www.angelbio.com/news.asp?id=151.
32. Biocontrol Limited [Electronic resource]. Mode acess: http://www.biocontrol-ltd.com/PressNews/ tabid/61/articleType/ArticleView/articleId/18/De-fault.aspx.
33. European Centre for Disease Prevention and Control [Electronic resource]. Mode acess: http:// www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publica-tions/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_ to_React.pdf.
34. Intralytix Inc. [Electronic resource]. Mode acess: http:// www.intralytix.com/Intral_Products_ListShield.htm.
35. Novolytics Limited [Electronic resource]. Mode acess: http://www.novolytics.co.uk/technology.html.
36. U.S. Food and Drug Administration [Electronic resource]. Mode acess: http://www.fda.gov/Food/ FoodIngredientsPackaging/GenerallyRecognize-dasSafeGRAS/GRASListings/ucm154675.htm.
37. Unite for Children [Electronic resource]. Mode acess: http://www.unicef.org/media/files/Final_Diarrhoea_ Report_October_2009_final.pdf.
