CC BY
8
лечение проведено 100% пациентам. Подпись лечащего врача имелась во всех картах, профилактические осмотры рекомендованы 89 пациентам (77,4%).
Проведенный анализ выявил недостаточное описание общего состояния пациентов. При проведении внешнего осмотра врачи-стоматологи детские в редких случаях описывают состояние кожных покровов. При описании местного статуса выявлен ряд недочетов, связанных с данными зондирования кариозной полости и перкуссии зуба. Менее чем в половине клинических случаев было описано рентгенологическое обследование на этапах диагностики и лечения, которое необходимо проводить согласно протоколу ведения детей при диагнозе «пульпит».
Следует отметить, что с внедрением медицинской информационной системы «1С: Медицина. Поликлиника» и стандартизированных анкет здоровья повысилась частота описания аллергоанамнеза (Таблица 1), данных о зондировании кариозной полости и перкуссии зуба (Таблица 2).
Анализ сведений, представленных в «Таблице 1» и «Таблице 2», позволяет утверждать, что с 2017 года значительно улучшились показатели качества заполнения медицинской документации с сохранением положительной тенденции в 2018 году.
Выводы. Анализ 115 медицинских карт стоматологического больного пациентов дошкольного возраста , обравшихся за стоматологической помощью в отделение детской стоматологии , выявил дефекты ведения пациентов в виде неполного обследования. Дефекты в оформлении медицинской документации создают определенные сложности при оценке полноты и качества оказания помощи пациентам, а также правильности выбранного метода лечения и его эффективности. Внедрение медицинской информационной системы в работу «Клинического центра челюстно-лицевой, пластической хирургии и стоматологии МГМСУ» выявило значительное улучшение качества заполнения медицинской документации. Таким образом, внедрение медицинской информационной системы вносит существенный вклад в совершенствование системы контроля качества деятельности стоматологической медицинской организации.
ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ПОРАЖЕНИЯ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ДЕФЕКТОМ МЕЖЖЕЛУДОЧКОВОЙ ПЕРЕГОРОДКИ
Ющенко А. Ю., Каладзе Н.Н.
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, Симферополь
Актуальность. Поиск универсальных кардио-маркеров у детей с сердечно-сосудистой патологией является одной из приоритетных задач современных научных исследований. Востребованным у взрослых
пациентов и малоизученным в детской популяции является использование тропонина I и NT-proBNP в диагностике миокардиального повреждения и сердечной недостаточности, особенно у детей с врожденными пороками сердца.
Цель исследования — изучить содержание и диагностическую значимость тропонина I и NT-proBNP у детей с дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП), в зависимости от наличия и возраста оперативной коррекции порока.
Материал и методы. Обследован 91 ребенок с ДМЖП в возрасте 3-18 лет. В зависимости от наличия оперативной коррекции порока дети были разделены на 2 группы: 1 группу составили 74 ребенка, оперированных по поводу ДМЖП, медиана возраста — 9 [6; 13] лет, медиана послеоперационного периода — 6 [4; 11] лет; 2 группу — 17 человек без хирургического лечения порока, средний возраст — 10,8±3,74 лет, средняя величина дефекта -4,11±0,99 мм. Кроме этого, в зависимости от возраста оперативной коррекции ДМЖП дети 1 группы были разделены на 2 группы: группа А — 54 человека (73%), оперированных в возрасте до 2 лет и группа В — 20 детей (27%), оперированных в возрасте старше 2 лет жизни. Контрольную группу составили 30 здоровых детей без структурной патологии сердечно-сосудистой системы, средний возраст — 10,7±3,47 лет. Для определения степени сердечной недостаточности (СН) использовали классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и Ross. Нарушения ритма сердца (НРС) выявляли на стандартной ЭКГ и при холтеровском монито-рировании. С помощью ИФА в крови определяли уровни тропонина I и NT-proBNP. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программы IBM SPSS Statistics версии 23.0.
Результаты. В 1 группе функциональный класс (ФК) СН 0 наблюдался у 64 (75,7%) детей, ФК I — у 16 (21,6%), ФК II — у 2 (2,7%) человек. У всех детей 2 группы наблюдался только ФК 0. В группе А ФК 0 имели большинство детей — 49 (90,7%) человек, ФК I — 3 (5,6%) детей, ФК II — 2 (3,7%) пациента. В группе В у большинства детей — 13 (65%) — был выявлен ФК I, у 7 (35%) — ФК 0. По вариабельности ФК СН между группами А и В имелись достоверные отличия (р<0,001).
Уровень тропонина I у детей 1 группы составил 0,48 [0,21; 1,02] нг/мл, во 2 группе — 1,52 [0,5; 3] нг/мл, что достоверно выше, чем в КГ — 0,17±0,04 нг/мл (р=0,006 и р<0,001 соответственно). Повышенное содержание тропонина I наблюдалось у детей, оперированных по поводу ДМЖП как в возрасте до 2 лет — 0,26 [0,19; 0,8] нг/мл (р=0,027), так и в возрасте старше 2 лет — 1,25 [0,5; 1,75] нг/мл (р<0,001). При анализе парных корреляций установлены положительные средней силы корреляционные связи между уровнем тропонина I и возрастом опе-
Раздел 14. КОНКУРС МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ
ративной коррекции (р=0,4, р=0,003), степенью СН (р=0,390, р=0,003). Кроме того, тропонина I коррелировал с наличием брадикардии (р=0,333; р=0,013) и суправентрикулярной тахикардии (р=0,3; р=0,041).
У детей с ДМЖП было выявлено повышенное содержание NT-pшBNP в сравнении с КГ (216±15,8 фмоль/л): в 1 группе — 268 [220; 350] фмоль/л (р=0,03б), во 2 группе - 310 [289; 432] фмоль/л (р=0,004), в группе В - 345 [260; 420] фмоль/л (р=0,008). В группе А уровень маркера сердечной недостаточности (260 [210; 292] фмоль/л) был сопоставим со значением КГ (р=0,103). Отмечены прямые корреляционные связи NT pro-BNP с возрастом оперативной коррекции ДМЖП (р=0,433; р=0,002), степенью СН (р=0,357; р=0,003), с величиной дефекта (р=0,698; р=0,008), а также с уровнем тропонина I (р=0,350; р=0,007). Кроме того, NT pro-BNP коррелировал с наличием брадикардии (р=0,321; р=0,023) и миграцией водителя ритма (р=0,3; р=0,036).
Выводы. У детей с ДМЖП были выявлены повышенные уровни тропонина I и NT-proBNP, которые коррелировали с возрастом коррекции порока, степенью СН, наличием НРС и размером дефекта. Наиболее выраженное повышение исследованных кардиомаркеров было выявлено в группе детей, оперированных в возрасте старше 2 лет и без хирургической коррекции порока. Представленные данные свидетельствовали о важной роли тропонина I и NT-proBNP в выявлении субклинического поражения миокарда, диагностике и прогрессировании СН у детей с дефектом межжелудочковой перегородки.
СУЩЕСТВУЕТ ЛИ КОМОРБИДНОСТЬ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT ПЕРВОГО ТИПА И СИНДРОМА БЕКВИТА-ВИДЕМАНА?
Парфененко Мария Алексеевна Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России
Введение и актуальность. Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) — гетерогенная группа наследственных электрофизиологических нарушений, характеризующаяся врожденной аритмией, а именно удлинением интервала QT на ЭКГ По данным литературы, частота встречаемости СУИQT составляет 1 на 2000 новорожденных, и это заболевание является одной из наиболее распространенных причин внезапной сердечной смерти (ВСС) у детей и подростков. В литературе описано 15 различных типов синдрома удлиненного интервала QT, каждый из которых имеет моногенную природу. Первый и самый распространенный тип, также известный как синдром Романо-Уорда, связывают с мутациями в KCNQ1, приводящими к нарушению работы кодируемой им субъ-
единицы калиевого канала. Ген KCNQ1 имеет хромосомную локализацию 11p15.5-p15.4, то есть находится в критическом регионе для синдрома Беквита-Виде-мана, характеризующихся аномалиями физического развития по типу гигантизма, а также синдромов, при которых наблюдается дефицит физического развития, таких как синдром Силвера-Рассела или синдром IMAGE. Более того, экспрессия KCNQ1, а также и других генов, являющихся частью этого импринти-рованного домена, регулируется центром имприн-тинга 2, находящимся в том же регионе. Среди этих генов есть CDKN1C — ген-регулятор пролиферации клеток, нарушение экспрессии которого связывают с возникновением основных симптомов синдрома Беквита-Видемана, среди которых: аномально высокие показатели физического развития, висцероме-галия и повышенных риск развития онкологических заболеваний, и синдрома Силвера-Рассела, для которого характерны аномально низкие показатели физического развития. Также за счет центра импринтинга два подавляется экспрессия KCNQ1OT1 — гена, также связанного с синдромом Беквита-Видемана и взаимодействующего с другими генами в домене. То, какое именно нарушение физического развитие возникает вследствие изменения экспрессии импринтирован-ных генов в данном регионе зависит от того, от кого из родителей было унаследовано патогенное изменение, так как для большинства генов в этом домене характерна моноаллельная экспрессия. В частности, синдром Беквита-Видемана, как правило, развивается в случае наследования нарушения от матери. В литературе описано несколько случаев сочетания GyHQT и синдрома Беквита-Видемана и GyHQT и синдрома Силвера-Рассела, с указанием возможной связи между ними [1]. Среди наиболее распространенных симптомов синдрома Беквита-Видемана: макроглоссия (у 82% пациентов), омфалоцеле — грыжа пупочного канатика (у 75,2% пациентов), высокие антропометрические параметры новорожденного (у 38,5%), аномалии мочек ушных раковин (у 38,5%), постнаталь-ный гигантизм (у 32,7%), висцеромегалия (у 32,1%), гипогликемия (гиперинсулинемия) и повышенный аппетит (у 30,4%), судороги (у 21,8%), опережение костного возраста (у 21,3%) и врожденные пороки сердца (у 15,5%). Также пациенты с синдромом Бекви-та-Видемана имеют повышенный риск развития патологий почек и различных онкологических заболеваний. Помимо этого, в литературе описаны случаи сочетания синдрома Беквита-Видемана и легких ней-ропсихиатрических нарушений и поведенческих особенностей, а также отдельных признаков расстройств аутистического спектра, причем последние предположительно связаны именно с нарушениями в центре импринтинга 2 [8].
Актуальность данного исследования объясняется, в первую очередь, относительно высокой частотой встречаемости обеих патологий: 1 на 2000
для СУИQT, 1 на 10340 для синдрома Беквита-Виде-мана. Помимо этого, последние несколько лет в литературе появляется все больше данных, указывающих на связь между использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в частности экстракорпорального оплодотворения и инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита, и увеличением риска возникновения болезни импринтинга у ребенка [6]. Так, частота встречаемости синдрома Беквита-Виде-мана у детей, рожденных с применением ВРТ — 1 на 1126 новорожденных, то есть примерно в 9 раз больше, чем у детей, зачатых естественным путем.
Кроме того, в 40% случаев течение СУИQT не сопровождается синкопальными состояниями, а значит пациенты зачастую не имеют жалоб, из-за чего своевременная постановка диагноза и начало медикаментозного лечения затруднены. Без терапии риск внезапной смерти при этом синдроме превышает 70% [3].
Мы предполагаем, что нарушения в гене KCNQ1, приводящее к СУИQT первого типа, помимо нарушения структуры и функционирования соответствующего ионного канала, также приводят к изменению экспрессии других импринтируемых генов в домене, включая гены-регуляторы пролиферации клеток, в первую очередь CDKN1C, фенотипическим проявлением которого являются аномально высокие или аномально низкие показатели физического развития.
Цель. На основе анализа данных цифровой истории болезни и глубокого фенотипирования пациентов с СУИQT первого типа, установить особенности физического развития и фенотипа, характерные для синдрома Беквита-Видемана.
Пациенты и методы. Для определения общих фено-типических закономерностей мы проанализировали выборку из 401 пациента с СУИQT, чьи показатели физического развития были доступны нам благодаря системе цифровой истории болезни. Цифровая история болезни позволяет проанализировать данные значительного количества пациентов без прямого доступа к ним, благодаря чему есть возможность заметить связь между несколькими факторами, на которые мы потенциально не обратили бы внимание при анализе данных одного изолированного пациента. Такой метод уже был использован для выявления корреляции между генетическими нарушениями и ранее не ассоциированными с ними фенотипическими проявлениями у Bastarache L е! а1 [9].
Статистический метод, использованный нами для выявления наличия статистически значимой разницы между показателями массы и роста пациентов — Т-критерий Стьюдента для независимых выборок — он лучше всего подходит для двух групп с разным числом значений и неочевидным различием. В качестве контрольной группы мы использовали 500 пациентов из пульмонологического, педиа-
трического и оториноларингологического отделений, для которых не характерны отклонения от норм физического развития, ни в сторону избытка, ни в сторону дефицита. Также ни у одного из контрольной группы не наблюдалось нарушения ритма сердца. Вычисления проводились в перцентилях, так как возраст пациентов составлял от 1 года, до 17 лет, поэтому при расчете средних значений необходимо было учесть возрастные нормы.
Также было проведено глубокое фенотипирова-ние и анализ родословной 9 пациентов с СУИQT 1 типа и показателями роста и массы более 97 перцен-тиля, с целью обнаружить наиболее распространенные признаки синдрома Беквита-Видемана.
Результаты и обсуждение. Статистический анализ физического развития с СУИQT по данным цифровой истории болезни.
Мы сравнили средние значения роста и массы всех пациентов с СУИQT (и=401) с контрольной группой, благодаря чему нам удалось выявить статистически значимую разницу между ростом пациентов с СУИQT и детей, не имеющих нарушения ритма сердца. Средний рост пациентов примерно 65.88 пер-центиль, в то время как в контрольной для контрольной группы значение было около 58.27. Т-значение для этих чисел составило 3.83, что означает практически стопроцентную гарантию значимости различия для ^=0.005. Статистически значимых различий по массе пациентов и детей и контрольной группы выявлено не было.
Помимо этого нами было произведено сравнение пациентов с установленным СУИQT первого типа (и=105) с контрольной группой. В этом случае нам также удалось выявить статистически значимую разницу в росте пациентов, в то время как масса была примерно равной. Средний рост в выборке составил 64.50 перцентиль. Однако у многих пациентов в выборке тип СУИQT не был установлен ни клинически, ни молекулярно-генетически, несмотря на то, что необходимость внедрять генетическое тестирование в диагностику наследственных болезней сердца в наше время не вызывает сомнений [2]. Если исходить данных литературы, на СУИQT первого типа приходится от 40 до 55% всех случаев СУИQT, а значит среди пациентов с недифференцированным удлинением интервала QT большинство, скорее всего, также имеют первый тип. Из-за этого установить существование различия в показателях массы и роста у пациентов с разным типом СУИQT не удалось.
Учитывая, что синдром Беквита-Видемана проявляется при наследовании генетического нарушения от матери, мы сравнили показатели физического развития пациентов с СУИQT первого типа, унаследованным по материнской линии (и=20) с данными контрольной группы. Факт наследования был установлен благодаря анализу ЭКГ матерей и других род-
ственников по материнской линии, а также случаев ВСС в анамнезе у родственников со стороны матери. Масса и рост этих пациентов оказалась 77.9 и 71.8 перцентиль соответственно, что значительно превышает показатели контрольной группы (составившие 64.82 перцентиль для массы и 58.27 — для роста).
Для пациентов с CyHQT первого типа, унаследованным по отцовской линии, какие-либо репрезентативные данные собрать не удалось, так как их было только 4 пациента. Однако среди них был один пациент, наблюдающийся у эндокринолога с диагнозом «конституциональная низкорослость». Но помимо выраженного, недифференцированного дефицита массы и роста (>3 перцентиль) данных, говорящих за или против наличие у этого пациента клинических проявлений синдромов Силвера-Рассела или IMAGE в его истории болезни не содержалось.
Другими авторами подобные исследования не проводились, возможно, из-за того, что пациенты с CyHQT наблюдаются в кардиологических стационарах, спектр обследований в которых более узкий, чем тот, который необходим для клинической диагностики синдрома Беквита-Видемана.
Глубокое фенотипирование пациентов с аномально высокими параметрами физического развития.
Мы провели глубокое фенотипирование и анализ родословной девяти пациентов — четырех девочек и пяти мальчиков — с CУИQT первого типа с показателями массы и роста >97 перцентиль. Из них, у двоих диагноз подтвержден молекулярно-генетиче-ски, у остальных — тип определен по клинико-элек-трофизиологическим данным.
У четверых из них CУИQT был унаследован по материнской линии, у четверых — по отцовской, а у одной пациентки в семейном анамнезе не было известных случаев CУИQT или ВСС, а ЭКГ родителей не представлено. У троих из девяти беременность протекала на фоне многоводия, что является распространенным клиническим проявлением при синдроме Беквита-Видемана. У четверых пациентов масса при рождении была в промежутке от 25 до 75 перцентиль, у четверых — выше 75 перцентиль, причем у двоих из них — значительно превышала 97 перцентиль. Лишь одна из пациенток родилась родилась с дефицитом массы (<10 перцентиль) — роды произошли на 36 неделе, а беременность протекала на фоне медикаментозного лечения матери от ВИЧ-инфекции. Длина тела при рождении у трех пациентов была <25 перцен-тиль, у двух — в промежутке от 25 до 75 перцентиль, и у четверых — выше 75 перцентиль, причем у двоих из них — значительно превышала 97 перцентиль. Родители четверых из девяти пациентов отмечали повышенный аппетит у детей в раннем возрасте и необходимость кормить их с большей частотой, чем рекомендовано. У одного из пациентов вплоть
до настоящего времени отмечаются периоды гиперинсулинемии, что также является характерным проявлением синдрома Беквита-Видемана.
Моторное развитие всех пациентов соответствовало возрасту, однако у двоих наблюдались нарушения психоречевого развития — у одного из детей в дошкольном возрасте диагностировали легкую ЗПРР, которая компенсировалась к моменту начала младшей школы, а у другого в раннем возрасте произошел регресс речевого развития вплоть до полного исчезновения речи. Речь восстановилась к трем годам. Также у 8 из 9 пациентов есть нарушения эмоционально-волевой сферы. Семь испытывают трудности в контроле эмоций и тяжело переживают любые стрессовые ситуации, пять склонны к тревоге — особенно обращает на себя один из детей, державший мать за руку в течение всего осмотра и впавший в панику, вплоть до гипервентиляции, на несколько секунд потеряв ее из поля зрения. У двоих пациентов отмечаются проблемы с агрессией. У одного — выраженная задержка эмоционально-волевого развития. Это соотносится с данными, полученными Kent L. et al. [8], о связи нейропсихиче-ских особенностей у пациентов с синдромом Бекви-та-Видемана с нарушениями в центре импринтинга 2. Одна из девяти пациентов в настоящее время проходит медикаментозную терапию эпилепсии.
У 3 из 9 пациентов есть аномалии почек, у одного из них —подковообразная почка. У одного из девяти пациентов в раннем детстве была грыжа пупочного канатика. Результаты ультразвукового исследования представлены только у одной из девяти пациентов — у нее выраженная гепатомегалия. У другого, по словам матери, гепатомегалия непостоянная и возникает в период перенесения им инфекционных заболеваний.
У одного из пациентов была представлена рентгенограмма кистей — костный опережал паспортный на 1 год и 9 месяцев. У одного из пациентов в анамнезе есть онкологическое заболевание — врожденная атерома, удаленная в 9 месяцев. У другого на МРТ головного мозга была обнаружена киста прозрачной перегородки. У одной из пациентов помимо CУИQT также был продиагностирован врожденный порок сердца — дефект межпредсерд-ной перегородки.
Обращает на себя внимание наличие у шести из девяти пациентов насечек и/или ямочек на мочках ушей, что является характерной микроаномалией развития (МАР) при синдроме Беквита-Видемана. У 2 из 9 пациентов отмечается макроглоссия. Другая МАР, обнаруженная нами у семи из девяти пациентов — укорочение пятой плюсневой кости. Эта МАР не была описана ранее ни при синдроме Беквита-Ви-демана, ни при C^QT первого типа.
Таким образом, у девяти пациентов с CУИQT типа 1 нами наблюдались признаки, характерные
для синдрома Беквита-Видемана, такие как: нео-натальный и постнатальный гигантизм, висцероме-галия, патологии почек и сердца, нейропсихические нарушения и др.
На основе доступных нам данных осмотра, анамнеза жизни и результатов инструментальных методов диагностики, а также родословных пациентов, мы предполагаем наличие у этих пациентов стертой формы синдрома Беквита-Видемана.
Подобный случай описан в работе ЕШ^ег, С е! а1. [1], одного пациента, имевшего характерные признаки как синдрома Беквита-Видемана, так и СУИQT типа 1. В его случае, нарушение ритма сердца было унаследовано по материнской линии.
На данный момент сложно судить о степени коморбидности синдрома Беквита-Видемана
Рисунок 1. Рентгенограмма кистей пациента Г. Костный возраст — 13.5 лет. Паспортный 11 лет и 8 мес. Опережение костного возраста на 1 год и 9 мес.
Рисунок 2. МАР ушной раковины у пациентов с СУИрТ типа 1.
и СУИQT типа 1, по причине недостаточного количества данных по состоянию внутренних органов, не связанных напрямую с сердечно-сосудистой системой, у пациентов, проходящих лечение в кардиологическом стационаре. Поскольку как пациенты с синдромом Беквита-Видемана, так и пациенты с СУИQT первого типа нередко не имеют жалоб, послуживших бы показаниями для проведения более комплексного обследования.
Вывод. При анализе статистических данных было выявлено, что у детей как с недифференцированным СУИQT, так и с клинически установленным СУИQT типа 1, показатели роста превосходят средние показатели пациентов педиатрического стационара, не имеющих нарушения ритма сердца. Особенно значимые различия наблюдаются между контрольной группой (58.27 перцентиль) и пациентами с СУИQT типа 1 , унаследованными по материнской линии.
При глубоком фенотипировании девяти детей с СУИQT типа 1, имевших показатели физического развития выше 97 перцентиля, у всех из них было выявлено значительное количество клинических проявлений синдрома Беквита-Видемана, с разной частотой таких как гигантизм (у 9), характерные аномалии внутренних органов (у 3 - аномалии почек, у 2 - висцеромегалия, у 1 - врожденный порок сердца), специфические МАР, присущие этому синдрому (у 6) и нейропсихические нарушения (у 8).
Предлагаемая гипотеза. Исходя из полученных нами статистических данных о 401 пациенте с СУИQT, а также проведенного нами глубокого фенотипирования девяти пациентов с СУИQT типа 1, мы предлагаем гипотезу, что мутации в гене KCNQ1, приводящие к развитию СУИQT первого типа также вызывает изменение экспрессии генов, локализованных в данном импринтированном домене, что может приводить развитию стертого фенотипа синдрома Беквита-Видемана - в особенности данная мутация была унаследована по материнской линии, или во всяком случае оказывает значимое влияние на экспрессию генов, регулирующих физическое развитие.
Благодарности. Хотелось бы выразить особую благодарность руководству Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю. Е. Вельтищева, в лице д.м.н. Школьниковой Марии Александровны и д.м.н. Воиновой Виктории Юрьевны, за уникальную возможность работать под их руководством. Также хотелось бы поблагодарить других сотрудников института — к.м.н. Иль-дарову Рукижат Абдул-Гафуровну из отдела детской кардиологии и аритмологии и Смирнова Ивана Сергеевича — начальника отдела поддержки и развития информационных систем — за помощь в проведении исследования и организацию доступа к необходимым материалам.
Список литературы.
1. EBinger, C., Karch, S., Moog, U. et al. Frequency of KCNQ1 variants causing loss of methylation of Imprinting Centre 2 in Beckwith-Wiedemann syndrome. Clin Epigenet 12, 63 (2020). https://doi.org/10.1186/s13148-020-00856-y
2. Щербакова, Н.В., Воинова, В.Ю., Школьникова, М.А. Генетика и сердце: Основания для внедрения генетического тестирования в клиническую практику. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 99, стр 8-15 (2020)
3. DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-3-8-15
4. Школьникова, М.А., Чупрова, С.Н., Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти. Вестник аритмологии 26, 35-42 (2002)
5. Ounap K. Silver-Russell Syndrome and Beckwith-Wiede-mann Syndrome: Opposite Phenotypes with Heterogeneous Molecular Etiology. Mol Syndromol. 2016;7(3):110-121. D0I:10.1159/000447413
6. Syed Raza Shah, MD Ki Park, MD, Richard Alweis, MD, Long QT Syndrome: A Comprehensive Review of the Litera-
ture and Current Evidence. Current Problems in Cardiology 44, Issue 3, pages 92-106 (2019). https://doi.Org/10.1016/j. cpcardiol.2018.04.002
7. Owen CM, Segars JH Jr. Imprinting disorders and assisted reproductive technology. Semin Reprod Med. 2009;27(5):417-428. D0I:10.1055/s-0029-1237430
8. Peter J. Schwartz, Lia Crotti, Roberto Insolia. Long-QT Syndrome
9. From Genetics to Management. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 5:868-877 (2012), https://doi. org/10.1161/CIRCEP.111.962019
10. Kent L, Bowdin S, Kirby GA, Cooper WN, Maher ER. Beck-with Weidemann syndrome: a behavioral phenotype-gen-otype study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(7):1295-1297. D0I:10.1002/ajmg.b.30729
11. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. Phenotype risk scores identify patients with unrecognized Mendelian disease patterns. Science. 2018;359(6381):1233-1239. D0I:10.1126/ science.aal4043
