CC BY
19
ОБЗОР
УДК 616.151.511
ЛАБИЛИЗАЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ АТЕРОТРОМБОЗА: РОЛЬ ИНФЕКЦИОННОГО ФАКТОРА
З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.Н. Шилова
Алтайский филиал ГНЦ РАМН и Федеральный центр по диагностике и лечению нарушений гемостаза, г. Барнаул
Ключевые слова: лабилизация эндотелия, атеротромбоз, инфекция
Key words: endothelium, aterotrobbosis
Важным новым этапом в расшифровке патогенеза атеротромбоза явилось установление факта, что в происхождении и прогрессирова-нии этого заболевания наряду со стенозирова-нием артерий атеросклеротическими бляшками и утолщением стенок сосудов вследствие гиперплазии их гладкомышечного слоя важную роль играет нестабильность атеросклеротических бляшек, склонность их в комплексе с агрегатами клеток крови (тромбоцитами, лейкоцитами) к разрушению и развитию тромбоза артерий со всеми пагубными последствиями этого процесса — ишемией и инфарктом сердца, мозга и других органов, скоропостижной гибелью больных [1—5]. В силу этого получило признание разделение атеросклеротичексих бляшек на стабильные и нестабильные (легко разрушающиеся) формы, создающие особенно высокий риск инфаркта органов и внезапной гибели больных [6-8].
В исследованиях последних лет уточнены некоторые основные механизмы лабилизации и разрушения атеросклеротических бляшек, с эффектом которых связан катастрофический исход атеротромбоза. В частности, установлено, что в большинстве подобных случаев лабилизация атеросклеротических бляшек обусловлена дополнительным повреждающим воздействием на эндотелий метаболических и инфекционно-
токсических факторов. Среди первых важнейшее место принадлежит эффекту компонентов метаболического синдрома, а также гиперактивации тромбоцитов и макрофагов (гиперагре-гационный синдром, продукция 1САМ-1 и др.), повреждающему действию на эндотелий повышенного содержания в крови гомоцистеина [9-12].
Вместе с тем установлено, что лабилизация эндотелия и нестабильность атеросклеротичес-кой бляшки во многих случаях связана с системной воспалительной реакцией, лабораторными проявлениями которой служат повышенное содержание в крови слущенных со стенки сосудов эндотелиоцитов, положительная баночная проба Вальдмана, повышенная концентрация в плазме эндотелина-1, тромбомодулина и фактора Виллебранда при одновременном повышении в ней уровня белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, фибронек-тин и др.), а также цитокинов и интерлейкинов [13-17]. На этой основе в последние годы получила развитие так называемая воспалительная концепция патогенеза атеросклероза [18-24].
В исследованиях сотрудников нашего центра эти данные, полностью совпадающие с таковыми многих других авторов, получили полное подтверждение.
Лабораторные маркеры эндотелиоза и высокого тромбогенного риска
• Положительная баночная проба Вальдмана
• Повышение содержания в крови эндотели-альных клеток
• Повышение уровня в крови эндотелина-1 и тромбомодулина
• Повышение содержания в крови маркеров воспаления: C-реактивного белка, фактора Виллебранда (с повышением его мультимер-ности), фибриногена, цитокинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухоли-а и др.
• Повышение экспрессии NO-синтазы
• Повышение уровня адгезивных молекул (VCAM-1, ICAM-1)
• Повышение спонтанной агрегации тромбоцитов и их ретенции на коллагене (RAF-1)
• Повышение уровня комплекса ТФ-OVII
• Персистирующая тромбинемия (повышение РФМК, D-димера, ТАТ-комплекса, фрагментов протромбина 1 + 2)
• Повышение PAI-1
Поскольку воспалительная реакция в большинстве случаев связана с инфекционным воздействием, главной и зачастую первой мишенью которого является эндотелий, в последние годы проводятся многоплановые исследования возможной связи обострения атеротромбоза с вирусной и бактериальной инфекцией, в первую очередь, с одной стороны, наиболее распространенными, а с другой — высокоангиотропными [25-34].
В этом плане в первую очередь внимание было обращено на аденовирусы и вирусы гриппа во всем их разнообразии - от возбудителей, наиболее частых у людей и приматов, до так называемого птичьего гриппа. В исследованиях ряда авторов установлены эндотелиотропность этих возбудителей и учащение атеротромбоза при вспышках гриппа и аденовирусных инфекций [35-41].
Возможные механизмы влияния вируса гриппа на течение сердечно-сосудистых заболеваний:
- Прямое поражение атеросклеротических бляшек, воспаление в них и их повреждение.
- Активация других патогенов в атероскле-ротических бляшках — цитомегаловируса, вируса простого герпеса, снижение иммунного ответа к Chlamydia pneumoniae.
— Непрямая активация воспаления в бляшках. Наличие при гриппозной инфекции повышенного уровня циркулирующего ФНО-а может увеличивать пролиферацию и функциональную активность макрофагов в бляшках; активные кислородные радикалы при гриппозной инфекции могут активировать матриксные металло-протеазы.
— Дисфункция эндотелия. Усиливает коронарную вазоконстрикцию и адгезию лейкоцитов к стенке сосудов, снижает ее антикоагулянтные и фибринолитические свойства.
— Грипп, как и любая инфекция, повышает свертываемость крови за счет лейкоцитоза, агрегации тромбоцитов, повышения уровня фибриногена и С-реактивного белка, снижения уровня антитромбина-111 и активации циркулирующих лейкоцитов. Вирус гриппа обладает ге-магглютинирующей активностью, его проникновение в тромбоциты увеличивает их агрегацию.
— Вязкость плазмы (независимый фактор риска ИМ) может увеличиваться при лихорадке, особенно в сочетании с дегидратацией.
— Повышение уровня глюкозы и триглице-ридов в сыворотке как ответ на острую инфекцию может усиливать дисфункцию эндотелия.
— Тахикардия при лихорадке может увеличивать вероятность разрыва бляшек в коронарных сосудах.
— Инфекция как стрессорный фактор для человека, стрессорное состояние является независимым фактором риска ИМ [25].
Б.П. Богомоловым и соавт. обследовано 157 больных гриппом и другими ОРВИ, у 110 из них ИБС в анамнезе. Острый инфаркт миокарда развился у 12 (10,8%) больных ИБС, госпитализированных в связи с гриппом или ОРВИ. Нарушения микроциркуляции и гемореологии (гиперкоагуляция, повышение вязкости крови) у больных ИБС оказались более выраженными и нарастали к периоду реконвалесценции. Они сопутствовали обострению ИБС, развитию инфаркта миокарда.
Представлялось интересным проследить, в какой степени вакцинация против гриппа снижает заболеваемость острым инфарктом миокарда и инсультом, влияет на летальность больных от сердечно-сосудистых заболеваний [42—48]. Пока таких исследований немного (рис. 1, 2, 3).
По данным Б.Б. Б18соушк и соавт. [44], вакцинация против гриппа приводила к снижению риска внегоспитальной внезапной оста-
новки сердца — отношение шансов 0,51 (95% ДИ 0,33—0,79).
В последние годы продолжается интенсивный поиск и других микроорганизмов, которые повреждают эндотелий и способствуют развитию тромботического процесса.
Установлено, что кроме аденовирусов, вирусов герпеса и вируса птичьего гриппа, роль которого в тромбообразовании признают многие авторы, большое значение имеют хламидии (Chlamydia pneumoniae) [49—71]. Так, известно, что хламидии внедряются в клетки системы кроветворения и способствуют развитию миело-диспластического процесса. Они переносятся из организма донора в организм реципиента при
60
40
20
Прививка перед текущим эпидсезоном
□ Пациенты с инсультом p = °,°36 □ Контрольная группа p = °>017 59,4 56,1
46,7 41,1
Ежегодная вакцинация в течение 5 лет
Рис. 3. Взаимосвязь вакцинации против гриппа и риска инсульта [42].
0
p < 0,001 48 50
□ Эпидсезон 1998-1999 гг. □ Эпидсезон 1999-2000 гг. p < 0,001
p < 0,001 p < 0,05 32 29
19 19 23
16
ИБС, сердечная Острые Пневмония Смерть от любой недостаточность цереброваскулярные или грипп причины
заболевания
Рис. 1. Вакцинация против гриппа и снижение госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта у пожилых.
В анализ включены 140055 человек в сезон 1998—1999 гг. и 146328 человек в сезон 1999—2000 гг. старше 65 лет. Охват вакцинацией — 55,5 и 59,7 %. Снижение риска госпитализации у привитых [43].
30
20
10
□ Привитые □ Непривитые ОШ = 0,50(0,29-0,85)
ОШ = 0,25(0,07-0,86) p = 0,009 23
p = 0,01 8 11
2
Смерть в связи с заболеванием сердца
Повторный инфаркт, госпитализация или смерть
Рис. 2. Вакцинация против гриппа и течение острого коронарного синдрома [45]. Результаты после 6 мес наблюдения. ОШ — отношение шансов.
трансплантации костного мозга и нередко провоцируют миелодисплазию, а также усугубляют явления эндотелиоза [72].
Имеются данные исследований о существенной роли Chlamydia pneumoniae в генезе атеросклероза.
Третья группа активно изучающихся в настоящее время эндотелиотропных микроорганизмов — это энтеробактеры.
Этим списком отнюдь не исчерпываются возможные инфекционные причины эндотелиоза с развитием коронарных и мозговых катастроф.
Указанные выше факты послужили основанием для испытания в комплексной терапии атеросклероза и его осложнений антибактериальных лекарственных препаратов [73—82]. Однако имеющиеся данные пока не подтвердили их эффективности [83].
Таким образом, необходимость дальнейшей разработки инфекционно-воспалительной концепции атеротромбоза, на наш взгляд, позволяет не только определить новое направление в изучении его патогенеза, но и разработать новые подходы к терапии и профилактике тром-ботических осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chazov E.I., Matueeva L.S., Mazaev A.V. et al. Intrac-oronary administration of fibrinolysis in acute myocardial infarction. Ter. Arch. 1976; 48 (4): 8-19.
2. Antman E.M., Cohen M., Bernink PJLM et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation myocardial infarction. A method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000; 284: 835-842.
3. Harrison D., Griendling K.K., Landmesser U. et al. Role of oxidative stress in atherosclerosis. Amer. J. Cardiol. 2003; 91: 7a-11a.
0
4. Gurfinkel E., Bozovich G., Mautner B. International comparison of mortality rates in patients with non-ST elevation acute coronary events. Heart. 2003; 89: 1083-1084.
5. Van de Werf F., Topol E.J., Lee K.L. et al. Variations in patient management and outcomes for acute myocardial infarction in the United States and other countries: results from the GUSTO trial. JAMA. 1995; 273: 1586-1591.
6. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. Circulation. 1996; 94: 2013-2020.
7. Esmon C.T. Inflammation and thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (7): 1343-1348.
8. Hans J., Corti R., Hutter R. et al. The interplay between inflammation and thrombosis in atherosclerosis. Acute Coronary Syndromes. 2002; 4: 71-78.
9. Баркаган З.С. Атеротромбоз - основы патогенеза, диагностики и терапии. В ж.: Омский научный вестник (приложение), 2005; № 1 (30 «Патология сосудов и гемостаз»). 9-17.
10. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. Патол. кровообр. и кардиохирургия. 2002; 1: 65-71.
11. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Костюченко Л.А. Ги-пергомоцистеинемия: частота, возрастные особенности, методы коррекции у больных коронарной болезнью сердца. Тромбоз, гемостаз, реология. 2003; 3: 33-36.
12. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Гипергомоцистеине-мия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста. Клин. геронтол. 2003; 5: 9-12.
13. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце. 2003; 2 (4): 190-192.
14. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet. 1997; 349: 462-466.
15. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy midde-aged men. Results from the MONICA Augsburg Cohort Study, 1984-97. Circulation. 1999; 99: 237-242.
16. Morrow D.A., Rifai D., Antman E.M. et al. C-reactive protein is a patent predictor of acute coronary syndromes. J. Amer. Coll. Cardiol. 1998; 31: 1460-1465.
17. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2003; 8: 68-72.
18. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115-126.
19. Баркаган З.С. Две ипостаси статиновой терапии. Клин. геронтол. 2005; 2 (11): 3-5.
20. Баркаган З.С. Воспалительная концепция атеротром-боза и перспективы вазопротекторной профилактики и терапии больных пожилого и старческого возраста. Клин. геронтол. 2005; 1 (11): 25-32.
21. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбо-за — критерии диагностики и проблемы терапии. В ж. Тромбоз, гемостаз и реология 2005; 4 (20): 3-11.
22. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбо-за — критерии диагностики и проблемы терапии. В сб. Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии, М.; 2005. 18.
23. Ridker P.M. Role of inflammaton in the developmens of atherosclerosis. Europ. Heart J. 2000; 2 (Suppl. 01): 57-59.
24. Esmon C.T. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins. J. Exp. Med. 2002; 196: 561-564.
25. Naghavi M., Barlas Z., Siadaty S. et al. Association of influenza vaccination and reduced risk of reccurrent myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 3039-3045.
26. Klenk H.-D. infection of the endothelium by influenza viruses. Thromb.Haemost. 2005; 94 (2): 262-265.
27. Woodhouse P.R., Khaw K.T., Plummer M. et al. Seasonal variations of plasma fibrinogen and factor VII activity in the elderly: wihter infections and death from cardiovascular disease. Lancet 1994; 343 (8895): 435-439.
28. Schnittler H.J., pressnes K.T. Vascular endothelium and infections disease: Trick and treet. Thromb.Hae-most. 2005; 94 (2): 238-239.
29. Etingin O.R., Silverstein R.L., Hajjar D.P. Von Willebrand factor mediates platelet adhesion to virally infected endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 5153-5156.
30. Tillet H.E., Smith J.W.G., Gooch C.D. Excess death attributable to influenza in England and Wales: age at death and certified cause. Int. J. Epidemiol. 1983; 12 (3): 344-352.
31. Sinha B., Herrmann M. Mechanism and consequences of invasion of endothelial cells by staphylococcus aureus. Thromb. Haemost. 2005; 94 (2): 266-277.
32. Gurfinkel E. Inflammation, infection, or both in atherosclerosis: the ROXJS trial in perspective. L. Infect. Dis. 2000; 181 (Suppl. 3): 566-568.
33. Leinonen M., Saikki P. Evidance for infections agents in cardiovascular disease and atherosclerosis. Lancet Infect. Dis. 2002; 2: 11-17.
34. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis an restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997; 96: 4095-4103.
35. Богомолов Б.П. и соавт. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004; 2: 53-59.
36. Visser M.R., Tracy P.B., Vercellotti G.M. et al. Encan-ced thrombin generation and platelet binding on herpes simplex virus-infected endothelium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988; 85 (21): 8227-8230.
37. Key N.S., Vercellotti G.M., Winkelmann J.C. et al. Infection of vascular endothelial cells with herpes simplex virus enhances tissue factor activity and reduces throm-bomodulin expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87 (18): 7095-7099.
38. The Eurowinter Group. Cold exposure and winter mortality from ischaemic heart disease, cerebrovascular disease, respiratory disease, and all causes in warm and cold regions of Europe. Lancet 1997; 349: 1341-1343.
39. Hensley L.E., Geisberg T.W. the contribution of the en-dothelium to the development of coagulation disorders that characterize Ebola hemorrhagic fever in primates. Thromb. Haemost. 2005; 9 (2): 254-261.
40. Kreutz R.P., Bliden K.P., Tantry U.S., Gurbel P.A. Viral respiratory tract infections increase platelet reactivity and activation: an explanation for the higher rates of myocardial infarction and stroke during viral illness. Thromb. Haemost. 2005; 3 (9): 2108-2109.
41. Leon de la Fuente R., Gurfinkel E., Toledo D. Et al. Influenza vaccine pilot study in acute Myocardial Infarction and Planned Percutaneous Coronary Interventions. The FLUVACS Study. Subgroup analysis. Rev. Esp. Cardiol. 2003; 56: 949-954.
42. Lavalle P., Perchaud V., Gautier-Bertrand M. et al. Association between influenza vaccination and reduced risk of brain infarction. Stroke 2002; 33: 513-518.
43. Nichol K.L., Nordin J., Mullooly J. et al. Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. New Engl. J. Med. 2003; 348: 1322-1332.
44. Siscovick D.S., Raghunthan T.E., Lin D. et al. Influenza vaccination and the risk of primary cardiac arrest. Amer. J. Epidemiol. 2000; 152: 674-677.
45. Gurfinkel E., Leon de la Fuente R.L., Mendiz O. Et al. Influenza vaccine pilot study in acute myocardial inf-
arction and planned percutaneous coronary intervention. The Flu Vaccination Acute Coronary Syndromes (FLUVACS) Study Group. Circulation. 2002; 105: 2143-2148.
46. The EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in High-risk coronary angioplasty. New Engl. J. Med. 1994; 330: 956-961.
47. Caligiuri G., Nicoletti A., Poirier B. et al. Protective immunity against atherosclerosis carried by B cells of hypercholesterolemic mice. J. Clin. Invest. 2002; 109 (6): 721-724.
48. Dimayuga P., Cercek B., Oguchi S. et al. Inhibitory effect on arterial injury-induced neointimal formation by adoptive B-cell transfer in rag-1 knockout mice. Arterio-scler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22: 644-649.
49. Ngeh J., Anand V., Gupta S. Chlamidia pneumoniae and atherosclerosis — what we know and what we donMt. Clin. Microbiol. Infect. 2002; 8: 2-13.
50. Ramirez J.A. Isolation of Chlamidia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. The Chlamidia pneumoniae. Atherosclerosis Study Group. Ann. Intern. Med. 1996; 125: 979-982.
51. Saikku P. Chlamidia pneumoniae and atherosclerosis - an update. Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1997; 104: 53-56.
52. Saikku P., Leinonen M., Mattila K. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamidia TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocar-dial infarction. Lancet 1988; 2: 983-986.
53. Saikku P., Leinonen M., Tenkanen L. et al. Chronic Chlamidia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann. Intern. Med. 1992; 116: 273-278.
54. Sander D., Winbeck K., Klingelhofer J. et al. Enhanced progression of early corotid atheroslerosis is related to Chlamidia pneumoniae (Taiwan acute respiratory) se-ropositivity. Circulation 2001; 103: 1390-1395.
55. Shor A., Kuo C.C., Patton D.L. Detection of Chlamidia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and ather-omatous plaques. S. Afr. Med. J. 1992; 82: 158-161.
56. Taylor-Robinson D., Thomas B.J. Chlamidia pneumoniae in atherosclerotic tissue. J. Infect. Dis. 2000; 181 (Suppl. 3): 437-440.
57. Thom D.H., Grayston Y.T., Siscovick D.S. et al. Association of prior infection with Chlamidia pneumoniae and angiographically demonstrated coronary artery disease. JAMA 1992; 268: 68-72.
58. Krull M., Maass M., Suttorp N., Rupp J. Chlamidia pneumoniae. Mechanisms of target cell infection and activation. Thromb. Haemost. 2005; 94: 319-326.
59. Kälvegren H., Bylin H., Leanderson P., Richter A., Grenegard M., Bengtsson T. Chlamidia pneumoniae induces nitric oxide synthase and lipoxygenase-dependent production of reactive oxygen species in platelets. Thromb. Haemost. 2005; 94: 327-335.
60.Hirono S., Dibrov E., Hurtado C. et al. Chlamidia pneumoniae stimulates proliferation of vascular smooth muscle cells through induction of endogenous heat shock protein 60. Circ. Res. 2003; 93: 710-716.
61. Godzik K.L., OMBrien E.R., Wang S.K. et al. In vitro susceptibility of human vascular wall cells to infection with Chlamidia pneumoniae. J. Clin. Microbiol. 1995; 33: 2411-2414.
62.Fong J.W., Chiu B., Viira E. et al. De novo induction of atherosclerosis by Chlamidia pneumoniae in a rabbit model. Infect. Immun. 1999; 67: 6048-6055.
63. Campbell L.A., OMBrien E.R., Cappuccio A.L. et al. Detection of Chlamidia pneumoniae TWAR in human coronary atherectomy tissue. J. Infect. Dis. 1995; 172: 585-588.
64. Elkind M.S., Lin J.F., Grayston J.T. et al. Chlamidia pneumoniae and the risk of first ischemic stroke: the
Northern Manhattan Stroke Study. Stroke 2000; 31: 1521-1525.
65.Kalayoglu M.V., Indrawati, Morrison R.P. et al. Chlamidia virulence determinants in atherogenesis the role of Chlamidia lipopolysaccharide and heat shok protein 60 in macrophage-lipoprotein interactions. J. Infect. Dis. 2000; 181 (Suppl.3): 483-489.
66. Kalvegren H., Majeed M., Bengtsson T. Chlamidia pneumoniae binds to platelets and triggers P-celectin expression and aggregation: A causal role in cardiovascular disease? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23: 1677-1683.
67. Kuo C.C., Shor A., Campbell L.A., et al. Demonstration of Chlamidia pneumoniae in atherosclerotic lesions of coronary arteries. J. Infect. Dis. 1993; 167: 841-849.
68. Maass M., Bartels C., Engel P.M. et al. Endovascular presence of viable Chlamidia pneumoniae is a common phenomenon in coronary artery disease. J. Amer. Coll. Cardiol. 1998; 31: 827-832.
69. Maass M., Jahn J., Gieffers J. et al. Detection of Chla-midia pneumoniae within peripheral blood monocytes of patients with unstable angina or myocardial infarction. J. Infect. Dis. 2000; 181 (Suppl. 3): 449-451.
70. Moazed T.C., Kuo C., Grayston J.T. et al. Murine models of Chlamidia pneumoniae infection and atherosclerosis. J. Infect. Dis. 1997; 175: 883-890.
71. Molestina R.E., Miller R.D., Ramirez J.A. et al. Infection of human endothelial cells with Chlamidia pneumoni-ae stimulates transendothelial migration of neutrophils and monocytes. Infect. Immun. 1999; 67: 1323-1330.
72. Infections in Hematopaetic Stem Cell Transplantation. Edit. H. Akan, C. Boga, Ankara, 2005. 320.
73. Fong J.W., Chiu B., Viira E. et al. Influence of clarithromycin on early atherosclerotic lesions after Chl-amidia pneumoniae infection in a rabbit model. Antimi-crob. Agents Chemother. 2002; 46: 2321-2326.
74. Zahn R., Schneider S., Frilling B. et al. Antibiotic therapy after acute myocardial infarction: a prospective randomized study. Circulation 2003; 107: 1253-1259.
75. O'Connor C.M., Dunne M.W., Pfeffer M.A., et al. Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WJZARD study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1456-1466.
76. Zielinski T., Wachowicz B., Saluk-Yuszczak J. et al. The generation of superoxide anion in blood platelets in response to different forms of Proteus mirabilis ly-popolysaccharide: effects of staurosporin, wormanin, and indomethacin. Thromb. Res. 2001; 103: 149-155.
77. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Hammond E.H. et al. Infection with Chlamidia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithro-mycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97: 633-636.
78. Cercek B., Shan P.K., Nok M. et al. Effect of shortterm treatment with azithromycin on recurrent ischaemic events in patients with acute coronary syndrome (AZACS) trial: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 809-813.
79. Gelfand E.V., Cannon C.P. Antibiotics for secondary prevention of coronary artery disease: an ACES hypothesis but we need to PROVE JT. Heart J. 2004; 147: 202-209.
80. Grauston J.T. Antibiotic treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2003; 107: 1228-1230.
81. Gurfinkel E., Bozovich G., daroca A. Et al. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Study Group. Lancet 1997; 350: 404-407.
82. Muhlestein J.B. Antibiotic treatment of atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 2003; 14: 605-614.
83. The failure of antibiotics to prevent heart attacks. Brit. Med. J. 2005; 39(13 august): 362-363.
Поступила 05.02.2007
