CC BY
15
Лечебная эффективность церебролизина при бактериальных гнойных менингитах
у детей
Н.В. Скрипченко, Ю.А. Росин, М.В. Иванова, А.А. Вильниц, В.В. Карасев
ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава,
Санкт-Петербург
Введение
Более 30 лет в НИИ детских инфекций проблема бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей является приоритетной и не только потому что в структуре нейроинфекций они составляют до 32 %, но и потому, что у реконвалесцентов частота органического поражения ЦНС с последующей интеллектуальной недостаточностью остаётся высокой, достигая 52-78 % в зависимости от этиологии заболевания [6, 10]. На течение и исход БГМ существенное влияние оказывает, с одной стороны, выраженность интратекального воспаления, обуславливающего гемо-ликвороциркулятор-ные и ишемическое нарушения мозга, с другой -бактерицидные свойства цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), опосредованные собственными защитными молекулами, такими как иммуноглобулины, интерферон, компоненты системы комплемента, поступающими в ЦСЖ в результате повышения проницаемости ГЭБ [8, 9]. Известно, что ЦСЖ представляет собой биологически активную среду, в состав которой входят как белковые компоненты, такие как высокомолекулярные пептиды, гипоталамические гормоны и др., так и низкомолекулярные пептиды [1]. Высокомолекулярные белковые компоненты в ЦСЖ выполняют функции ферментативного катализа, транспорта, иммунологической защиты, гуморальной регуляции, а пептиды (низкомолекулярные компоненты) осуществляют регуляцию взаимодействия нервной и иммунной систем, контролируют процессы боли и анальгезии, двигательные и эмоциональные функции [9]. Как высокомолекулярные, так и низкомолекулярные компоненты во взаимосвязи поддерживают интратекальный гомеостаз и функциональную активность ЦНС. Следует отметить, что ведущая роль в поддержании нормальных физиологических условий, происходящих в ЦНС, также принадлежит глютаминовой кислоте, которая синтезируется непосредственно в ткани мозга, и её производным - глютамину и ГАМК. По изменению уровня этих аминокислот косвенно можно судить о характере и степени нарушений, происходящих в ЦНС. Содержание в ЦСЖ таких аминокислот, как глютаминовая кислота и глютамин, значительно изменяется при БГМ [2]. Одной из важных биологических функций глютаминовой кислоты является её участие в детоксикации аммиака, связываясь с которым она переходит в глютамин, не ока-
зывающий токсического влияния на мозг. В работе А.В. Буряковой (1973) доказано, что определение глютамина в ЦСЖ является показателем насыщения нервной системы аммиаком, а введение глютаминовой кислоты и её производных (церебролизина) с лечебной целью при патологических процессах в ЦНС является одним из направлений патогенетической терапии.
В настоящее время патогенез БГМ представляется следующим образом [1, 6, 8]. В результате бактериальной инвазии через слизистые назофарингеаль-ного тракта и последующей бактериемии и токси-немии, обусловленных гибелью микроорганизмов, развивается гиперпродукция цитокинов стимулированными клетками эндотелия мозговых сосудов, микроглии, астроцитов. Цитокины, с одной стороны, активируют фосфолипазу А2 и рецепторы адгезии на эндотелии, что приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновению лейкоцитов, белков в ЦСЖ, с другой, повреждая церебральный микроваскуляр-ный эндотелий, запуская цикл арахидоновой кислоты с её метаболитами (лейкотриен В4, простаг-ландины), индуцируя хемотаксис, способствуют воспалению в ЦСЖ, повышению ВЧГ, развитию ва-зогенного отёка головного мозга (ОГМ), церебрального васкулита. Следствием этих патологических процессов является снижение церебрального кровотока и мозговой перфузии, приводящих к острой ишемии и метаболическим нарушениям с накоплением внутриклеточного Са2+, свободных радикалов, оксида азота, продуктов протеолиза и катаболизма, которые способствуют развитию цитотоксического ОГМ, что ещё больше нарушает цереброваскуляр-ную ауторегуляцию, усугубляет ишемию и вызывает повреждение мозговой ткани, гибель нейронов и апоптоз. Следствием этих патобиохимических и патофизиологических процессов является усиленное поступление в ЦСЖ высоко- и низкомолекулярных пептидов, действие которых, с одной стороны положительно и направлено на устранение токсинов микроорганизмов, патологических продуктов метаболизма, регуляцию кровотока и трофику нервной ткани, с другой - избыточное их поступление оказывает не компенсаторное, а повреждающее действие, способствуя чрезмерному, неконтролируемому воспалению, отёку головного мозга, повреждению мозговой паренхимы [1, 6, 9]. Исходя из этого, одним из эффективных и перспективных патогенетических методов лечения пациентов с БГМ может быть применение нейропротекторов, которые предотвращают развитие тяжёлых и необратимых повреждений нейронов. Одним из препаратов, обладающих выраженной нейропротективной активностью, является церебролизин, который применяется в клинике нейроинфекций НИИ детских инфекций уже более 30 лет. В настоящее время доказано, что пептидная фракция церебролизина проявляет нейрон-специфическую нейротрофическую активность [3, 4]. Нейротрофические факторы представляют собой секреторные белки, действующие непосредственно на нейроны. Фактор роста нервов -белок, стимулирующий рост нейронов, отличается специфическим действием на холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга. В эксперименте доказано, что действие церебролизина сходно с эффектом фактора роста нервов, поскольку он увеличивает переживание и реакцию спрау-тинга нейронов ствола мозга. Вместе с тем церебро-лизин стимулирует в мозге аэробный метаболизм, что сопровождается активизацией белкового синтеза и функций ионных насосов, причём данный эффект строго специфичен для мозга [5]. Не мало важным является то, что церебролизин, как пептидный препарат, имеет такие преимущества, как ор-
оо о о
OJ
ю
го
оо о о
OJ
ю
сл
J
го
ганотропность, адресность, эффективность, нормализующее воздействие на нейрометаболизм, совместимость со всеми медикаментозными средствами, минимальное напряжение обмена веществ (оптимальная фармакокинетика), отсутствие побочных эффектов и противопоказаний. Это явилось основанием для широкого практического применения церебролизина, в частности, при артериальной гипертонии и атеросклерозе, ишемическом инсульте, деменции, дисциркуляторной энцефалопатии, минимальной мозговой дисфункции у детей, черепно-мозговой травме, диабетической нейропатии [3, 5, 10]. При данной патологии доказана эффективность раннего применения церебролизина в комплексной терапии. Однако в лечении нейроинфек-ций значение церебролизина до настоящего времени не уточнено, что и определило необходимость данной работы.
Цель настоящего исследования - оценить при бактериальных гнойных менингитах у детей лечебную эффективность церебролизина, применяемого в период ранней реконвалесценции.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 111 детей, больных менингококковой инфекцией (МИ) и БГМ, в возрасте от 1,5 мес. до 14 лет, поступивших на лечение в отделение реанимации и интенсивной терапии НИИ детских инфекций, а в последующем состоящих на диспансерном учёте поликлиники института в течение трёх лет. Из 73 больных МИ у 50 (72,6 %) диагностирована смешанная форма, у 9 (12,3 %) - менингококцемия, у 11 (15,1 %) - менингит. Тяжёлое течение было у 28 пациентов (38,4 %), гипертоксическое - у 45 (61,6 %). Из 38 детей с БГМ неменингококковой этиологии преобладали больные с пневмококковым (ПМ) - 15 и гемофильным (ГМ) - 10 чел. менингитом, в 2 случаях - другой этиологии, в 11 - неуточнённой. У 12 пациентов (11 %) заболевание имело затяжной характер. Детей до 3 лет было 79 (71,2 %), из них до 1 года -43 ребёнка (54,5 %).
Лечение детей с МИ и БГМ начиналось с момента поступления больных в ОР и включало комплексную общепринятую этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Этиотроп-ная терапия МИ включала применение пенициллина из расчёта 300-500 тыс.ед/кг массы тела, а при БГМ другой этиологии - также антибиотики пени-циллинового ряда из расчёта 200-300 ед/кг массы тела, при подозрении на гемофильный менингит -цефалоспорины III поколения (100-200 мг/кг массы тела) с дальнейшей коррекцией химиопрепара-тов по чувствительности к выделенному возбудителю. Длительность антибактериальной терапии при менингококковом менингите составила в среднем 10,4 ± 1,32 дня, а при менингитах другой этиологии - 14,6 ± 1,15 дней. Патогенетическая терапия при БГМ включала дезинтоксикационную, де-гидратационную терапию, коррекцию водно-электролитных и метаболических нарушений, а также комплекс лечебных мероприятий по снижению и ликвидации ВЧГ, нормализации нейрометаболизма (пирацетам) и мозгового кровотока (трентал).
Для суждения о терапевтической эффективности церебролизина в периоде ранней реконва-лесценции БГМ проведено сравнение клинико-ла-бораторных показателей в двух группах, достоверно сопоставимых по этиологии, возрасту и тяжести заболевания. Первая основная группа (53 чел.) -пациентам после окончания интенсивного лечения с 10-14 дня дополнительно к комплексной терапии, включающей ноотропы, сосудистые препараты, дегидратационные средства, применяли це-ребролизин, вторая группа сравнения (46 чел.) -
пациенты получали комплексную терапию без церебролизина в период ранней реконвалесценции. Церебролизин назначался внутримышечно, ежедневно в дозе 0,1 мл на кг массы тела 1 раз в день в течение 10 дней. Оценка терапевтической эффективности церебролизина проводилась на основании динамики общемозговых, менингеальных, очаговых неврологических симптомов и сравнения исходов заболевания путём мониторинга клинического анализа крови, определения фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (НГ), изучения их функциональной активности в «спонтанном» и «стимулированном» НСТ (нитро-синий тетразолий)-тесте и ЛКТ (лизосомально-ка-тионном)-тесте: при поступлении, на 5-7-е сутки (до введения церебролизина) и на 20-й день (после курса церебролизина). Постановку тестов проводили как в крови, так и в ликворе. Всем пациентам осуществляли ЭЭГ, эхо-ЭГ до и после курса комплексной терапии и при дополнительном применении церебролизина.
Результаты и обсуждение
Особенности течения и исходов БГМ у детей, получавших комплексную терапию и дополнительно церебролизин.
У всех пациентов течение БГМ было тяжёлым за счёт выраженных симптомов интоксикации, общемозговых и менингеальных проявлений. При МИ, протекающей с поражением мягких мозговых оболочек, заболевание начиналось остро, с подъёма температуры тела до 38-39 °С, нарастания симптомов интоксикации, через 12-24 часа у 2/3 пациентов появлялась мелкоточечная геморрагическая сыпь, которая сочеталась с розеолезной, полиморфной с аллергическим компонентом. Звёздчатая геморрагическая сыпь была у половины больных. Очаговая неврологическая симптоматика при ме-нингококковом менингите проявлялась «мерцанием» очаговых симптомов в виде гемисиндрома, пареза черепно-мозговых нервов, патологических рефлексов. В 61,6 % случаев МИ протекала с симптомами инфекционно-токсического шока 1-2 степени. В ликворе имел место нейтрофильный плео-цитоз в среднем 7286 ±211,4 клеток в 1 мкл, проте-инорахия в среднем 3,66 ± 1,71 г/л с колебаниями от 1,0 до 6,6 г/л. Изменения в периферической крови характеризовались лейкоцитозом в среднем до 20 х 109/л, сдвигом лейкоцитарной формулы влево до 15 % палочкоядерных форм у 39 больных, до 55 юных - у 25 детей. Тогда как при пневмококковом и гемофильном менингите у половины пациентов заболевание проявлялось симптомами менин-гоэнцефалита. В половине наблюдений в клинике превалировали симптомы ОГМ, проявлявшиеся нарушением сознания различной степени от сомно-ленции до комы. У 40 % больных в первые сутки на туловище и конечностях выявлялась необильная мелкопятнистая и геморрагическая сыпь. Ригидность мышц затылка отмечалась у 95 % больных и была особенно выражена на 2-4 сутки от начала болезни. Очаговая неврологическая симптоматика в остром периоде менингита определялась в 28 % случаев и была обусловлена такими осложнениями, как отёк-набухание головного мозга (45 %), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (36 %), инфаркт мозга (8,9 %), субдураль-ный выпот (7,4 %). У 16 пациентов (16 %) с поступления в стационар заболевание дебютировало судорожным синдромом. В двух случаях при пневмококковом менингите с момента поступления в стационар установлена острая нейросенсорная тугоухость III-TV степени. Следует отметить, что при сопоставлении длительности клинических проявлений БГМ у детей, получавших комплексную тера-
Таблица 1. Сопоставление длительности клинических проявлений БГМ у детей, получавших комплексную терапию (2 группа сравнения), дополнительно к ней церебролизин (1 основная группа) (М ± т)
Клинические проявления, дни 1-я группа (п = 53) 2-я группа (п = 46)
Интоксикация 8,8 ± 0,41 8,3 ± 0,57
Лихорадка 7,1 ± 0,34 7,1 ± 0,45
Симптомы Общемозговые 4,7 ± 0,02 4,8 ± 0,05
Менингеальные 9,0 ± 0,05 9,2 ± 0,01
Нормализация Кровь 15,6 ± 0,31* 21,3 ± 0,57
Ликвор 10,5 ± 0,45 10,2 ± 0,84
Длительность лечения (общая) 21,4 ± 0,25* 27,5 ± 0,94
Примечание. * - показатели, достоверно отличающиеся от таковых у детей 2-й группы
Таблица 2. Результаты катамнестического наблюдения за реконвалесцентами БГМ, не получавших (2-я группа) и получавших (1-я группа) в комплексной терапии церебролизин (М ± т)
Катамнез через 6 мес. -1 год 1-я группа (П = 22) 2-я группа (п = 34)
Выздоровление п 16 15
% 72,7 ± 1,17* 44,1 ± 2,93
Церебрастенический п 4 17
% 18,1 ± 2,61* 50,0 ± 2,23
Гипертензионный п 2 8
Синдромы % 9,0 ± 2,63* 23,5 ± 1,93
Органических п 2 11
нарушений % 9,0 ± 2,63* 32,4 ± 2,5
Симптоматическая п - 2
эпилепсия % - 5,9 ± 0,02
Примечание. * - показатели, достоверно отличающиеся от таковых у детей 1-й группы.
пию (2-я группа сравнения), дополнительно к ней церебролизин (1-я основная группа) установлено, что при включении в терапию церебролизина у детей основной группы имела место более быстрая нормализация крови (15,6 ± 0,31 дня), чем в группе сравнения (21,3 ± 0,57 дня), и достоверно сокращалась продолжительность пребывания больных в стационаре до 21,4 ± 0,25 дней за счёт более благоприятного течения заболевания (в группе сравнения -койко-дни составили 27,5 ± 0,94 дней) (табл. 1).
Анализ катамнестического наблюдения в течение 6 мес.-1 года показал, что в группе детей, получавших комплексную терапию, из 34 были практически здоровы 15 (44,1%); церебрастенический синдром отмечался у 17 (50,9 %), гипертензион-ный - у 8 (23,5 %), органические нарушения были в 11 случаях (32,4 %), у двух детей (9,1 %) развилась симптоматическая эпилепсия. В группе больных, получавших в период ранней реконвалесцен-ции церебролизин, в катамнезе выявлено достоверное уменьшение числа резидуальных неврологических последствий по сравнению с пациентами, получавшими комплексную терапию (табл. 2). Обследование их в катамнезе выявило достоверное снижение частоты церебрастенического и гипер-тензионного синдромов, органические нарушения встречались в 3,7 раза реже, причём процент выздоровления без остаточных явлений был выше в группе, получавших церебролизин (72,7 %), чем в группе сравнения (44,1 %). Следует отметить, что ни у одного пациента основной группы не наблюдалось симптоматической эпилепсии, тогда как в группе сравнения она имела место у двух детей (5,9 %). Никаких побочных эффектов при введении церебролизина отмечено не было, переносимость препарата была хорошей.
Не исключено, что в условиях гнойного интра-текального воспаления, когда имеет место высокая проницаемость ГЭБ, церебролизин, содержащий биологически активные аминокислоты и пеп-
тиды с низким молекулярным весом, особенно хорошо проникает в ЦНС. За счёт содержания аминокислот, в частности, глютаминовой кислоты, препарат обладает детоксицирующим действием на аммиак, что уменьшает церебральные нарушения. Кроме того, биологически активные пептиды церебролизина индуцируют нейрональную диффе-ренцировку, обеспечивают долговременное переживание и поддерживают регенерацию нейронов, а также защищают их от ишемических и токсических повреждений, возможно, за счёт предотвращения образования свободных радикалов. Препарат также оказывает антиапоптотический эффект. С этим может быть связано и противовоспалительное действие препарата. Вместе с тем, цереброли-зин стимулирует в мозге аэробный метаболизм, что сопровождается активацией белкового синтеза и функций ионных насосов. За счёт этого уменьшаются нейрональные повреждения, вызванные ишемией и гипоксией мозга из-за бактериального воспаления. Кроме того, пролонгированное благоприятное влияние церебролизина на регенерацию нейронов связано со способностью этого препарата ускорять дифференциацию нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивать количество дендритных шипиков и плотность самих дендритов, стимулируя тем самым нейрогенез и оказывая положительное влияние на синаптиче-скую пластичность. Важным следствием нейро-нальной пластичности, а именно увеличения площади отростков дендрита и числа синапсов на нейроне является повышение потребности в росте окружающей глии, в частности астроцитарной, и в васкуляризации. В этих процессах задействованы физиологически активные пептиды и нейро-трофические ростовые факторы, содержащиеся в церебролизине. Именно эти нейротрофические факторы регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и обеспечивают их функциональную стабильность, а также защищают чрезмерно чувствительные нейрональ-ные структуры от повреждения.
Влияние церебролизина на лейкоцитарную формулу крови больных БГМ
Для оценки влияния церебролизина на лейкоцитарную формулу крови проанализирована динамика показателей клинического анализа крови у 38 больных с бактериальными нейроинфекциями. При поступлении у 76 % детей в крови отмечались выраженные воспалительные изменения: лейкоцитоз (18,1 ± 0,28) х 109/л со сдвигом влево вплоть до миелоцитов. Повышено содержание палочкоядер-ных форм 30 ± 0,61 %, отмечалась относительная лимфоцитопения 14 ± 0,38 %, резко ускоренная СОЭ 40 ± 0,68 мм/час. У 24 % пациентов на фоне тяжёлого общего состояния в крови были умеренные воспалительные изменения при нормальном количестве лейкоцитов или же тенденции к лей-коцитопении. В результате включения в комплексную терапию БГМ церебролизина выявлены: статистически достоверное снижение общего лейкоцитоза в среднем до (7,1 ± 0,09) х 109/л, палочкоя-дерного сдвига до 5 ± 0,11 %, прироста числа ЛФ (в среднем до 54 ± 0,61), уменьшение СОЭ до 11 ±0,15 мм/час (табл. 3).
Достоверная нормализация данных показателей в основной группе наступала к 20-у дню, тогда как в группе сравнения на 20-й день болезни, хотя и отмечены достоверные положительные сдвиги в сторону уменьшения воспалительных процессов в крови, однако сохранялась лимфоцитопения (35,0 ± 0,41) и ускоренное СОЭ (18,0 ± 0,12 мм/час), что указывает на торпидную обратную динамику гематологических показателей и наличие транзи-
оо о о оо
ю
го
£
Таблица 3. Динамика показателей периферической крови у больных (п = 38) бактериальными гнойными менингитами, получавших
Показатели Сроки обследования
10-й день болезни, 20-й день болезни,
группа сравнения, n = 16 основная группа, n = 22 (до церебролизина) группа сравнения, n = 16 основная группа, n = 22 (после церебролизина)
Лц х 109/л 10,2 ± 0,20 11,3 ± 0,23 13,1 + 0,15** 7,1 ± 0,09**
Пал., % 8,6 ± 0,13 9,0 + 0,11 6,0 ± 0,12** 5,0 ± 0,11**
Сегм., % 56,1 + 0,36 53,0 + 0,49 43,0 ± 0,27** 51,0 ± 0,49**
ЛФ, % 31.1+0.31 29,0 ± 0,27 35,0 + 0,41 54,0 ± 0,61**
СОЭ, мм/час 25,0 + 0,44 27,0 + 0,49 18,0 ± 0,12** 11,0 ± 0,15**
Примечание. ** - показатели, достоверно отличающиеся от таковых предыдущего исследования в соответствующей группе.
оо о о
OJ
ю
J
го
Таблица 4. Динамика показателей функциональной активности НГ в крови у больных БГМ, получивших комплексную терапию (2-я группа сравнения)
Показатели Число Кровь
детей исходные 5-7-й день 15-20-й день
ФА, % 11 66,0 ± 2,09 69,0 ± 1,18 78,0 ± 2,09**
ИФ, усл.ед 11 6,5 ± 0,24 6,7 ± 0,16 7,4 ± 0,17**
Сп. НСТ-тест, % 11 30,0 ± 2,09 25,0 ± 1,91* 18,0 ± 1,90**
Ст. НСТ-тест, % 5 40,6 ± 1,38 29,2 ± 0,65* 20,6 ± 0,64**
ЛКТ-тест, СЦК, усл.ед 11 1,56 ± 0,03 1,67 ± 0,02* 1,77 ± 0,02**
Примечание. * - показатели, достоверно отличающиеся от исходных; ** - показатели, достоверно отличающиеся от таковых предыдущего исследования. Для моделирования фагоцитарных реакций in vitro использована взвесь золотистого стафилококка.
Таблица 5. Динамика показателей функциональной активности НГ в крови больных БГМ, получавших комплексную терапию с церебролизином (1-я основная группа)
Кровь
Показатели Число детей исходные 5-7-й день (до церебро-лизина) 15-20-й день (после церебролизина)
ФА, % 10 64,7 ± 1,57 79,5 ± 0,70* 87,2 ± 0,58* **
ИФ, усл.ед 10 6,4 ± 0,12 8,1 ± 0,22* 9,5 ± 0,12**
Сп.НСТ-тест, % 10 30,0 ± 0,63 15,8 ± 0,24* 8,9 ± 0,21**
Ст.НСТ-тест, % 5 41,3 ± 1,56 34,4 ± 0,83* 22,5 ± 1,12**
ЛКТ-тест, СЦК, усл.ед 10 1,53 ± 0,04 1,74 ± 0,07* 1,95 ± 0,08**
Примечание. * - показатели, достоверно отличающиеся от исходных; ** - показатели, достоверно отличающиеся от таковых предыдущего исследования. Для моделирования фагоцитарных реакций in vitro использована взвесь золотистого стафилококка.
торного иммунодефицита, который служит причиной наслоения интеркуррентных заболеваний у реконвалесцентов нейроинфекций. Возможно, за счёт того, что церебролизин препятствует патологической активации клеток микроглии и индук-
ции астроглиоза, ослабляются процессы высвобождения этими клетками воспалительных цито-кинов, таких как IL-1a, IL-1b, IL-6 и др., в связи с чем уменьшается воспаление. Достоверная нормализация числа иммунокомпетентных клеток лимфоцитов при применении церебролизина, вероятно, связана с наличием пептидов, оказывающих иммунокоррегирующее действие на центральные органы иммуногенеза.
Влияние церебролизина на показатели неспецифической резистентности у больных бактериальными нейроинфекциями
Основные клеточные факторы неспецифической резистентности по показателям фагоцитарной активности НГ, индексу фагоцитоза, НСТ- и ЛКТ-тестам в периферической крови исходно и в динамике заболевания у больных различных групп представлены в таблицах 4 и 5. У всех больных БГМ при поступлении в клинику выявлено относительное умеренное снижение показателей фагоцитоза НГ в крови: ФА - до 66 ± 2,09 %, ИФ - до 6,5 ± 0,24 ед. (см. табл. 4). Фагоцитоз носил незавершённый характер, что является следствием диссоциации процессов поглощения и переваривания, когда наряду с повышением числа поглощаемых фагоцитами бактерий в клетках быстро возникает дефицит ферментов, необходимых для их полного уничтожения. О наличии воспалительного процесса свидетельствовало повышение показателей спонтанного (сп) НСТ-теста до 30 ± 2,09 % при БГМ, в отличие от 10-15 % (в норме). У некоторых больных этот показатель повышался до 54-68 %, что являлось отражением более активной реакции НГ на внедрение чужеродного антигена и свидетельствовало об имеющихся резервах повышения функциональной активности фагоци-
Информация о препарате
СОСТАВ
В 1 мл водного раствора препарата содержится 215,2 мг концентрата церебролизина (комплекс пептидов, аминокислот). Активная фракция Церебролизина представлена пептидами, молекулярный вес которых не превышает 10 тыс. Да.
ПОКАЗАНИЯ
Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, ишеми-ческий инсульт, травматические повреждения головного и спинного мозга, хроническая цереброваскулярная патология, задержка умственного развития у детей, расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей; в комплексной терапии эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.
ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Применяется только парентерально в виде в/мышечных инъекций и в/венных инфузий. Дозы и продолжительность лечения зависят от характера и тяжести заболевания, а также от возраста больного. Стандартная продолжительность курса лечения - 4 недели (5 инъек-ций/инфузий в неделю, желательно - ежедневно). При острых со-
ЦЕРЕБРОЛИЗИН (ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х.)
Раствор для инъекций
стояниях (ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, осложнения нейрохирургических операций) Церебролизин рекомендуется вводить в виде капельных инфузий в ежедневной дозе 10-60 мл в 100-250 мл физиологического раствора в течение 60-90 минут. Продолжительность курса - 10-25 дней. В резидуальном периоде мозгового инсульта и травматического повреждения головного и спинного мозга препарат назначается внутривенно по 5-10 мл в течение 20-30 дней. При психоорганическом синдроме и депрессии - внутривенные инфузии по 5-10 мл в течение 20-25 и 10-15 дней соответственно.
При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного аль-цгеймеровско-сосудистого генеза рекомендуемые дозировки составляют 20-30 мл в 100-200 мл физиологического раствора, на курс лечения - 20 инфузий.
В нейропедиатрической практике - по 1-2 мл, (до 1 мл на 10 кг массы тела) в/м ежедневно
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Беременность и лактация, Особые указания, Побочные действия - см. в инструкции по применению препарата.
Таблица 6. Возраст-зависимые коэффициенты спектральной мощности частотных диапазонов ЭЭГ у больных БГМ
Частотные диапазоны Группы больных Контрольная группа (п = 40)
Стадия компенсации ВЧГ (п = 35) Стадия субкомпенсации ВЧГ (п = 46) Стадия декомпенсации ВЧГ (п = 30)
Дельта 0,95 ± 0,08 1,16 ± 0,14 1,94 ± 0,20* 1,00 ± 0,11
Тета 1,07 ± 0,09 1,25 ± 0,13 0,52 ± 0,04* 1,00 ± 0,09
Альфа 0,86 ± 0,09 0,53 ± 0,07* 0,23 ± 0,02* 1,00 ± 0,08
Бета-1 1,33 ± 0,11* 0,91 ± 0,14 0,33 ± 0,03* 1,00 ± 0,12
Бета-2 1,20 ± 0,19 0,79 ± 0,09 0,68 ± 0,08* 1,00 ± 0,11
Примечание. * - достоверность отличия от контрольной группы.
тирующих клеток. Более объективно функциональный резерв НГ оценивался по величинам стимулированного (ст.) НСТ-теста, который был также повышен до 40,6 ± 1,38 % при БГМ. Уровень бактерицидных катионных белков в НГ периферической крови у всех больных при поступлении существенно понижался: при БГМ до 1,56 ± 0,03 ед (при норме у детей - 1,74-1,95 усл. ед.). В отдельных случаях средний цитохимический коэффициент (СЦК) в ЛКТ-тесте был снижен до 1,2-1,3 ед, что коррелировало с тяжестью течения заболевания. Подобная же закономерность в значениях показателей функциональной активности НГ наблюдалась и в ликворе. Однако в ЦСЖ исходные показатели фагоцитарной защиты оказались значительно ниже, чем в крови, и составили: при БГМ -58 ± 1,90 %, 5,9 ± 0,16, 0,2 ± 0,05 ед соответственно в связи с тем, что, по-видимому, в оболочечном пространстве активность опсонинов и фагоцитов снижена из-за особой среды. Метаболическая и секретная активность НГ ликвора была на 20-30 % выше, чем в крови, что подтверждает активность воспалительного процесса в ЦНС при менингитах. При изучении клеточных факторов защиты был выявлен параллелизм между тяжестью заболевания, выраженностью гнойного воспаления в оболочках мозга и фагоцитарной активностью НГ: при тяжёлых формах заболевания и протекающих с ИТШ I степени отмечалось умеренное снижение этих показателей в крови и ликворе.
При сопоставлении показателей неспецифической резистентности у больных бактериальными нейроинфекциями в обеих группах, установлено, что в группе сравнения при благоприятном течении заболевания происходило увеличение в крови до нормальных значений показателей фагоцитоза лишь к 25-30 дню лечения, а в ЦСЖ - к моменту её санации (см. табл. 4). В то время как в основной группе достоверное увеличение в крови до нормы показателей неспецифической резистентности имело место уже к 15-20 дню (см. табл. 5). Нельзя исключить, что составляющие пептидные компоненты церебролизина способствуют активации показателей неспецифической резистентности, по-
вышая фагоцитарную активность нейтрофилов, уровень бактерицидных катионных белков в НГ, способствуя завершенности фагоцитоза и полной санации организма от микробов.
Влияние церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга у больных БГМ
У всех 111 детей с БГМ в остром периоде имела место внутричерепная гипертензия (ВЧГ), являющаяся следствием, с одной стороны, гиперсекреции ЦСЖ вследствие бактериального воспаления, с другой - нарушения венозного оттока [7]. У 32 % пациентов с БГМ наблюдалась ВЧГ в стадии компенсации, что определялось с помощью Эхо-ЭГ. У них в ЭЭГ регистрировалась полиритмическая активность с обилием высокочастотных компонентов, без значимого повышения мощности медленных волн. Отмечалось расширение эффективной частотной полосы спектра до 11,4 Гц. Тогда как в 41 % случаев определялась ВЧГ в стадии субкомпенсации, что коррелировало с наличием в ЭЭГ диффузного нарастания медленноволновой активности со смещением пика доминирующей активности в тета- и дельта-диапазоны спектра ЭЭГ (табл. 6). При декомпенсации ВЧГ с развитием ви-сочно-тенториального вклинения в ЭЭГ на фоне полиморфной медленноволновой активности регистрировались асимметричные высокоамплитудные вспышки тета-волн с более чем двукратным преобладанием по амплитуде в височных отведениях на стороне противоположной вклинению. Появление альтернирующего паттерна в виде чередующихся периодов высокоамплитудной и низкоамплитудной медленноволновой активности являлось характерным электроэнцефалографическим признаком начинающейся дислокации мозга при транстенториальном вклинении [10].
На фоне интенсивной терапии в острый период заболевания у детей с компенсированной и, особенно, субкомпенсированной ВЧГ в ЭЭГ имело место увеличение мощности альфа- и бета-диапазонов в целом более 26 %. Критерием эффективности проводимой терапии у больных с вклинением было восстановление спонтанных и вызванных флуктуаций амплитуды биоэлектрической ритмики, повышение относительной мощности бета-диапазона спектра ЭЭГ более 9 %. В периоде ранней реконвалесценции у больных с БГМ в ЭЭГ наблюдалось уменьшение выраженности генерализованной медленноволновой активности, причём у 1/4 пациентов определялись очаговые изменения в лобно-височных областях.
В результате мониторинга ЭЭГ в катамнезе через 6 мес.-1 год детей, получавших в период ранней реконвалесценции церебролизин (п = 22) и не получавших его (п = 34), установлены особенности биоэлектрической активности головного мозга с учётом преобладающего синдрома (табл. 7).
Таблица 7. Возраст-зависимые коэффициенты спектральной мощности частотных диапазонов ЭЭГ в периоде поздней реконвалесценции (через 8 мес. от начала заболевания) у больных БГМ с учётом преобладающего синдрома, получавших (А) и не получавших (Б) церебролизин
Частотные Группы Группы больных с учётом преобладающего синдрома у получавших/ не получавших церебролизин Контрольная
диапазоны больных 1 (п = 2/11) 2 (п = 2/8) 3 (п = 0/2) 4(п = 4/17) 5 (п = 16/15) группа (п = 40)
Дельта А 1,25 ± 0,13 1,16 ± 0,02 - 0,94 ± 0,02 1,06 ± 0,09 1,00 ± 0,11
Б 1,34 ± 0,12* 1,19 ± 0,01 1,06 ± 0,01 0,96 ± 0,06 1,07 ± 0,08
Тета А 1,35 ± 0,13* 1,30 ± 0,02* - 1,05 ± 0,02 1,10 ± 0,09 1,00 ± 0,09
Б 1,42 ± 0,12* 1,32 ± 0,02* 1,24 ± 0,01 1,08 ± 0,02 1,08 ± 0,08
Альфа А 0,66 ± 0,08* 0,71 ± 0,01* - 0,75 ± 0,03 0,90 ± 0,07 1,00 ± 0,08
Б 0,58 ± 0,06 0,69 ± 0,03* 0,79 ± 0,02 0,88 ± 0,02 0,94 ± 0,10
Бета-1 А 0,94 ± 0,11 0,74 ± 0,01 - 1,06 ± 0,02 0,95 ± 0,11 1,00 ± 0,12
Б 0,81 ± 0,09 0,86 ± 0,04 1,24 ± 0,01 1,18 ± 0,04 0,96 ± 0,09
Бета-2 А 1,14 ± 0,12 0,83 ± 0,01 - 1,02 ± 0,01 1,10 ± 0,09 1,00 ± 0,11
Б 1,13 ± 0,11 0,98 ± 0,10 1,29 ± 0,02* 1,04 ± 0,03 1,12 ± 0,10
Примечания. * - достоверность отличия (р < 0,05) от 3 - эпилептический синдром, 4 - церебрастенический
контрольной группы, 1 -синдром органических нарушений, 2 - гипертензионный синдром, синдром, 5 - полное выздоровление.
оо о о оо
ю
го
£
оо о о
OJ
ю
сл
J
го
Так, вне зависимости от терапии, проводимой в период ранней реконвалесценции, характерной особенностью биоэлектрической активности головного мозга у детей с органическими нарушениями в катамнезе было преобладание средне- и низкоамплитудных тета- и дельта-волн, снижение мощности альфа-диапазона, тогда как при гипер-тензионном синдроме во всех случаях превалировали умеренно выраженные диффузные изменения с полиритмической активностью. В спектре ЭЭГ имело место повышение относительной мощности дельта- и тета-волн, снижение относительной мощности альфа-диапазона (см. табл. 7). При мониторировании ЭЭГ головного мозга у 14 больных БГМ с эпилептическим синдромом выявлено, что по окончании острого периода в ЭЭГ у больных, получавших церебролизин, в течение 3 мес., а в группе сравнения - на протяжении 8 мес. на фоне диффузных изменений различной степени выраженности регистрировались острые волны меняющейся локализации, при гипервентиляции определялась генерализованная пароксизмальная активность. У двух детей группы сравнения через 8 и 11 мес. обнаруживались очаги эпилептиформ-ной активности или локальные острые волны в височной и теменно-височной областях, что указывало на формирование у них симптоматической эпилепсии, тогда как у пациентов основной группы ни в одном случае не было подобных изменений биоэлектрической активности головного мозга. Данные результаты свидетельствуют о том, что церебролизин, являясь средством трофической поддержки нервных клеток и нейропротектором, обладает нормализующим эффектом на биоэлектрическую активность головного мозга и не увеличивает его пароксизмальную активность.
Заключение
Включение церебролизина в комплексную терапию бактериальных гнойных менингитов у детей в период ранней реконвалесценции имеет высокую лечебную эффективность, что связано с его полифункциональным воздействием. Это характеризуется достоверно быстрым регрессом клинических проявлений основного заболевания, воспалительных изменений в крови, достоверным сокращением пребывания больных в стационаре. Имеет мес-
то также более благоприятное течение восстановительных процессов в периоде реконвалесценции, что проявляется достоверным возрастанием числа полностью выздоровевших, сокращением частоты церебрастенического и гипертензионного синдромов, органических нарушений в 3,7 раза, отсутствием формирования симптоматической эпилепсии. Церебролизин оказывает положительное влияние на показатели неспецифической резистентности крови. При включении церебролизина в комплекс лечения БГМ увеличения пароксизмаль-ной активности головного мозга не выявлено. Благодаря значимой многофакторной лечебной эффективности применения церебролизина при БГМ у детей целесообразно его включение в комплекс реабилитационных мероприятий на всех этапах восстановительного процесса.
Литература
1. Алексеева Л.А. Значение белков и пептидов цереброспинальной жидкости в клинической лабораторной диагностике и патогенезе нейроинфекци-онных заболеваний у детей. Автореф. дисс... докт. биол. наук, СПб, 2003; 42.
2. Бурякова А.В. Содержание глутаминовой кислоты и её производных в спинномозговой жидкости у детей с острыми нейроинфекциями. Автореф. дисс.канд.мед. наук. Л.: 1973; 16.
3. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Тимербаева С.А. с соавт. Лечение и предупреждение расстройств познавательной функции у больных артериальной гипертонией и атеросклерозом // Тер. архив. 2001; 4: 1-8.
4. Громова О.А., КрасныхА.М., Гусев Е.И., Никонов А.А. Витаминная активность церебролизина // Ж-л неврологии и психиатрии. 2005; 5: 59-61.
5. Использование Церебролизина в неврологической и психиатрической практике // Сборник статей. Унтерах, 1998; 129.
6. Карасев В.В. Клинико-патогенетическое значение белково-пептид-ных компонентов цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей./ Автореф.дисс.канд.мед.наук. СПб, 2002; 18.
7. Росин Ю.А. Биоэлектрическая активность и гемодинамика головного мозга при острых нейроинфекциях у детей: критерии диагностики и прогнозирования нейрологических осложнений. Автореф. дисс.докт.мед.наук. СПб, 1999; 32.
8. Скрипченко Н.В. Применение лейкоцитарной взвеси в терапии тяжёлых форм бактериальных нейроинфекций у детей. Автореф. дисс. канд.мед.наук. СПб, 1993; 15.
9. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные гнойные менингиты у детей. М.: Медицина, 2003; 376.
10. Тактика реабилитации и диспансеризации больных, перенесших острые нейроинфекции. Пособие для врачей /Под ред.Н.В. Скрипченко. СПб, 2005; 40.
