CC BY
3
■ ФИЗИОЛОГИЯ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. ДИАГНОСТИКА
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Белов Дмитрий Владимирович -кандидат медицинских наук, врач - сердечно-сосудистый хирург, доцент кафедры госпитальной хирургии ФГБОУ ВО «ЮУГМУ» Минздрава России (Челябинск, Российская Федерация) E-mail: belof20@ya.ru https://orcid.org/0000-0003-4985-9716
Ключевые слова:
острая мезентериальная ишемия; биохимические маркеры; кишечная форма белка, связывающего жирные кислоты; липополисахарид-связывающий белок; эндотелин-1; D-лактам
Лабораторные маркеры острой мезентериальной ишемии после операций на сердце
Белов Д.В., Абрамовских О.С., Фокин А.А., Сумеркина В.А., Пыхова Л.Р.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454092, г. Челябинск, Российская Федерация
Актуальность. Острая мезентериальная ишемия в кардиохирургии при относительно редкой встречаемости сопровождаются высокой летальностью, достигающей 90%. Цель - провести анализ диагностической ценности (специфичности и чувствительности) кишечной формы белка, связывающего жирные кислоты, липополисахарид-связывающего белка, эндо-телина-1, D-лактама в диагностике острой мезентериальной ишемии после операций на сердце. Материал и методы. Проведено проспективное рандомизированнное исследование потенциальных биомаркеров острой мезентериальной ишемии у 77 пациентов в возрасте от 40 до 94 лет [54 мужчины (72,9%) и 23 женщины (27,0%)] на базе ФГБУ ФЦССХ Минздрава России (г. Челябинск) и медицинских организаций Челябинской области с 2021 по 2022 г. Результаты. При парезе кишечника единственным статистически значимым предиктором на 1-е сутки был липополисахарид-связывающий белок, его пороговое значение составило 44,7 нг/мл. При развитии деструктивных изменений максимальную диагностическую эффективность продемонстрировали D-лактам и кишечная форма белка, связывающего жирные кислоты, увеличение концентрации которых свыше 0,54 ммоль/л и 720 пг/мл соответственно указывает на риск развития острой мезентериальной ишемии с некрозом кишки с хорошей чувствительностью.
Заключение. Определение пороговых значений кишечной формы белка, связывающего жирные кислоты, и концентрации D-лактама, можно рекомендовать в качестве скринингового теста в лабораторной диагностике при острой мезентериальной ишемии, а также для ее исключения.
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-25-20016, ИН^/Дбс^ ги/ргеуес1:/22-25-2001б.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Белов Д.В., Абрамовских О.С., Фокин А.А., Сумеркина В.А., Пыхова Л.Р. Лабораторные маркеры острой мезентериальной ишемии после операций на сердце // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т. 11, № 3. С. 38-47. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-3-38-47
Статья поступила в редакцию 05.04.2023. Принята в печать 01.08.2023.
Serological markers of acute mesenteric ischemia after cardiac surgery
OORRESPONDENCE
Dmitry V. Belov - MD, Cardiovascular Surgeon, Assoriate Professor, Department of Hospital Surgery, South Ural State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Chelyabinsk, Russian Federation) E-mail: belof20@ya.ru https://orcid.org/0000-0003-4985-9716
Belov D.V., Abramovskikh O.S., Fokin A.A., Sumerkina V.A., Pykhova L.R.
South Ural State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 454092, Chelyabinsk, Russian Federation
Background. Acute mesenteric ischemia in cardiac surgery, with a relatively rare occurrence, is accompanied by high mortality, reaching 90%.
Aim. We set the task to analyze the diagnostic value (specificity and sensitivity) of Intestinal fatty acid-binding protein (I-FABP), lipopolysaccharide-binding protein (LBP), endothelin-1, D-lactam in the diagnosis of acute mesenteric ischemia after heart surgery.
Material and methods. A prospective randomized study of potential biomarkers of acute mesenteric ischemia was carried out in 77 patients aged 40 to 94 years [54 men (72.9%) and 23 women (27.0%)] on the basis of the Federal Center for Cardiovascular Surgery of the Ministry of Health of Russia (Chelyabinsk) and medical organizations of the Chelyabinsk Region from 2021 to 2022. Results. In intestinal paresis, the only statistically significant predictor on the 1st day was LBP with the threshold value of 44.7 ng/ml. With the development of destructive changes, the maximum diagnostic effectiveness was demonstrated by D-lactam and the intestinal form of fatty acid binding protein, an increase in the concentration of which above 0.54 mmol/l and 720 pg/ml, respectively, indicates the risk of developing acute mesenteric ischemia with intestinal necrosis. Conclusion. Determination of the threshold values of I-FABP and D-lactam concentration can be recommended as a screening test in the laboratory diagnosis of acute mesenteric ischemia.
Keywords:
acute mesenteric ischemia; biochemical markers; intestinal fatty acid-binding protein; lipopolysaccharide-binding protein; endothelin-1; D-lactam
Funding. The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 22-25-20016, https://rscf.ru/project/22-25-20016.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Belov D.V., Abramovskikh O.S., Fokin A.A., Sumerkina V.A., Pykhova L.R. Serological markers of acute mesenteric ischemia after cardiac surgery. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2023; 11 (3): 38-47. DOI: https://doi. org/10.33029/2308-1198-2023-11-3-38-47 (in Russian) Received 05.04.2023. Accepted 01.08.2023.
Поздняя диагностика острой мезентериальной ишемии (ОМИ) является одной из основных причин высокой летальности у пациентов, перенесших открытые операции на сердце в условиях искусственного кровообращения (ИК). Вследствие неспецифической клинической картины и особенностей послеоперационного периода заболевание часто диагностируется поздно, когда уже развиваются необратимые изменения стенки кишки. Отсутствие четких клинических, ультразвуковых, лабораторных критериев диагностики ОМИ требует научного поиска патогномоничных биохимических маркеров ранней диагностики.
Целью нашего исследования было изучение диагностической ценности (специфичности и чувствительности) кишечной формы белка, связывающего жирные кислоты (1^АВР), липополи-сахарид-связывающего белка ^ВР), эндотелина-1, D-лактама в диагностике ОМИ.
Материал и методы
Проведено проспективное рандомизированн-ное исследование потенциальных биомаркеров острой мезентериальной ишемии у 77 пациентов в возрасте от 40 до 94 лет [54 (72,9%) мужчины и 23 (27,0%) женщины] на базе ФГБУ ФЦССХ Минздрава России (г. Челябинск) и медицинских организаций Челябинской области с 2021 по 2022 г. Все пациенты, подвергнутые научным исследованиям, дали на это письменное добровольное информированное согласие.
Больные были разделены на 3 группы.
1-я группа: пациенты с некрозом кишки на фоне острой мезентериальной ишемии, подтвержденным
во время операции или лапароскопии. Критериями включения являлись: возраст старше 18 лет, наличие некроза тонкой или толстой кишки в результате эмболии либо тромбоза мезентериальных артерий. Критериями исключения были возраст младше 18 лет, некроз тонкой или толстой кишки в результате странгуляционной либо обтурационной кишечной непроходимости.
2-я группа: пациенты с развившимся парезом кишечника после операций на сердце в условиях ИК. Критерии включения: возраст старше 18 лет, операции с ИК, развитие пареза кишечника, подтвержденного клинически и данными инструментальных исследований, отсутствие некротических изменений кишки. Критериями исключения являлись возраст младше 18 лет, наличие деструктивных изменений органов брюшной полости.
3-я группа. Пациенты после операций на сердце в условиях ИК без осложнений. В данной группе проводилось определение маркеров на 1-е и 3-и сутки послеоперационного периода. Критерии включения: возраст старше 18 лет, операции с ИК, отсутствие осложнений со стороны органов брюшной полости. Критериями исключения являлись возраст младше 18 лет, развитие осложнений со стороны органов брюшной полости.
Исследование выполнено на автоматическом биохимическом иммуноферментном анализаторе ChemWell 2910 (США). Использованы тест-системы Эндотелин-1 R&D systems, кат номер DET100, LBP HycultBiotech, кат номер НК 315-02, I-FABP Hyc-ultBiotech, кат номер HK 406-01, D-лактам (ТУ BY 391360704.001-2014). Особенностью биохимических данных было наличие цензурированных наблюдений типа «менее чем» и типа «более чем» для
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
Показатель Некроз кишки (n=28) Парез кишечника (n=39) Группа сравнения (n=10) Значимость различий
1 2 3
Возраст, годы
Минимум-максимум 40-94 45-73 50-76 W(2)=10,62 р-0,005 р^-0,001 р1-3=0,084 р2-3 -0,650
Среднее (95% ДИ) 70,7 (65,9; 75,2) 62,1 (59,9; 64,2) 62,9 (56,5; 69,2)
Медиана (Qj-Q3) 73 (62-81) 64(58-67) 52 (50-63)
Половая структура
Мужчины 13/46,4% (14,9; 26,0) 36/92,3% (14,9; 26,0) 5/50,0% (14,9; 26,0) х2(2)=18,60; р<0,001
Женщины 15/53,6% (35,5; 70,9) 3/7,7% (2,2; 19,1) 5/50,0% (14,9; 26,0)
Примечание. * - Н-критерий Краскела-Уоллиса с апостериорными сравнениями по Данну. Здесь в табл. 2-4: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
показателя I-FABP. Сравнение групп с такими данными ранговыми методами обычно не вызывает сложностей; в нашем случае оно было проведено по критерию Краскела-Уоллиса - ранговому аналогу однофакторного дисперсионного анализа. Расчет показателей описательной статистики, особенно среднего значения с 95% доверительным интервалом (ДИ), более проблематичен, предложено несколько методов для этого (метод максимального правдоподобия, регрессия на порядковой статистике - ROS метод, робастный метод Хелсела и др.). Нами был использован непараметрический метод Каплана-Майера, который
традиционно используется в анализе выживаемости и может быть модифицирован для случаев типа «менее чем». При этом значения менее 25 и более 6000 пг/мл обрабатывались как цензурирован-ные соответственно слева и справа наблюдения. Оценки этим методом с 95% ДИ бутстрэпом (метод процентилей, п=9999) были выполнены в пакете для программно-статистической среды R.
Результаты
Группы различались статистически значимо по возрасту: пациенты с некрозом кишки были старше
Рис. 1. Различия групп по биохимическим показателям: 1-я группа -некроз кишки,
2-я - парез кишечника,
3-я - группа сравнения
на 1-е сутки,
4-я - группа сравнения
на 3-и сутки; скобки - значимость в апостериорных сравнениях по Данну
Fig. 1. Differences between groups according to biochemical parameters: 1st group -intestinal necrosis, 2nd - ileus, 3rd - comparison group on the 1st day, 4th - comparison group on the 3rd day; parentheses are the significance in Dunn's post hoc comparisons
I-FABP, пг/мл
Эндотелин-1, пг/мл
LBP, нг/мл
D-лактат, ммоль/мл
р=0,021
1
Таблица 2. Показатели времени искусственного кровообращения и пережатия аорты
Показатель Парез кишечника (n=39) Группа сравнения (n=10) Значимость различий
Срок возникновения, сут
Минимум-максимум 1-42 - -
Среднее (95% ДИ) 3,6 (2,4; 5,8)
Медиана (Qj-Q3) 2 (2-3)
Время искусственного кровообращения, мин
Минимум-максимум 36-272 50-145 U=147,0; р=0,238
Среднее (95% ДИ) 106,0 (87,4; 126,1) 75,3 (58,4; 95,1)
Медиана (Qj-Q3) 83 (54-148) 58,5 (52,5-99,5)
Время пережатия аорты, мин
Минимум-максимум 18-177 24-74 U=152,5; р=0,297
Среднее (95% ДИ) 65,3 (51,8; 79,9) 42,4 (32,8; 53,4)
Медиана (Qj-Q3) 49 (30-90) 35,5 (29,5-60,8)
остальных приблизительно на 8 лет. В половой структуре также имелись различия. Анализ согласованных стандартизованных остатков Хабер-мана AR показал, что они заключались в меньшей встречаемости мужчин в группе с некрозом кишки (AR= -3,44; р=0,001) и обратной ситуации в группе с парезом кишечника ^=4,31; р<0,001) (табл. 1).
В группе с некрозом кишки преобладали пациенты с деструктивными изменениями в тонкой кишке - 17 случаев из 28 (60,7%), реже наблюдалась деструкция толстой кишки (4 пациента, 14,3%)
и сочетанное поражение тонкой и толстой кишки (7 пациентов, 25%). Примерно в равном соотношении некроз имел сегментарное (15 пациентов, 53,6%) и тотальное (13 пациентов, 46,4%) распространение. При этом сегментарное распространение чаще наблюдалось в тонкой кишке (11 пациентов, 73,3%) и редко - в толстой (4 пациента, 26,7%). Тотальное распространение отмечалось в тонкой кишке (6 пациентов, 46,2%) и в сочетанном некрозе той и другой кишки (7 пациентов, 53,8%), но не встречалось в толстой
Таблица 3. Биохимические показатели пациентов
Показатель Некроз кишки (n=28) Парез кишечника (n=39) Группа сравнения (n=10) Значимость различий*
1-е сутки 3-и сутки
1 2 3 4
I-FABP, пг/мл
Минимально-максимально <25->6000 <25-3080 116-3754 54-712 H(2)=5,39 р=0,068 р,-г=0,021 р1-4=0,264 р24=0,653
Среднее (95% ДИ) 2387 (1473; 3380) 496 (306; 704) 1213 (471; 2070) 356 (250; 468)
Медиана (Qj-Q3) 1277 (46-6000) 282 (168-564) 572 (181-2396) 309 (251-518)
Эндотелин-1, пг/мл
Минимально-максимально 0,65-16,8 0,85-5,43 1,19-3,18 1,07-3,70 H(2)=5,23 р=0,073 р,-г=0,025 р1 4=0,195 р2 4=0,826
Среднее (95% ДИ) 3,87 (2,56; 5,50) 2,16 (1,84; 2,53) 1,92 (1,56; 2,33) 2,10 (1,64; 2,60)
Медиана (Qj-Q3) 2,35 (1,83-4,22) 1,79 (1,47-2,35) 1,75 (1,36-2,37) 2,08 (1,44-2,64)
LBP, нг/мл
Минимально-максимально 8,7-76,4 15,0-71,0 11,0-56,9 13,5-44,7 H(2)=9,03 р=0,011 р,-г=0,883 р1-4=0,007 р24=0,004
Среднее (95% ДИ) 45,2 (38,8; 51,40) 45,4 (40,2; 50,5) 31,2 (22,8; 39,9) 29,4 (22,6; 36,2)
Медиана (Qj-Q3) 45,0 (31,5-58,5) 50,4 (30,2-57,9) 34,5 (17,7-40,9) 27,7 (19,0-40,1)
D-лактам, ммоль/л
Минимально-максимально 0,26-1,62 0,10-1,07 0,25-0,78 0,35-0,81 H(2)=13,03 р=0,001 р,-г=0,012 р1-4<0,001 р24=0,811
Среднее (95% ДИ) 0,84 (0,71; 0,98) 0,55 (0,48; 0,62) 0,45 (0,36; 0,56) 0,53 (0,44; 0,62)
Медиана (Qj-Q3) 0,76 (0,57-1,23) 0,51 (0,41-0,71) 0,44 (0,30-0,57) 0,50 (0,41-0,62)
Примечание. * - Н-критерий Краскела-Уоллиса с апостериорными сравнениями по Данну рассчитан для 3 групп: некроз, парез и группа сравнения на 3-и сутки.
Таблица 4. Результаты ЮТС-анализа для выбора порогового значения биохимических маркеров перехода из группы без абдоминальных осложнений на 1-е и 3-и сутки после операции в группу пареза кишечника
Площадь под Пороговое Чувствительность, % Специфичность, % Оценка
ROC-кривой (95% ДИ) значение (95% ДИ) (95% ДИ) значимости*
1-е сутки после операции
I-FABP, пг/мл
0,671 (0,522; 0,798) <506 74,4 (57,9; 86,9) 60,0 (26,4; 87,6) z=1,66; р=0,096
Эндотелин-1, пг/мл
0,535 (0,387; 0,678) >1,54 71,8 (55,1; 85,0) 50,0 (18,9; 81,1) z=0,34; р=0,734
LBP, нг/мл
0,759 (0,616; 0,869) >39,5 71,8 (55,1; 85,0) 80,0 (44,4; 96,9) z=3,43; р<0,001
D-лактам, ммоль/л
0,629 (0,480; 0,763) >0,32 89,7 (75,8; 97,1) 40,0 (12,4; 73,6) z=1,38; р=0,168
3-и сутки после операции
I-FABP, пг/мл
0,563 (0,414; 0,704) <232 48,7 (32,4; 65,2) 90,0 (55,5; 98,3) z=0,60; р=0,549
Эндотелин-1, пг/мл
0,528 (0,380; 0,672) <2,35 76,9 (60,7; 88,8) 50,0 (18,9; 81,1) z=0,27; р=0,787
LBP, нг/мл
0,797 (0,658; 0,899) >44,7 61,5 (44,6; 76,6) 100 (69,0; 100,0) z=3,89; р<0,001
D-лактам, ммоль/л
0,514 (0,367; 0,659) >0,57 33,3 (19,1; 50,2) 80,0 (44,4; 96,9) z=0,14; р=0,891
Примечание. * - 2-Критерий для оценки статистической значимости превышения площади под 1КОС-кривой величиной 0,5.
кишке. Эти особенности были статистически значимыми: х2(2)=12,39; в рандомизационном тесте Монте-Карло рМС<0,001.
Время И К и пережатия аорты было несколько выше в группе с парезом кишечника, однако эти различия не были статистически значимыми (табл. 2).
Сравнения групп по биохимическим показателям представлены в табл. 3, на рис. 1.
По первым 2 показателям выборки статистически значимо не различались на 5% уровне, однако р-значения были малы, что позволило провести множественные апостериорные сравнения с критерием Данна в рамках омнибусного критерия Кра-скела-Уоллиса. Они обнаружили значимые попарные различия в обоих случаях.
Обращает на себя внимание большой разброс значений в группе пациентов с некротическими изменениями. Это хорошо видно по коробу межквар-тильного размаха на рис. 1, который для всех 4 биохимических показателей был шире именно в группе с деструктивными изменениями. Полагаем, что это связано с разной степенью протяженности некроза и длительности его существования.
Для поиска порогового значения при развитии пареза кишечника был использован ROC-анализ с расчетом площади под характеристической кривой, или ROC-кривой (Area under curve, AUC). При этом для оценки риска развития парезов в качестве группы сравнения использовалась собственно группа сравнения с данными, полученными на 1-е и 3-и сутки после операции. Поскольку мы рассматривали развитие деструкции кишки как
следующую за парезом кишечника стадию тяжести нарушений перфузии ее стенки, для оценки риска некротических изменений в качестве группы сравнения выступала группа пациентов с парезом кишечника (табл. 4, рис. 2).
Из представленных данных видно, что единственным статистически значимым предиктором на 1-е сутки был LBP: для этого показателя отмечена самая большая площадь под характеристической кривой - 0,759, что находится в границах 0,7-0,8 и говорит о «хорошем» качестве предиктора. Для выбора оптимального порога отсечения был использован критерий Юдена, который предполагает равную ценность для диагностики как чувствительности, так и специфичности. На левой части рис. 2 он соответствует максимальной высоте от 1КОС-кривой (серая ломаная линия) до диагональной линии отсутствия прогностической ценности показателя. В данном случае его значение составило 0,52 (52%), что соответствовало пороговому значению 39,5 нг/мл. При использовании последнего для диагностики, значения чувствительности и специфичности составили соответственно 71,8 и 80,0%. В правой части рис. 2 представлена точечная диаграмма, наглядно показывающая распределение пациентов обеих групп (каждая точка соответствует 1 пациенту) относительно линии порогового значения.
Нельзя исключать, что и связывающий жирные кислоты белок 1^АВР может быть диагностически ценным показателем. На это указывает приближающееся к 0,7 значение площади под 1КОС-кривой
100
80
60-
40-
20
AUC=0,671 Чувствительность: 74,4% Специфичность: 60,0% p=0,096
4000 3500 3000 2500
2000 -
1500-
1000 500 0
Рис. 2. Биохимические маркеры перехода пациентов из группы без абдоминальных осложнений в группу с парезом кишечника по результатам ROC-анализа
Fig. 2. Biochemical markers of the transition of patients from the group without abdominal complications to the group with ileus according to the results of ROC analysis
40 60 80 100 - Специфичность, %
100
Группа сравнения 1 сут
Парез
100
80
60
40
20
AUC=0,759 Чувствительность: 71,8% " Специфичность: 80,0% p<0,001
20 40 60 80 100 - Специфичность, %
100
Группа сравнения 1 сут
Парез
100
80
60
40
20
AUC=0,797 Чувствительность: 61,5% Специфичность: 100% p<0,001
40 60 80 100 - Специфичность, %
100
80
70
60-
50-
-ЦО
40- оо о сЗ°
30- оооо
20- Ö оо
о
Группа сравнения 1 сут
Парез
0
0
0
0
0
0
0
(АиС=0,671) с относительно небольшим р-значе-нием для нулевой гипотезы отличия этой площади от 0,5 (0,05<р<0,10). Оптимальным порогом отсечения для этого показателя была концентрация менее 506 пг/мл.
На 3-и сутки после операции единственным значимым предиктором также был LBP. В данном случае площадь по 1РОС-кривой составила 0,797 или округленно 0,8 единицы, что говорит об «очень хорошем» качестве предиктора. Оптимальное по-
Таблица 5. Результаты ЮТС-анализа для выбора порогового значения биохимических маркеров при развитии некроза кишки
Площадь под ROC-кривой (95% ДИ) Пороговое значение Чувствительность, % (95% ДИ) Специфичность, % (95% ДИ) Оценка значимости
I-FABP, пг/мл
0,660 (0,534; 0,777) >720 60,7 (40,6; 78,5) 84,6 (69,5; 94,1) z=2,33; р=0,020
Эндотелин-1, пг/мл
0,659 (0,533; 0,771) >2,04 71,4 (51,3; 86,7) 61,5 (44,6; 76,6) z=2,32; р=0,020
LBP, нг/мл
0,511 (0,386; 0,639) <49,3 60,7 (40,6; 78,5) 51,3 (34,8; 67,6) z=0,16; р=0,874
D-лактам, ммоль/л
0,739 (0,617; 0,839) >0,54 78,6 (59,0; 91,7) 64,1 (47,2; 78,8) z=3,72; р<0,001
роговое значение мало отличалось от значения на 1-е сутки (39,5 нг/мл) и составило 44,7 нг/мл. Из данных табл. 4 видно, что качество модели в данном случае увеличилось за счет достижения 100% специфичности, тогда как чувствительность снизилась с 71,8 до 61,5%. Все 3 потенциально ценных биохимических маркера риска развития пареза представлены на диаграммах (см. рис. 2).
В целом следует заключить, что концентрация LBP в плазме крови является достаточно надежным маркером развития пареза кишечника. При этом в качестве значения, указывающего на увеличение этого риска, является концентрация более 39,5 нг/мл.
Предикторы риска некроза кишки. Аналогичные расчеты были проведены для оценки риска перехода пациентов из категории с парезом кишечника в категорию с некрозом (табл. 5, рис. 3).
Полученные результаты указывают на диагностическую ценность сразу 3 показателей: концентраций I-FABP, эндотелина-1 и D-лактама. Максимальную диагностическую эффективность с хорошей чувствительностью продемонстрировал D-лактам, увеличение концентрации которого свыше 0,54 ммоль/л указывает на риск развития некроза.
Таким образом, результаты проведенного исследования указали на перспективность использования показателя LBP для обнаружения риска пареза кишечника и D-лактама для выявления риска некроза. Максимальную диагностическую эффективность с хорошей чувствительностью продемонстрировал D-лактам, увеличение концентрации которого свыше 0,54 ммоль/л указывает на риск развития некроза. Показатель I-FABP проявил себя потенциально полезным в обоих случаях: для пареза - менее 506 пг/мл, а для некроза - более 720 пг/мл.
Обсуждение
ОМИ после операций на сердце остается тяжелым осложнением с высокой летальностью. Ранняя диагностика ОМИ требует высокой степени насто-
роженности при любых патологических проявлениях со стороны органов брюшной полости. В ряде случаев только развитие пареза кишечника может являться первым проявлением ОМИ, особенно у пациентов на фоне применения анальгетиков, продленной искусственной вентиляции легких, экстракорпоральной мембранной оксигенации. С другой стороны, причинами нарушения моторики кишечника после операций на сердце, помимо снижения перфузии, могут являться применение препаратов, угнетающих перистальтику, нарушение электролитного состава крови и иннервации кишечника. Из применяемых методов диагностики мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием брыжеечных сосудов, обладающая высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет подтвердить диагноз, определить локализацию поражения мезентери-альных сосудов, а также оценить степень ишемиче-ского повреждения кишки [1]. Тем не менее отбор пациентов, требующих проведения МСКТ, остается проблемой из-за нечеткой клинической картины и отсутствия биомаркеров ОМИ.
Используемые лабораторные методы диагностики ОМИ, такие как подсчет количества лейкоцитов, определение D-димера, будут изменены в связи с проведенным оперативным вмешательством [2]. Уровень L-лактата в системном кровотоке из-за активного метаболизма в печени долгое время остается в норме. Таким образом, системный лактат-ацидоз является поздним явлением, который часто указывает на некроз кишечника и начало полиорганной недостаточности [3]. В идеале биомаркер ОМИ должен обладать высокой специфичностью к тканям кишечника, а внутриклеточное содержание изучаемых биомаркеров в его стенке - присутствовать в достаточном количестве и не разрушаться при прохождении через печень. Выбранные нами для исследования маркеры в полной мере обладают данными свойствами. Однако в различных исследованиях описаны противоречивые результаты их роли в диагностике ОМИ.
Ишемические расстройства стенки кишки приводят к взаимодействию находящихся в ее просвете
100
80-
60-
40 -I
20-
100
80-
AUC=0,660 Чувствительность: 60,7% Специфичность: 84,6% p=0,020
100 - Специфичность, %
60- Г
40-
20-
10 000
1000-
100-
100
10
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
20 40 60
100 - Специфичность, %
100
о ооооооооо
о о о о
о 8 >720 8Р пО
1 о оо
о
о
о
О ооооооо
Парез Некроз
8
0
о <£> 0 о8о
>2,0
£р оооёо о 0
Парез Некроз
Рис. 3. Биохимические маркеры перехода пациентов из группы с парезом кишечника в группу с некрозом по результатам ROC-анализа
Fig. 3. Biochemical markers of the transition of patients from the group with ileus to the group with necrosis according to the results of ROC analysis
0
0
0
микроорганизмов и бактериальных антигенов с иммунной системой слизистой и подслизистой оболочек, вызывая нарушение эпителиального барьера, что приводит к проникновению в кровоток бактериального эндотоксина, продуктов деградации энте-
роцитов и активированных иммунных клеток, вызывая синдром системного воспалительного ответа.
В связи с этим в разные этапы разрушения кишки будет изменяться концентрация различных маркеров. Так, при повреждении кишечного
барьера возможно увеличение транслокации бактерий из просвета кишки. В результате можно ожидать увеличения D-лактама и LBP.
D-лактам, второй стереоизомер лактата, является в основном продуктом жизнедеятельности бактерий кишечника, человеческими клетками производится в небольшом количестве. При ишемиче-ском повреждении кишечной стенки и ее избыточной проницаемости концентрация D-лактама повышается как в портальном, так и в системном циркуляторном русле [4]. Продукция D-лактама в организме человека находится на очень низком уровне, его концентрация в сыворотке крови измеряется микромолями на литр, в то время как концентрация левовращающего изомера (L-лактат) -миллимолями на литр. Значительное повышение D-лактама в стерильных жидкостях организма говорит об общей или локальной бактериальной инфекции или об абсорбции из мест, контаминированных большим количеством бактериальных патогенов. Статистически значимое его увеличение при нарушении мезентериального кровотока свидетельствует о разрушении кишечного слизистого барьера и повышенной транслокации бактерий [5].
LBP - белок, связывающий липополисахариды (ЛПС), синтезируется в печени и энтероцитах. Его образование усиливается во время острофазного отклика [6]. Этот белок прочно связывается с ЛПС, катализирует мономеризацию ЛПС и перенос его на И14-рецептор мононуклеарных фагоцитов, увеличивая чувствительность этих клеток к данному фактору патогенности в 1GG-1GGG раз. Более того, LBP способен усиливать ответ CD14-негативных клеток путем ускорения связывания ЛПС с растворимым CD14. LBP катализирует взаимодействие ЛПС и липопротеинов, что позволяет эффективно нейтрализовать их биологическую активность. Было показано, что LBP предотвращает развитие у мышей септического шока, вызванного ЛПС грамотрица-тельных бактерий. Содержание LBP в сыворотке значительно возрастает при травмах, системном воспалительном синдроме, сепсисе [7].
При некрозе слизистой оболочки кишечной стенки отмечено повышение кишечной формы белка, связывающий жирные кислоты. Он представляет собой цитозольный белок, участвующий
Литература
1. Bala M., Catena F., Kashuk J., Kashuk J., De Simone B., Gomes C.A. et al. Acute mesenteric ischemia: updated guidelines of the World Society of Emergency Surgery // World J. Emerg. Surg. 2022. Vol. 17, N 1. P. 54. DOI: https://doi.org/10.1186/ s13017-022-00443-x
2. Montagnana M., Danese E., Lippi G. Biochemical markers of acute intestinal ischemia: possibilities and limitations // Ann. Transl. Med. 2018. Vol. 6, N 17. P. 341. DOI: https://doi. org/10.21037/atm.2018.07.22
3. Nuzzo A., Maggiori L., Ronot M., Becq A., Plessier A., Gault N. et al. Predictive factors of intestinal necrosis in acute
в поглощении и внутриклеточном транспорте жирных кислот. I-FABP специфически локализован в эпителиальных клетках тонкого кишечника. В норме I-FABP в сыворотке не определяется. При повреждении клеток FABP из-за своих небольших размеров быстро выходит из поврежденных клеток, что приводит к возрастанию его концентрации в крови и моче. I-FABP является значимым биохимическим маркером повреждения интестинальных клеток in vivo и in vitro [8].
Эндотелин-1 - белок, состоящий из 21 аминокислотного остатка, представляет собой плейотроп-ную молекулу, наиболее известную своим мощным вазоконстрикторным действием. Эндотелин-1 повышен при разных формах шока и высвобождается вследствие гипоксии, действия катехоламинов и активации коагуляционного каскада. В стенке кишечника рецепторы ET-1 обнаруживаются преимущественно в слизистой оболочке. Считается, что эндотелин-1 играет ключевую роль в вазо-констрикторном ответе мезентериальных сосудов и может быть предложен как один из факторов, которые в наибольшей степени способствуют повреждению органов при ишемии-реперфузии [9].
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что во время пареза кишечника оптимальное пороговое значение LBP составило 44,7 нг/мл, I-FABP - менее 506 пг/мл. При развитии некротических изменений максимальную диагностическую эффективность с хорошей чувствительностью продемонстрировали D-лактам и I-FABP, увеличение концентрации которых свыше 0,54 ммоль/л и 720 пг/мл соответственно указывает на риск развития ОМИ.
Определение пороговых значений I-FABP и концентрации D-лактама можно рекомендовать в качестве скринингового теста в лабораторной диагностике ОМИ, а также для ее исключения.
Требуются дальнейшие исследования изучения влияния искусственного кровообращения, других заболеваний на изменения концентрации биомаркеров, а также оценка корреляции их значений с тяжестью и протяженностью поражения кишечника.
mesenteric ischemia: prospective study from an intestinal stroke center // Am. J. Gastroenterol. 2017. Vol. 112. P. 597-605. DOI: https://doi.org/10.1038/ajg.2017.38
4. Treskes N., Persoon A.M., van Zanten A.R.H. Diagnostic accuracy of novel serological biomarkers to detect acute mesenteric ischemia: a systematic review and meta-analysis // Intern. Emerg. Med. 2017. Vol. 12, N 6. P. 821-836. DOI: https://doi. org/10.1007/s11739-017-1668-y
5. Белов Д.В., Гарбузенко Д.В., Лукин О.П., Ануфриева С.С. Роль лабораторных методов в комплексной диагностике острой мезентериальной ишемии // Российский медицин-
ский журнал. 2019. Т. 25, № 5-6. С. 316-323. DOI: https://doi. org/10.18821/0869-2106-2019-25-5-6-316-323
6. Lebrun L.J., Lenaerts K., Kiers D., Pais de Barros J.-P., Le Guern N., Plesnik J. et al. Enteroendocrine L cells sense LPS after gut barrier injury to enhance GLP-1 secretion // Cell Rep. 2017. Vol. 21. P. 1160-1168. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.10.008
7. Lebrun L.J., Grober J. Could glucagon-like peptide-1 be a potential biomarker of early-stage intestinal ischemia? // Biochimie. 2019. Vol. 159. P. 107-111. DOI: https://doi. org/10.1016/j.biochi.2018.11.009
8. Peoc'h K., Nuzzo A., Guedj K., Paugam C., Corcos O. Diagnosis blomarkers in acute intestinal ischemic injury: so close, yet so far // Clin. Chem. Lab. Med. 2018. Vol. 56, N 3. P. 373-385. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm-2017-0291
9. Al-Diery H., Phillips A., Evennett N., Pandanabo-yana S., Gilham M., Windsor J.A. The pathogenesis of nonoc-clusive mesenteric ischemia: implications for research and clinical practice // J. Intensive Care Med. 2019. Vol. 34, N 10. P. 771-781. DOI: https://doi.org/10.1177/08850666187 88827
References
1. Bala M., Catena F., Kashuk J., Kashuk J., De Simone B., Gomes C.A., et al. Acute mesenteric ischemia: updated guidelines of the World Society of Emergency Surgery. World J Emerg Surg. 2022; 17 (1): 54. DOI: https://doi.org/10.1186/s13017-022-00443-x
2. Montagnana M., Danese E., Lippi G. Biochemical markers of acute intestinal ischemia: possibilities and limitations. Ann Transl Med. 2018; 6 (17): 341. DOI: https://doi.org/10.21037/ atm.2018.07.22
3. Nuzzo A., Maggiori L., Ronot M., Becq A., Plessier A., Gault N., et al. Predictive factors of intestinal necrosis in acute mesenteric ischemia: prospective study from an intestinal stroke center. Am J Gastroenterol. 2017; 112: 597-605. DOI: https:// doi.org/10.1038/ajg.2017.38
4. Treskes N., Persoon A.M., van Zanten A.R.H. Diagnostic accuracy of novel serological biomarkers to detect acute mesenteric ischemia: a systematic review and meta-analysis. Intern Emerg Med. 2017; 12 (6): 821-36. DOI: https://doi. org/10.1007/s11739-017-1668-y
5. Belov D.V., Garbuzenko D.V., Lukin O.P., Anufrieva S.S. The role of laboratory methods in the complex diagnosis of
acute mesenteric Ischemia. Rosslyskly medltslnskly zhurnal [Russian Medlcal Journal]. 2019; 25 (5-6): 316-23. DOI: https://dol.org/10.18821/0869-2106-2019-25-5-6-316-323 (ln Russlan)
6. Lebrun L.J., Lenaerts K., Klers D., Pals de Barros J.-P., Le Guern N., Plesnlk J., et al. Enteroendocrlne L cells sense LPS after gut barrler lnjury to enhance GLP-1 secretlon. Cell Rep. 2017; 21: 1160-8. DOI: https://dol.org/10.1016/j.celrep.2017.10.008
7. Lebrun L.J., Grober J. Could glucagon-llke peptlde-1 be a potentlal blomarker of early-stage lntestlnal lschemla? Blochl-mle. 2019; 159: 107-11. DOI: https://dol.org/10.1016/j.blo-chl.2018.11.009
8. Peoc'h K., Nuzzo A., Guedj K., Paugam C., Corcos O. Dlag-nosls blomarkers ln acute lntestlnal lschemlc lnjury: so close, yet so far. Clln Chem Lab Med. 2018; 56 (3): 373-85. DOI: https:// dol.org/10.1515/cclm-2017-0291
9. Al-Dlery H., Phllllps A., Evennett N., Pandanaboyana S., Gllham M., Wlndsor J.A. The pathogenesls of nonoccluslve mes-enterlc lschemla: lmpllcatlons for research and cllnlcal practlce. J Intenslve Care Med. 2019; 34 (10): 771-81. DOI: https://dol. org/10.1177/0885066618788827
