CC BY
46
Vestnik KazNMU №3-2020
УДК 616.12-008.1
Генетические аспекты нарушения ритма и проводимости сердца (обзор литературы)
Д. Саматк,ызы, А.Р. Акильжанова
National Laboratory Astana, Назарбаев Университет, г. Нур-Султан, Казахстан
Представлен обзор современной медицинской литературы по заболеваниям нарушения ритма и проводимости сердца, где описывается общее понятие, классификация, этиологические факторы, основные патогенетические механизмы, клинические проявления и молекулярно-генетические особенности (мутации в генах генетически детерменированных аритмий). За последние 2 десятилетия генетическая причина этих заболеваний была в значительной мере раскрыта, и на сегодняшний день известно более тысячи причинных генных мутации для более чем 40 различных сердечно-сосудистых заболеваний. К этим заболеваниям относятся первичные аритмогенные заболевания, кардиомиопатии, врожденные пороки сердца и болезни обмена веществ. Генетическое тестирование это важная диагностика наследственных форм аритмии, который ведет к более качественной и ранней диагностике заболевания, необходимая для идентификации бессимптомных носителей генетического отклонения, прогноза, лечения и репродуктивного планирования. В обзоре будут рассмотрены результаты опубликованных исследований, обсуждение последних работ по молекулярно-генетической диагностике наследственных форм нарушения проводимости сердца, о роли генетических факторов в развитии этих заболеваний.
Ключевые слова: нарушения ритма и проводимости сердца, генетически детерминированные аритмии, мутация, классификация, блокады, Синдром WPW (Вольф-Паркинсон-Уайта), Синдром удлиненного интервала QT, синдром укороченного интервала QT, кармиомиопатии, Синдром Бругада
Введение
Нарушение ритма и проводимости сердца - это группа заболеваний который относиться к сердечно сосудистым заболеваниям и это целый ряд состояний, которые
Рисунок 1 - Схематическое изображен
характеризуются изменениями в частоте, регулярности и источнике генерации электрических импульсов сердца, что является следствием нарушения процесса их возникновения и/или проведения [7].
PR PR & QRS QRS QT (repolarization)
complex R
электрокардиограммы (ЭКГ) и компоненты
системы сердечной проводимости [12]
Система проводимости сердца состоит из синопредсердного узла (SAN), атриовентрикулярного узла (AVN), атриовентрикулярного пучка (AVB), правая ножка пучка Гисса (RBB), левая ножка пучка Гисса (LBB) и периферическая желудочковая система проводимости (PVCS). Показаны компоненты сердечной проводящей системы и параметры ЭКГ. GWAS идентифицированные гены вблизи локусов, связанные с изменением интервала PR, комплекса QRS или Интервал QT. В полях перечислены некоторые из этих генов Нормальный сердечный импульс сердца позвоночных происходит в клетках кардиостимулятора синоатриального узла, расположенный в правом предсердии. Импульс проводится через предсердие к атриовентрикулярному соединению, откуда после задержки электрический сигнал распространяется в желудочки вдоль пучки специализированной проводящей ткани к дистальному
отделу волокон Пуркинье, которые разветвляются среди сократительного миокарда. Кончики волокон Пуркинье электрически связаны с мышцей клетки и рабочие миоциты продольно связаны через щелевые соединения, тем самым инициируя скоординированное, эффективное сокращение желудочков [1].
Классификация нарушения проводимости и ритма (аритмии) сердца
По этиологии можно их разделить на три группы: наследственные, приобретенные и комбинированного генеза. Заболевания проводящей системы сердца могут возникнуть вследствие нарушений структуры сердца в целом (врожденные пороки сердца), в результате травмы, могут возникать вследствие первичного заболевания миокарда (идиопатические кардиомиопатии), могут быть связаны с нервно-мышечной болезнью, или редко может быть
изолированным открытием (частью нарушений функции ионных каналов - симптом Бругада).
В практике врачей кардиологов, описаны много случаев комбинированных нарушений ритма и проводимости сердца у пациентов, без убедительных данных об основном сердечно-сосудистом заболеваний, которое требует дополнительных молекулярно-генетических исследований для обнаружения мутаций.
По механизму возникновения аритмии бывают вследствие нарушения образования импульса и нарушения проведения импульса. Нарушение образования импульса возникает вследствие аномального автоматизма и повышением возбудимости кардиомиоцитов. Ритм сердечных
сокращений в норме задают клетки СА-узла, другие оставшиеся клетки проводящей системы сердца разряжаются под действием распростроняюшегося возбуждения. Нарушение возбужения СА-узла и дальнейшее ее проведение приводит к дальнейшим состояниям, таких как, изменение нормального автоматизма, аномальный автоматизм и триггерная активность [2].
В зависимости от места генерации аномального импульса возбуждения выделяют две группы аритмии: номотропные аритмии (возникают в СА-узле) и гетеротропные аритмии (возникают вне СА-узла) [2].
Немного подробнее остановимся на нарушениях проводимости импульса - это нарушение способности кардиомиоцитов проводить имульсы возбуждения. Они подразделяются на две большие группы: 1. Блокады (синоаурикулярные, внутрипредсердные,
атриовентрикулярные, внутрижелудочковые). 2. Увеличение проводимости [2]. Блокады, уменьшение проводимости
К ним относятся: 1. Синоаурикулярная (синоатриальная) блокада, характеризуется замедлением или блокадой импульсов возбуждения от СА-го узла к предсердиям. В результате наблюдается замедление частоты и нарушение регулярности сердечных сокращений. 2. Нарушение внутрипредсердного проведения - это нарушение проведения электрического импульса по проводяшей системе предсердий. Наиболее важную роль играет расстройство проведения импульсов по межпредсердному пучку Бахмана, так как при этом нарушается синхронная деятельность правого и левого предсердий. 3. Атриовентрикулярная блокада характеризуется замедлением или блокадой проведения импульсов возбуждения из предсердий в желудочки в области АВ-узла. Различают 3 степени атриовентрикулярных блокад: первые две -неполные (1-задержка проведения импульса в АВ-узле, 2-неспособность или периодичная способность проведения импульса возбуждения АВ-узла от предсердий к желудочкам),
а третья - полная АВ блокада сердца. 4. Внутрижелудочковые нарушения проведения заключаются в торможении или блокаде распространения электрического импульса по ножкам пучка Гиса, его разветвлениям и волокнам Пуркинье [2].
Увеличение проводимости
Ускоренное проведение импульсов возбуждения бывает вследствие наличий дополнительных (аномальных) путей проведения между предсердиями и желудочками, вне АВ-узла (пучки Джеймса, Кента и др.)
Синдром WPW (Вольф-Паркинсон-Уайта) - при данном синдроме возбуждение к желудочкам проходит через АВ-узел и дополнительно по так называемому пучку Кента, происходит наложение импульсов и в 50% возникает желудочковая тахиаритмия. У пациентов с синдромом WPW между предсердиями и желудочками имеется дополнительный путь проведения (пучок Кента), по которому импульс проходит без всякой задержки. По этой причине желудочки и предсердия могут сокращаться одновременно, что ведет к нарушению внутрисердечной гемодинамики и снижает эффективность насосной функции сердца. На ЭКГ у таких пациентов, как правило, есть характерные изменения: наличие дельта - волны, расширенный QRS -комплекс и укороченный интервал PQ (РР) [4]. И еще аритмии подразделяются, как смешанные нарушения ритма:
1. Экстрасистолия
2. Пароксизмальная тахикардия
3. Трепетание предсердий и (или) желудочков
4. Фибрилляция (мерцание) предсердий и (или) желудочков. Как мы знаем, все вышеуказанные состояния характеризуются увеличением частоты импульсации и различными дополнительными нарушениями. Ниже, в кратце остановлюсь на каждом из них с ЭКГ картиной.
Экстрасистолия - это внеочередной, преждевременный импульс, вызывающий, как правило, сокращение сердца или его отделов.
Виды экстрасистолии: наджелудочковые, желудочковые, монотопные и политопные.
Причины экстрасистолий: ишемическая болезнь сердца (в частности, острый инфаркт миокарда), кардиомиопатии, гипоксия, эндокринные заболевания (тиреотоксикоз и др.), нарушения электролитного и кислотно-основного состояния, инфекции, прием некоторых лекарств (например, сердечные гликозиды) и др [2].
Пароксизмальная тахикардия - присупообразное, внезапное увеличение частоты ритмичной импульсации из эктопического очага сердца. Частота колеблется от 140 до 220 в мин. (рисунок 2).
На ЭКГ: Зубец Р (положительный или отрицательный) обычно сливается с зубцом Т или желудочковым комплексом ОРБ (в зависимости от расположения водителя ритма.
Рисунок 2 - Наджелудочковая пароксизмальная тахикардия (эктопический очаг в АВ-узле)
Трепетание предсердий и желудочков
Проявляется ритмичностью сокращения сердца, отсутствием диастолической паузы и высокой частотой генерации
импульсов возбуждения (для предсердий - 220-350 импульсов в мин., для желудочков - 150-300 импульсов в мин.) (рисунок 3)
Рисунок 3 - Трепетание предсердий (зубы F, ритмичное проявление комплексов QRS)
Фиблилляция предсердий и желудочков - это нерегулярная, функция сердца. Фибрилляция предсердий развивается при
беспорядочная электрическая активность предсердий и частоте эктопических импульсов более 400-500 в мин.,
желудочков, при этом прекращается эффективная насосная желудочков — более 300-500 в мин. (рисунок 4,5)
Рисунок 4 - Фибрилляция предсердий (отсутстует зубец Р, не регулярное проявление комплексов QRS)
Рисунок 5 - Фибрилляция желудочков. (невозможно выделить комплекс QRS, сегмент S-Т и зубец Т)
Патогенез и механизмы развития нарушений ритма и проводимости сердца
У человека развитие сердца начинается примерно в 19-й день в висцеральной части мезодермы боковой пластинки. Сердце представляет собой сильно модифицированный сосуд, который развивается в эмбрионе от простой мышечной трубки с эндокардиальной оболочкой до двойной помпы под мгновенным электрическим и нейроэндокринным контролем. Ключевой особенностью развития сердца является разделение одной трубчатой формы для создания четырех камер с различными ролями и идентичностями: две камеры сбора (предсердия) и две насосные камеры (желудочки), защищенные атриовентрикулярными клапанами [18].
В основе всех нарушений ритма и проводимости всегда лежат дистрофические нарушения различной природы и редко генетические причины (мутации). Вследствие этого нарушается автоматизм, рефрактерность, скорость распространения импульса [17].
В норме электрическая активность сердца начинается с возбуждения клеток синоатриального (СА) узла. Медленная диастолическая деполяризация клеток СА-узла приводит к возникновению потенциала действия, который распространяется по предсердиям, атриовентрикулярному (АВ) узлу, системе Гиса-Пуркинье и миокарду желудочков, вызывая их возбуждение. Тем самым за счет электромеханического сопряжения происходит
последовательное сокращение предсердий и желудочков. Потенциал действия кардиомиоцитов состоит из 5 последовательных фаз: 1) фаза быстрой деполяризации (фаза 0) начинается во время входа ионов №+ в клетку по быстрым
натриевым каналам; 2) фаза ранней быстрой реполяризации (фаза 1); 3) фаза медленной деполяризации, или плато (фаза 2), когда одновременно происходит вход ионов Са2+ по медленным кальциевым каналам и выход ионов К+; 4) фаза поздней быстрой реполяризации (фаза 3), обусловленная преобладающим выходом ионов К+; 5) фаза 4 - потенциал покоя. Развитие и поддержание потенциала действия в миокарде регулируется работой множества белков ионных каналов. Трансмембранные белки обеспечивают постоянный ток ионов через ионные каналы к сарколеммам кардиомиоцитов, генерирующих электрические импульсы. Ионные каналы подразделяются на потенциал-, хемо- и механоуправляемые. Все ионные каналы состоят из основных а-субъединиц и дополнительных субъединиц. Основной структурой ионного канала являются а-субъединицы, которые определяют его нормальную функцию, а дополнительные р-субъединицы регулируют только кинетику канала. Правильная организация электрической активности сердца осуществляется благодаря нормальному функционированию ионных каналов кардиомиоцитов. При мутации генов, кодирующих белки ионных каналов, развиваются так называемые каналопатии, проявляющиеся жизнеугрожающими аритмиями [19].
Мутация гена SCN5A, находящееся на коротком плече 3-й хромосомы 3р21-24, кодирующий структуру белка а-субъединицы натриевых каналов, обеспечивающий натриевый ток потенциала действия, приводит к нарушению функции натриевого канала (к ним относится болезнь Лева-Ленегра). Натриевый канал представляет собой расшифрованный белок, состоящий из 2016 аминокислотных
остатков, который находится в клеточной мембране в окружении белковых р1 субъединиц [20].
Рисунок 6 - схематическое изображение кардиомиоцитов, отображающих белки участвующие в патогенезе синдромов наследственной аритмии (адаптировано из Arthur A M Wilde, Connie R Bezzina [22])
В механизме нарушения проводимости и ритма серда имеет место не только нарушения работы ионных каналов, но и изолированные врожденные пороки развития сердца, наследственные болезни обмена (гликозамингликаны, лизосомные болезни и др.), хромосомные патологии и прием лекарственных препаратов. Было известно ранее что, хромосомные патологии, как анеуплоидии часто сопровождаются врожденными пороками развития сердца. Как мы видим, основной причиной развития заболеваний нарушений проводимости сердца приводит генетическая причина, т.е. мутации в генах. Генетические причины аритмий
Генетические факторы играют важную роль в патогенезе большого числа болезней. Определение генетической основы многих сердечно-сосудистых заболеваний, появились благодаря технологиям секвенирования нового поколения, которые служат платформой для секвенирования многих сегментов ДНК, проводятся быстро и обстоятельно, сразу по многим генам [5].
Генный дефект (мутация) заключается в нарушении последовательности аминокислот или в замене одной аминокислоты на другую. Тяжесть течения заболевания зависит от выраженности функциональной недостаточности экспрессируемого геном мутантного белка. Большинство описанных генетических детерминант аритмогенных заболеваний представляют собой точковые
однонуклеотидные замены (миссенс-мутации). Наряду с точковыми мутациями довольно часто причиной наследственных аритмий являются делеции и инсерции сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного сегмента. Они выявляются у 16,5% и 6% больных соответственно [5]. Так же есть мутации сплайсинговые, выявляемые у 9,5% пациентов, возникающие на границе экзонов и интронов. При наличии таких мутаций нарушается нормальный процесс сплайсинга или образуется новый сайт сплайсинга за счет утраты смежного с мутацией экзона или невырезания соответствующего интрона в ходе процессинга первичного РНК продукта, что обусловливает более тяжелые патологические состояния [5]. При возникновении нонсенс-мутаций также происходит замена одного нуклеотида в молекуле ДНК, однако, в отличие от миссенс-мутаций, в этом случае наблюдается образование терминирующего кодона (стоп-кодона), который прекращает процесс трансляции, в результате чего синтезируется укороченный белок с измененными свойствами. Такой тип мутаций обнаруживается примерно у 12,2% больных [5]. Сейчас выявлено тысячи причинных генных мутаций для более чем 40 различных генетических заболеваний сердца. И по новым данным в таблице 5 представлен список наиболее распространенных выявленных сердечных генов, которые встречаются у 5% генотипированных пробандов. Мутации в данных генах приводят к различным видам аритмий [5].
Таблица 2 - Ответственные гены, мутации в которых встречаются более чем в 5% случаев наследственных аритмических заболеваний (адаптировано из L.A. Bockeria, I.V. Pronicheva [5])
Аритмогенные синдромы Ген Локус Белок Частота
генетического
подтверждения, %
Синдром удлиненного KCNQ1 (LQT1) 11p15.5 а-субъединица 30-35
интервала Q-T (LQTS) калиевого канала
KvLQT1/ Kv7.1
KCNH2 (LQT2) 7q35 а-субъединица
калиевого канала 25-40
Ы1.1 (hERG)
SCN5A (LQT3) 3p21 а-субъединица 5-10
натриевого канала
№У1.5
Катехоламинергическая RYR2 (CPVT1) 1q42.1 Рианодиновый 60
желудочковая тахикардия рецептор, изоформа
(CPVT) 2
Синдром Бругада SCN5A 3p21 а-субъединица
натриевого канала 20-30
Nav1.5
CACN1Ac 12p13.33 а-субъединица
кальциевого канала
L-типа Cav1.2
Болезни сердечной SCN5A 3p21 а-субъединица
проводимости натриевого канала 5
Nav1.5
ипертрофическая MYBPC3 11p11.2 Миозин-связанный 20-45
кардиомиопатия Обелок
MYH7 14q11.2 Тяжелая цепь р- 15-20
миозина
TNNT2 1q32 Сердечный 1-7
тропонин Т2
TNNI3 19q13.4 Сердечный 1-7
тропонин Т3
Аритмогенная дисплазия PKP2 12p11 Плакофиллин-2 25-40
правого желудочка DSG2 18q12.1 Десмоглеин-2 5-10
DSP 6p24 Десмоплакин 2-12
DSC2 18q12.1 Десмоколлин-2 2-7
Дилатационная TTN 2q31 Титин 15-20
кардиомиопатия
Дилатационная SCN5A 3p21 а-субъединица 5-10
кардиомиопатия с болезнями натриевого канала
сердечной проводимости №у1.5
LMNA 1q22 Ламин А/С 5-10
Некомпактный миокард левого LBD3 10q22.2 LIM-связывающий 5
желудочка домен 3
Рестриктивная кардиомиопатия MYH7 14q11.2 Тяжелая цепь р- 5
миозина
TNNI3 19q13.4 Сердечный 5
тропонин Т3
Большинство сердечно-сосудистых заболеваний имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Аутосомно-рецессивный тип наследования имеет Синдром Джервелла -Ланге-Нильсена, семейная форма синдрома удлиненного интервала Q-T (СУИQT).
Синдром удлиненного интервала QT. (СУИQT, в англоязычной литературе — Long QT syndrome —LQTS или LQT) является наиболее частым и наиболее изученным из данных заболеваний, проявляющимся удлинением интервала QT на
ЭКГ (при отсутствии других вызывающих это изменение причин), рецидивирующими синкопальными и пресинкопальными состояниями вследствие пароксизмов TdP [6].
В табл. 3 показана классификация Синдрома удлиненного интервала ОТ: указаны заболевания и выявленные при них мутантные гены, которые кодируют определенные белки и происходит изменение ионных токов приводящее к СУИОТ.
Вестник КазНМУ №3-2020
Таблица 3 - Молекулярно-генетические типы наследственного синдрома удлинённого интервала QT (адаптировано из Golitsyn SP, PhD Kropacheva ES et al. [6])
Фенотип Тип СУИQT Тип наследования Мутантный ген Кодируемый белок Изменение
ионных токов
Синдром LQT-JLN1 АР KCNQ1 а-субъединица Снижение Iks
Джервелла калиевого канала
и Ланге-Нильсена ^7.1
LQT-JLN2 АР KCNE1 MinK— Р-субъединица калиевого канала ^7.1 Снижение Iks
Синдром LQT1 АД KCNQ1 а-субъединица Снижение Iks
Романо-Уорда калиевого канала ^7.1
LQT2 АД KCNH2 а-субъединица калиевого канала Ы1.1 Снижение I kr
LQT3 АД SCN5A а-субъединица натриевого канала №У1.5 Усиление Ina
LQT4 АД ANK2 Анкирин В Снижение Ina,K и Incx
LQT5 АД KCNE1 MinK— Р-субъединица калиевого канала ^7.1 Снижение Iks
LQT6 АД KCNE2 MIRP1 — Р-субъединица калиевого канала ^7.1 Снижение I kr
Синдром LQT7 АД KCNJ2 а-субъединица Снижение IK1
Андерсена- калиевого канала
Тавила Юг2.1
Синдром Тимоти LQT8 АР CACNA1c а-субъединица Усиление Ica,L
кальциевого кана-
ла L-типа Cav1.2
Проведение молекулярно-генетической диагностики имеют большое значение в диагностике СУИQT и определении прогноза больных. При проведении комплексных генетических анализов мутации удаётся обнаружить приблизительно у 75% больных. В случае обнаружения у больного СУИQT генетической мутации проведение скрининга, направленного на выявление этой мутации, рекомендовано всем близким родственникам. Необходима раняя диагностика и своевременное лечение, т.к. каналопатии, т.е. первичные электрические заболевания сердца, являются предикором внезапной сердечной смерти (ВСС).
Синдром укороченного интервала QT (Short QT Syndrome; ShortQTS) является редким заболеванием,
распространённость которого в популяции в настоящее время неизвестна. Связь укороченного интервала QT с пароксизмами мерцательной аритмии и фибрилляцией желудочков впервые описана I. Gussak в 2000 г [6]. Укорочение интервала QT, как и его удлинение, ассоциированы с жизнеугрожающими аритмиями и ВСС, часто в детском возрасте. Описаны мутации шести различных генов, кодирующих субъединицы K+ (KCNQ1, KCNH2, KCNJ2) или Ca2 + (CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1) каналов, ответственные за этот фенотип. Многие из этих генов те же, что и при LQTS, однако функциональный исход мутации противоположный. Мутации приобретения функции генов K+^аналов приводят к усилению реполяризации и укорочению потенциала действия. Мутации генов Ca2 + -каналов, напротив, приводят к потере функции [9]. Первое генетическое изменение, связанное с этим заболеванием, было зарегистрировано в 2004 году в гене
KCNH2. В настоящее время более 30 редких вариантов были идентифицированы в 8 генах (CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, SCN5A и SLC4A3) и следуют по аутосомно-доминантному типу наследования с высокой проницаемостью фенотипа [10].
В основе врожденных пороков развития сердца (ВПС) известно, что сердечно транскрипционный фактор - NKX2-5, имеет важную роль в развитии сердечной деятельности у эмбриона. NKX2-5 принадлежит к семейству генов гомеобокса NK2 и является гомологом гена TINMAN. Он функционирует в качестве ключевого регулятора морфогенеза сердца, регулируя транскрипцию различных генов, участвующих в процессе. Мутации в гене TINMAN у эмбриона дрозофилы приводит к нарушению формирования сердца, было установлено, что он участвует в постнатальной кардиопротекции. Мутации NKX2-5 в основном приводят к дефектам перегородки и атрио-вентрикулярного узла и желудочков. На сегодняшний день идентифицировано около 50 различных мутаций в этом гене, и лишь немногие были функционально охарактеризованы [21]. Аритмогенная кардиомиопатия (АК) является наследственной формой сердечно-сосудистых заболеваний, которая характеризуется фиброзно-жировой заменой миокарда и клинически выраженными желудочковыми аритмиями, нарушением систолической функции желудочков. Нарушение функции ионных каналов может быть обусловлено мутацией в генах основных порообразующих а-субъединиц, добавочных субъединиц, осуществляющих регуляцию их функции, белков-переносчиков, необходимых для транспортировки молекул, а также вспомогательных белков, опосредующих «встраивание» молекул в биологические
мембраны и взаимодействие с клеточными структурами [6]. До 2000 года было мало известно о конкретных генах, в которых патогенная мутация вызывала бы эту уникальную форму кардиомиопатии. Частота встречаемости аритмических кардиомиопатий ближе к 1: 5000 [11].
Мутации в генах, которые кодируют компоненты десмосом, адгезивные соединения, которые соединяют кардиомиоциты, являются основной причиной аритмогенной кардиомиопатии и могут быть выявлены примерно у половины пациентов с этим заболеванием [13].
Таблица 4 - Список известных генов, вызывающие мутации при аритмогенных кардиомиопатии (адаптировано из Domenico Corrado, Cristina Basso et al [11])
Gene Encoded Protein Subcellular Localization Chromosomal Locus
JUP Junction plakoglobin Desmosome 17q21.2
DSP Desmoplakin Desmosome 6P24.3
PKP2 Plakophilin-2 Desmosome 12p11.21
DSG2 Desmoglein-2 Desmosome 18q12.1
DSC2 Desmocollin-2 Desmosome 18q12.1
TMEM43 Transmembrane protein 43 (luma) Nuclear envelope 3p25.1
LMNA Lamin A/C Nuclear envelope 1q22
DES Desmin Intermediate filament 2q35
CTNNA3 Alpha-T-catenin Area composita 10q21.3
PLN Phospholamban SERCA 6q22.31
TGFB3 Transforming growth factor-3 Growth factor 14q24.3
TTN Titin Sarcomere 2q31.2
SCN5A Sodium voltage-gated channel alpha subunit 5 (Nav1.5) Sodium channel 3p22.2
CDH2 Cadherin C Area composita 18q12.1
В таблице 4 указаны известные мутации в генах вызывающих аритмогенные кардиомиопатии.
По данным статей представлены - выявленные мутации в генах FLNC кодирующий белок ЕНатт С. Мутации в FLNC были связаны с доминантной формой АК. Пациенты имели высокую распространенность желудочковых аритмий (82%) и имели признаки фиброза при МРТ или при гистологической оценке [13].
Не могу не отметить и синдром Бругада (СБ), это наследственное заболевание относящийся к группе каналопатии, т.е. первичным электрическим заболеваниям сердца, связанное с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти в структурно нормальном сердце.
Первостепенная диагностика основывается на ЭКГ (повышение сегмента БТ 2-го типа в купе типа >2 мм, за которым следует отрицательная зубец Т в >1 правых прекардиальных отведений V1-V2), наблюдаемом либо спонтанно, либо во время теста на блокатор натриевых каналов. Распространенность СБ колеблется от 1 на 5000 до 1 на 2000. Частота встречаемости картины СБ на ЭКГ
варьировала от 0,12% до 0,8% в нескольких исследованиях [14].
В настоящее время известно как минимум еще четыре гена ^РРЩ CACNA1b, CACNA2c, SCN4B), мутации в которых могут привести к развитию СБ [15]. Заключение
Внедрение дополнительных генетических технологий в будущем, может решить проблемы профилактики врожденных заболеваний проводимости сердца. На сегодняшний день известно множество мутаций генов, которые приводят к этим заболеваниям и генетический тест станет частью обычной клинической оценки пациентов, имеющих заболевания ССС. Таким образов в перспективе, пациентов с нарушением проводимости и ритма сердца путем семейного скрининга мы замедлим развитие потенциально смертельных расстройств. В данном обзоре был собран материал наиболее известных на сегодняшний день мутаций генов приводящих к нарушению проводимости и ритма сердца, описаны общее понятие, механизмы возникновения и некоторые фенотипические данные заболеваний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Cordula M. Wolf, M.D., and Charles I. Berul, M.D. Inherited Conduction System Abnormalities—One Group of Diseases, Many Genes // Journal of Cardiovascular Electrophysiology. -2006. - №17(4). - Р. 446-455.
2 А. Н. Глебов, Ф. И. Висмонт. Патофизиология нарушений ритма сердца. - М.: 2014. - 39 с.
3 Shkol'nikova M.A., Kharlap M.S., Il'darova R.A. Genetically determined disorders of heartrhythm // Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal. - 2011. - №87(1). - Р. 8-25.
4 Административное право: официальный сайт «Клиника высоких медицинских технологий им Н.И.Пирогова СПбГУ. Обзорная статья. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW). URL: https://www.gosmed.ru/lechebnaya-
deyatelnost/spravochnik-zabolevaniy/aritmolog iya/sindrom-volfa-parkinsona-uayta-sindrom-wpw/ (дата обращения: 21.05.2020)
5 Л.А. Бокерия, И.В. Проничева. Современный статус генетической обоснованности аритмий // Анналы аритмологии. - 2018. - №15(3). - С. 142-156.
6 Golitsyn S.P., Kropacheva E.S., Maikov E.B., Mironov NYu, professor Panchenko E.P., Sokolov S.F., Shlevkov N.B. Diagnosis and management of cardiac arrhythmias // National clinical guidelines. - 2014. - №3. - Р. 1-52.
7 Административное право:официальный сайт «Википедия. Сободная энциклопедия». URL: https://ru .wikipedia.org/wiki/Сердечно-сосудистые_заболевания (дата обращения:27.05.2020)
Вестник КазНМУ №3-2020
8 Фролова Э.Б, Цибулькин Н.А., Слепуха Е.Г., Гайнутдинова Л.И. Комбинированные нарушения ритма сердца в условиях кардиологического стационара // Вестник современной клинической медицины. - 2019. - №12(5). -С. 122-128.
9 Е. З. Голухова, О. И. Громова, Р. А. Шомахов, Н. И. Булаева, Л. А. Бокерия. Моногенные аритмические синдромы: от молекулярно-генетических аспектов к постели больного // Asta nature. - 2016. - №8(2). - Р. 70-83.
10 Campuzano O., Sarquella-Brugada G., Cesar S., Arbelo E., Brugada J. and Brugada R. Recent Advances in Short QT Syndrome // Front. Cardiovasc. Med. - 2018. - №5. - 149 р.
11 Domenico Corrado, Cristina Basso, and Daniel P. Judge. Arrhythmogenic Cardiomyopathy // Circulation Research. -2017. - №121(7). - Р. 784-802.
12 Karel van Dujvenboden, Jan M. Rujter and Vincent M. Christoffels. Gene regulatory elements of the cardiac conduction system // Briefings in functional genomics. - 2014. - №13(1). - Р. 28-38.
13 Karyn M. Austin, Michael A. Trembley, Stephanie F. Chandler, Stephen P. Sanders, Jeffrey E. Saffitz, Dominic J. Abrams & William T. Pu. Molecular mechanisms of arrhythmogenic cardiomyopathy// Nature reviews. Cardiology. - 2019. -№16(9). - Р. 519-537.
14 Josep Brugada, Oscar Campuzano, Elena Arbelo, Georgia Sarquella-Brugada, Ramon Brugada. Present Status of Brugada Syndrome // Journal of the American college of cardiology. - 2018. - №72(9). - Р. 1046-1059.
15 Блинова В.В., Богданова Т.М., Ильин А.А., Нагоева М.Р. Синдром Бругада-предиктор внезапной сердечной
смерти // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №2. - С. 29-34.
16 Halina Dobrzynski, Robert H. Anderson, Andrew Atkinson, Zoltan Borbas, Alicia D'Souza, John F. Fraser, Shin Inada, Sunil J.R.J. Logantha, Oliver Monfredi, Gwilym M. Morris, Anton F.M. Moorman, Thodora Nikolaidou, Heiko Schneider, Viktoria Szuts, Ian P. Temple, Joseph Yanni, Mark R. Boyett. Structure, function and clinical relevance of the cardiac conduction system, including the atrioventricular ring and outflow tract tissues // Pharmacology & Therapeutics. - 2013. - №139. - С. 260-288
17 Е.М. Вишнева. Кардиология //Электронное учебное пособие. - 2018. - №5. - С. 54-63.
18 Ashley J. Waardenberg, Mirana Ramialison, Romaric Bouveret, and Richard P. Harvey. Genetic Networks Governing Heart Development // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2014. -№4(11). - Р. 138-143.
19 O.L. Bockeria, A.A. Akhobekov. Ion channels and their role in the development of arrhythmias // Анналы аритмологии. -2014. - №11(3). - Р. 177-184.
20 Л. А. Бокерия, О. Л. Бокерия, З. Ф. Кудзоева. Прогрессирующее замедление проводимости (БОЛЕЗНЬ ЛЕВА-ЛЕНЕГРА) // Анналы аритмологии. - 2010. - №2. -С. 26-35.
21 Ill-Min Chung and Govindasamy Rajakumar. Genetics of Congenital Heart Defects: The NKX2-5 Gene, a Key Player // Genes. - 2016. - №7. - 6 р.
22 Arthur A M Wilde, Connie R Bezzina. Genetics of cardiac arrhythmias // Heart. - 2005. - №91. - Р. 1352-1358.
Д. Саматкызы, А.Р. Акильжанова National Laboratory Astana, Назарбаев Университетi, Нур-Султан каласы, ^азакстан
ЖYРЕК Ж¥МЫСЫНЫН, 0ТК1ЗУ К.АБ1ЛЕТ1 МЕН ЫРГАГЫ Б¥ЗЫЛЫСТАРЫНЫН ГЕНЕТИКАЛЫК АСПЕКТ1ЛЕР1 (ЭДЕБИ ШОЛУ)
Тушн: Журек аритмиясы аурулары мен етюзпштк бузылыстары туралы казiргi заманFы медициналык эдебиеттерге шолу жасалды, мунда жалпы туанк, классификация, этиологиялык факторлар, непзп патогенетикалык механизмдер, клиникалык керУстер жэне молекулалык-генетикалык ерекшел^ер (генетикалык аныкталFан аритмия гендерЫдеп мутация) сипатталFан. Сон^ы жиырма жыл шЫде бул аурулардын генетикалык себебi айтарлыктай тYсiндiрiлдi жэне бупнп танда мьщнан астам гендк мутация 40-тан астам тYрлi жYрек-кан тамырлары аурулары белгш. Бул ауруларFа бастапкы аритмогендiк аурулар, кардиомиопатиялар, туа б^кен жYрек акауы жэне метаболикалык аурулар жатады. Генетикалык тест - бул аритмиянын тукым куалайтын формаларынын манызды
диагностикасы, бул диагнозды накты, ертерек жэне генетикалык, бузылыстын, асимптоматикалык
тасымалдаушыларын аныктауFа мумюнк бередi. Ауруды болжау, емдеу жэне репродуктивт жоспарлау Yшiн кажет. Шолуда жарияланFан зерттеулердiн нэтижелерi, жYрек етюзпштк бузылыстарынын тукым куалайтын формаларынын молекулярлык-генетикалык диагностикасы бойынша жакында жYргiзiлген жумыстар жэне осы аурулардын дамуындаFы генетикалык факторлардын релi талкыланады. ТYЙiндi сездер: жYрек аритмиясы жэне жYрек еткiзуiнiн бузылыстары, генетикалык аныкталFан аритмия, мутация, жктеу, блокада, WPW синдромы (Волф-Паркинсон-Уайт), узын QT синдромы, кыска QT интервалынын синдромы, кармиомиопатия, Бругада синдромы
Vestnik KazNMU №3-2020
D. Samatkyzy, A.R. Akilzhanova National Laboratory Astana, Nazarbayev University, Nur-Sultan, Kazakhstan
GENETIC ASPECTS OF RHYTHM AND CARDIAC CONDUCTION DISORDERS
Resume: A review of modern medical literature on diseases of arrhythmia and conduction disorders describes the concept, classifications, etiological factors, main pathogenetic mechanisms, clinical manifestations and molecular genetic features (mutation in genes of genetically determined arrhythmia). Over the last 2 decades, the genetic cause of these diseases has been mostly uncovered, currently over a thousand gene mutations are known for causing over 40 different cardiovascular diseases. These diseases include inherited arrhythmogenic disease, cardiomyopathy, congenital heart defects and metabolic disorders. Genetic testing is an important part of diagnosis for hereditary arrhythmias that leads to better and earlier diagnosis
of the disease, also it is necessary for the identification of asymptomatic carriers of the genetic disorder, prognosis, treatment and reproductive life planning. The review will consider the results of published studies, discussion of the most recent works on the molecular-genetic diagnosis of hereditary forms of cardiac conduction disorders, and the role of genetic factors in the development of these diseases.
Keywords: Rhythm and cardiac conduction disorders, genetically determined arrythmia, mutation, classifications, heart blockage, WPW syndrome (Wolff-Parkinson-White), Long QT syndrome, Short QT syndrome, cardiomyopathy, Brugada syndrome
