CC BY
17
ЛЕКЦИИ
УДК 616.151.53:612.67
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ КОНЦЕПЦИЯ АТЕРОТРОМБОЗА И ПЕРСПЕКТИВЫ ВАЗОПРОТЕКТОРНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И ПРЕКЛОННОГО ВОЗРАСТА
З.С. Баркаган
Алтайский филиал ГНЦ РАМН и ЦНИЛ Алтайского медицинского университета, Барнаул
Ключевые слова: атеротромбоз, воспаление, вазопротекция и терапия, пожилой возраст
Key words: atherotrombosis, vasoprotective prevention and therapy
Тромбоэмболические процессы и ишемия органов занимают, как известно, доминирующее место среди заболеваний и причин смерти людей пожилого и старческого возраста. При этом установлено, что после 50-летнего возраста число таких сосудистых катастроф удваивается с каждым последующим 10-летием [1,2]. Известны основные факторы риска тромбоэмболии и ишемии органов: иммобилизация, параличи, малая подвижность, сидячий образ жизни, длительные авиаперелеты, курение, особенности питания (мясная и жирная пища), избыточная масса тела, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, диабет типа 2, дисметаболический синдром, гипер-гомоцистеинемия и алиментарный дефицит фо-лиевой кислоты, витаминов В6, В12, С и РР, травмы и большие ортопедические операции, онкологические заболевания, аутоиммунные воспалительные процессы и тромбоваскулит (включая антифосфолипидный синдром), эрит-ремия, полиглобулия, гипертромбоцитоз, внут-рисосудистый гемолиз, гематогенные тромбофи-лии (дефицит и аномалия физиологических антикоагулянтов и факторов свертывания крови), группы крови II и IV.
Патогенное значение всех этих факторов риска, кроме гематогенных тромбофилий, осложняющихся тромбоэмболией в более молодом возрасте, возрастает по мере старения.
Что касается патогенеза тромбоэмболии, то до настоящего времени незыблемой остается классическая триада Р. Вирхова [3], согласно которой в ее основе лежит (а) стаз или замедление тока крови, т. е. гемодинамический фактор; (б) изменение свойств крови и ее свертываемости и (в) изменение свойств сосудистой стенки, по современным понятиям — нарушение тромборезистентности эндотелия и повышение его тромбогенности. При этом знаменательно, что Р. Вирхов четко различал красные коагуля-ционные тромбы, связанные со стазом и свертыванием крови, и белые клеточные тромбы, подчеркнув, что первые образуются в основном в венах, а вторые — в артериях. И лишь позднее (в 1882 г.) I. В1ггогего показал, что структурной основой белых тромбов являются агрегаты тромбоцитов, скапливающиеся у мест деструкции внутренней оболочки кровеносного сосуда [4].
У людей пожилого и преклонного возраста в патогенезе венозного тромбоза несомненно доминируют гемодинамические и метаболические
факторы, в генезе артериального — атероскле-ротический процесс, ведущий к стенозированию просвета сосуда, утолщению его среднего слоя с гиперплазией гладкомышечных клеток. Однако исследования последних 15 лет убедительно показали, что внезапно возникающий тромбоз коронарных, мозговых и других артериальных стволов в большинстве случаев связан не столько с увеличением объема атеросклеротических бляшек, сколько с внезапно наступающим их разрушением из-за деструкции покрывающего бляшки эндотелия и интенсивного образования в таких участках агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов. Именно с таким «развалом» бляшек связан феномен внезапного развития тромбоза коронарных, мозговых и периферических артерий у пациентов, которые до этого в течение многих лет оставались во вполне удовлетворительном состоянии, несмотря на длительное (с 30—40-летнего возраста) наличие подчас весьма выраженного атеросклероза. Это привело к признанию того факта, что атеросклероз сам по себе остается длительно компенсируемым нарушением липидного обмена, и лишь внезапно наступающий развал склеротических бляшек ведет к тем трагическим последствиям, которые диагностируются как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, облитерация стволовых артерий туловища и конечностей.
Новый подход к пониманию таких «непредвиденных» катастроф наметился после того, как была установлена их связь с внезапным разрушением атеросклеротических бляшек — процессом, обозначенным как «атеротромбоз». При этом многочисленными ангиографическими исследованиями было установлено, что далеко не всегда распад бляшек пропорционален их величине, нередко наблюдается совпадение во времени деструкции этих бляшек в разных сосудах. Эти данные подсказали, что есть какой-то общий нелипидный механизм, способствующий разрушению атеросклеротических бляшек.
На основе этих данных возникло современное подразделение атеросклеротических бляшек на стабильные и нестабильные формы, и установлено, что именно с последними, их распадом, связан процесс развития тромбоэмболии и инфаркта органов [5,6], и формирование нестабильности бляшек связано с поражением эндотелия воспалительным процессом [7—13]. В час-
тности, в обширных исследованиях было установлено, что при нестабильном течении атеросклероза в крови больных повышается содержание С-реактивного и других острофазных белков, интерлейкина-6 и других маркеров системного воспалительного процесса [14—28].
Аналогичные данные получены и в наших исследованиях (табл. 1 и 2).
Получено множество доказательств, что основной мишенью этого воспалительного процесса служит сосудистый эндотелий, в результате чего он подвергается дистрофии, утрачивает тромборезистентность и способность противостоять агрегации тромбоцитов и фибринообразо-ванию, легко отторгается от сосудистой стенки. Свидетелями указанной деградации эндотелия служат увеличение содержания эндотелиальных клеток в циркулирующей крови, положитель-
Таблица 1
Уровень С-реактивного белка в крови больных с коронарной болезнью сердца
Группы п Средний уровень СРБ, мг/л Рк Р по группам
Контрольная 23 3,3 ± 0,1 -
Больные КБС
а)стабильная 82 7,2 ± 0,9 0,01 -
стенокардия
б) нестабильная 16 11,6 ± 0,8 0,001 0,01 (аб)
стенокардия
в) ОИМ 37 10,6 ± 0,9 0,001 0,5 (бв)
Примечание. В табл. 1—3 КБС — коронарная болезнь сердца. ОИМ — острый инфаркт миокарда.
Таблица 2
Концентрация ИЛ-6 в крови больных с коронарной болезнью сердца
Группы п Средний уровень ИЛ-6 (мкг/мл) Рк Р по группам
Контрольная 23 1,85 ± 0,15 - -
Больные КБС 135 3,59 ± 0,51 0,001 -
а) стабильная 82 2,50 ± 0,28 0,04 -
стенокардия
б) нестабиль- 16 3,48 ± 0,50 0,01 0,05 (аб)
ная стенокардия
в) ОИМ 37 3,40 ± 0,30 0,001 0,5 (бв)
С гомоцистеином
а) до 102 3,00 ± 0,35 0,001
15 ммоль/л
б) более 33 4,69 ± 0,43 0,001 0,01 (аб)
15 ммоль/л
20
10
Группа сравнения
р < 0,001
р < 0,5
До лечения После лечения
Исходная величина
Через 2 месяца
Влияние фолатно-витаминного комплекса на средний уровень гомоцистеина (ГЦ) в крови больных КБС.
ная проба Вальдмана, которая, на наш взгляд, оказалась незаслуженно забытой, а также повышение содержания в сыворотке крови эндо-телина-1, как одного из главных маркеров эн-дотелиоза (табл. 3).
Из приведенных данных следует, что наличие признаков эндотелиоза и системной воспалительной реакции может, с одной стороны, помочь лечащему врачу выделить среди больных с атеросклерозом группу пациентов с повышенным риском атеротромботических осложнений, а с другой — использовать в комплексной терапии этих пациентов воздействие, устраняющее или ослабляющее эндотелиоз и системную воспалительную реакцию.
Среди факторов повреждения эндотелия в последние годы особое внимание уделяется ги-пергомоцистеинемии, тромбогенность которой доказана в многочисленных исследованиях, в том числе и наших [29—37]. Имеются свидетельства того, что длительный прием внутрь средних лечебных доз фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 устраняет ги-пергомоцистеинемию более чем у 85% пациентов (рисунок), что сопровождается улучшением клинического состояния больных с коронарной болезнью сердца и снижением в крови маркеров системной воспалительной реакции [38], а также улучшает прогноз при хирургических вмешательствах на сосудах.
Особенно важное значение имеет определение гипергомоцистеинемии в геронтологической практике, поскольку в преклонном возрасте это нарушение обмена встречается достоверно чаще, чем у более молодых пациентов (табл. 4). Так, существенно повышенный уровень гомоцистеина в крови (более 15 мкмоль/л) был обнаружен нами у 35% больных с коронарной бо-
лезнью сердца в возрасте до 60 лет и у 63% больных в возрастных группах старше 60 лет (р < 0,01). Выяснилось, что связь между выраженностью гипергомоцистеинемии и числом стенозированных артерий сердца отсутствует.
Воспалительная концепция патогенеза ате-ротромбоза потребовала пересмотра всего комплекса терапевтических воздействий, применяемого при этой патологии, и более широкого внедрения в лечение этих больных препаратов ангиопротекторного действия.
В первую очередь был пересмотрен эффект препаратов, снижающих содержание в крови больных холестерина общего и в липопротеидах низкой плотности, а также триглицеридов. К первой группе, как известно, относятся статины, ко второй — фибраты.
Таблица 3
Концентрация эндотелина 1 (ЭТ-1) у больных с коронарной болезнью сердца
Группы п Средний уровень ЭТ-1 (мкг/л) Рк Р по группам
Контрольная 23 0,26 ± 0,05
Больные КБС 97 0,41 ± 0,04 0,001
а)стабильная 47 0,31 ± 0,04 0,05
стенокардия
б) нестабильная 16 0,48 ± 0,03 0,001 0,01 (аб)
стенокардия
в) ОИМ 34 0,50 ± 0,06 0,001 0,5 (бв)
С гомоцистеином
а) <15 ммоль/л 102 0,34 ± 0,04 0,05
б) >11,1 ммоль/л 33 0,46 ± 0,06 0,001 (аб)
Таблица 4
Частота выявления гипергомоцистеинемии при разных видах сосудистой патологии
Группы больных Число больных Из них с ГГЦ %
КБС 34 18 52,9
Тромбоз периферических артерий 36 25 69,4
Сахарный диабет типа 2 84 62 74,0
ОНМК у лиц моложе 35 лет 43 16 37,2
Флеботромбоз 137 46 33,6
из них с ТЭЛА 41 13 31,7
Примечания. ГГЦ — гипергомоцистеинемия. КБС — коронарная болезнь сердца. ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
0
СТАТИНЫ
• Аторвастатин, 10—80 мг
• Симвастатин, 10—80мг
• Провастатин, 10—40 мг
• Флувастатин (лескол), 20—80 мг
• Ловастатин, 20—80 мг
ФИБРАТЫ
• Фенофибрат, 200 мг X 1 раз в день
• Гемфиброзил, 600 мг X 2 раза в день
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ
• Снижение синтеза в печени липопротеидов низкой плотности.
• Умеренное снижение уровня триглицеридов и повышение липопротеидов низкой плотности.
• Снижение окисления липопротеидов низкой плотности.
• Противовоспалительное действие и стабилизация бляшек.
• Снижение сосудистых и атерогенных катастроф на 37-45%.
• Лучшая выживаемость при хирургических вмешательствах на сосудах.
Побочные эффекты:
• Нарастание активности печеночных ферментов.
• Болезненность мышц.
В многочисленных испытаниях последних 10 лет было установлено, что независимо от их липидснижающего эффекта статины оказывают
Таблица 5 Липиднезависимые эффекты статинов
на эндотелий противовоспалительное действие, снижают уровень С-реактивного белка и других острофазных белков, а также провоспалитель-ных цитокинов в крови, повышают антиагрега-ционные свойства эндотелия и стабилизируют атеросклеротические бляшки, препятствуя развитию атеротромбоза [39-49]. Важно, что все эти еще недавно неизвестные защитные свойства статинов, перечень которых представлен в табл. 5, проявляются как у больных с гиперли-пидемией, так и при отсутствии последней, причем подавление ими эндотелиоза и системной воспалительной реакции регистрируется довольно рано - уже через 2-3 недели приема препаратов.
Из приведенных данных следует, что при назначении больным статинов или фибритов не следует руководствоваться только анализом ли-пидного состава крови, а учитывать и важную роль воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза [50]. Видимо, с этим комплексным эффектом связано то, что статины на 37-42% снижают частоту коронарной и церебральной смерти [51].
Антиагреганты - малые дозы аспирина (до 100 мг/день) в сочетании с клопидогрелем в дозе 75-37,5 мг/день подавляют не только спонтанную агрегацию тромбоцитов, но и взаимодействие последних с поврежденными эндотели-альными клетками, способствуют ослаблению эндотелиоза и снижению содержания в крови С-реактивного белка [12]. Из препаратов аспирина мы отдаем предпочтение кардиомагнилу как наименее токсичному и экономически доступному (табл. 6, 7).
Из вазопротекторов в профилактике и терапии атеротромбоза существенное место занимают гепарансульфаты и их комбинации с дерма-тан сульфатами. В России из этой обширной группы препаратов чаще всего используется су-лодексид, вазопротекторный эффект которого связан с его способностью повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, повышать резистентность последних к медиаторам воспаления, ци-токинам и лейкоцитарным протеазам, ингиби-ровать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к поврежденному эндотелию [52]. Все эти эффекты сулодексида достижимы лишь при длительном его применении, вначале он назначается внутримышечно по 300 ЛЕ два раза в сутки в те-
Снижение Повышение
Тромботический потенциал:
- активация тромбоцитов — тромбомодулин
— экспрессия тканевого фактора — тканевая актива-
— ингибиция фибринолиза ция фибринолиза
(РА1-1)
Функции эндотелия и макрофагов
— Адгезивные молекулы Биодоступность N0
(УСАМ-1, 1САМ-1, Е-селектин) — Повышение экс-
— С-реактивный белок прессии и активно-
— Воспалительные цитокины сти К0-синтетазы
(1Ь-6, 1Ь-1Р, ФНО-а и др.) — ФА-активация
— Хемокины и их рецепторы ТПА
— Оксидативный стресс
(КАБОИ оксидазы)
— Эндотелин-а
Гладкомышечные клетки
— Апоптоз ГМК
Таблица 6
Показатели агрегации тромбоцитов у больных, получавших аспирин и кардиомагнил
Агрегация Контроль До лечения Аспирин 150 мг/день Р< Кардиомагнил 75 мг/день Р<
Спонтанная агрегация 12,0 ± 1,4 28,6 ± 1,2 14,8 ± 2,4 0,001 13,6 ± 1,2 0,001
АДФ-агрегация 67,4 ± 1,6 78,6 ± 1,4 44,4 ± 1,8 0,001 48,6 ± 1,4 0,001
Адреналин-агрегация 71,0 ± 3,7 79,6 ± 1,2 28,6 ± 2,6 0,001 32,5 ± 1,2 0,001
чение 2—3 недель, а затем внутрь по 2—3 капсулы в день в течение 2—6 мес и более. С этой же целью может использоваться оргаран (ло-мопаран) подкожно или внутримышечно по 750—1500 ЕД/сут. Профилактический эффект гликозаминогликанов подтвержден в ряде рандомизированных испытаний, в том числе при сахарном диабете и в гериатрической практике [52-57].
С целью снижения вязкости крови и улучшения микроциркуляции в течение многих лет широко используется прием внутрь пентоксифил-лина, эффективность которого регистрируется лишь при суточной дозе препарата в 1200 мг, тогда как в ранее применявшихся меньших дозах эффективность его не была подтверждена. Вместе с тем пока не установлено действие пен-токсифиллина на атеротромботический процесс, хотя нельзя исключить косвенного его влияния на тромборезистентность эндотелия.
В профилактике атеротромбоза и эндотелио-за определенное место могут занять гепариниза-ция, в частности, длительный прием внутрь эн-терально всасываемого гепарина в комплексе с его носителем — SNAC [58], а также очищенный концентрат антитромбина III, защищающе-
го мембраны эндотелиальных клеток от повреждения липопротеидсульфатами [59].
Общеизвестно ангиопротекторное действие микроионизированных флавоноидов, к которым относятся такие препараты, как детралекс и эн-дотелон, состоящий из процианидиновых олиго-меров. Длительный прием этих препаратов, используемых в основном в качестве противо-отечных средств, вероятно, может оказаться полезным для ослабления системной воспалительной реакции, свойственной атеротромботи-ческому процессу. Однако, хотя рандомизированные испытания на кардиологических больных в этом направлении пока не проведены, тем не менеее установлено, что очищенные фракции флавоноидов при приеме внутрь в терапевтических дозах подавляют в зоне микроциркуляции воспалительные изменения, в частности, уровень молекул адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке (1САМ-1 и УСАМ-1) [60-62], повышая почти вдвое резистентность стенки микрососудов к механическому воздействию и снижая ломкость капилляров [63]. Эти эффекты сочетаются с известным противоотечным действием детралекса и эндотелона.
Учитывая защитное, вазодилатационное и антиспастическое действие оксида азота, продуцируемого эндотелиальными клетками с помощью NO-синтазы, перспективным представляется применение в терапии атеросклеротических нарушений донатора NO-синтазы — Ь-аргинина. Однако данные об эффективности последнего и показания к его применению оказались весьма противоречивыми, в связи с чем необходимы дальнейшие уточнения к назначению и дозам этого средства.
В заключение следует отметить, что воспалительная концепция атеротромбоза явилась стимулом к совершенствованию профилактики и терапии этого широко распространенного и доминирующего в гериатрической практике вида
Таблица 7
Побочные эффекты различных препаратов аспирина
Побочное действие Аспирин (286) % Тром-боАСС (36) % Кардио-магнил (57) %
Боль в эпи-гастраль-ной области 34 11,9 - - - -
Тошнота 12 4,2 1 2,9 - -
Изжога 94 32,9 4 11,1 3 5,3
Всего 140 48,9 5 14,0 3 5,3
патологии. При этом произошло разграничение стабильных и нестабильных форм атеросклеро-тических бляшек, уточнены лабораторные критерии отграничения этих разновидностей процесса друг от друга, выявились ранее неизвестные эффекты как давно применяемых антисклеротических средств, так и ряда вновь испытываемых вазопротекторных препаратов. Особенно же важно, что учет этих новых данных и контроль за маркерами системной воспалительной реакции позволяет более обоснованно выделять из общей массы пациентов больных с повышенным тромбогенным риском, своевременно проводить им обоснованную профилактику и лечение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Seghatshan M.G., Samama M.M., Hecker S.P., Eds. Hypercoagulable states. Fundamental aspects, acquired disorders and congenital Thrombophilia. CRC Press, Boca Raton e.a., 1996. 462.
2. Lancer P., Topol E.J., Eds. PanVascular Medicine. Integrated Clinical Management. Springer Verlag, Berlin e.a., 2002. 1941.
3. Virchow R. Gesammelte Abhandlungen zur Wissens-haftlichen Medicin. Frankfurt, Meidinger, 1856.
4. Bizzozero J. On a new blood particle and its role in thrombosis and blood coagulation. Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med., 1882; 90: 261-332.
5. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. Circulation, 1996; 94: 2013-2020.
6. Schachinger V., Zeiher A.M. Coronary artery disease and endothelial function. In: PanVascular medicine. Eds. P. Lancer, E.J. Tonol; Springer Ver., Bertin e.a.,
2002. 887-912.
7. Anderson T.G. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J. Amer. Coll. Cardiol., 1999: 34. 631-637.
8. Esmon C.T. Inflammation and thrombosis. J. Thromb. Haemost., 2003; 1 (7): 13-43-1348.
9. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: The Women's health and Aging Study. Circulation 2001; 103: 947-953.
10. Hans J., Corti R., Hutter R. et al. The interplay between inflammation and thrombosis in atherosclerosis. Acute Coronary Syndromes, 2002; 4: 71-78.
11. Карпов Ю.А., Сорокин E.B., Фомичева O.A. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003; 2 (4): 190-192.
12. Сапина А.И. Влияние адгезивных и острофазных белков плазмы на течение и прогноз острого коронарного синдрома. Автореф. дис. ... канд. мед. наук, М.;
2003. 21.
13. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 168-175.
14. Баркаган З.С. Место антитромбоцитарных средств в комплексной профилактике и терапии атеротромбо-
3a. B kh: CnönpcKaa HayHHO-npaKT. KOH^epeHöna no aKTyaëbHbiM BonpocaM ôapMaKOTepannn. HoBocn-önpcK, 1999: 7-22.
15. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349: 462466.
16. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998; 97: 425-428.
17. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy midde-aged men. Results from the MONICA Augsburg Cohort Study, 1984-97. Circulation 1999, 99: 237-242.
18. Morrow D.A., Rifai D., Antman E.M. et al. C-reactive protein is a patent predictor of acute coronary syndromes. J. Amer. Coll. Cardiol., 1998; 31: 1460-1465.
19. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future my-ocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000; 101: 1767-1772.
20. Ridker P.M. Role of inflammaton in the developmens of atherosclerosis. Europ. Heart J., 2000; 2 (Suppl. 01): 57-59.
21. Ridker P.M. High-sensitive C-reative protein. Circulation 2001; 103: 1837-1818.
22.AëeKceeBa H.A., TaKnmeB A.A., TêanyK B.A. n äp. BeëKn ocrpon ôa3bi n peunänB creHoKapänn nocëe yc-nemHon KopoHapHon aHrnonëacTnKn. Tep. apx., 2002; 34: 42-46.
23. Esmon C.T. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins. J. Exp. Med., 2002; 196: 561-564.
24. ÏaBënKoBa E.n., Mepan H.A. KmHnnecKoe 3HaneHne nHTepëenKnHa 6 n ôaKTopa HeKpoça onyxoën a npn nmeMnnecKon 6oëe3Hn cepäöa. Kapânoëorna, 2003; 8: 68-72.
25. Heverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D. et al. Production of C-reative protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997; 349: 462-466.
26. Frenette P.S., Wagner D.D. Adhesion molecules — Part I and Part II. New Engl. J. Med., 1996; 334: 15261529; 1996; 335: 43-45.
27. Ruggeri Z.M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interaction. J. Thromb. Haemost., 2003; 1 (7): 1335-1342.
28. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. New Engl. J. Med., 1994; 331: 417-424.
29. 0MeëeBa B.M. rnneproMoöncTenHeMna n TpoMÔoç. TpoMÔoç, reMocTaç n peoëorna, 2000; 4: 26-29.
30. BapKaraH 3.C., KocTroneHKo T.H., KoToBùnêoBa E.Ô. rnneproMoöncTenHeMna KaK caMocToflTeëbHbin ôaKTop pncKa nopaœeHna n TpoMÖnpoBaHna KpoBeHocHbix cocy-äoB. naToë. KpoBooöp. n Kapänoxnpyprna, 2002; 1: 6571.
31. PyäHnöKaa T.A. HacToTa, 3HaqnMocTb n KoppeKöna rn-neproMoöncTenHeMnn npn caxapHoM änaöeTe 2 Tnna. ABTopeô. änc. ... KaHä. Meä. HayK, BapHayë; 2003. 22.
32. BapKaraH 3.C., KocrroqeHKo T.H., KOCTTOHCHKO H.A. rHneproMOöHCTeHHeMHa: nacTOTa, Bo3pacTHbie ocoßeH-hocth, MeTo^M KoppeKU,HH y 6oabHbix KopoHapHoH 6o-
ae3Hbro cepäöa. TpoM6o3, reMocTa3, peoaoraa, 2003; 3: 33-36.
33. KocTroneHKo T.H., BapKaraH 3.C. rnneproMou,HCTeHHe-MHa h KopoHapHaa 6oae3Hb cepäöa KaK npoßaeMa no-®Haoro Bo3pacTa. KaHH. repoHToa. 2003; 5: 9-12.
34. CHäopeHKo r.H., MoHceHoK AX., KoaaäKo MX. h äp. Poab roMoöHCTeHHa b TpoMÖo- h aTeporeHe3e. Bo3Mo®-hocth h nepcneKTHBM BHTaMHHHoH KoppeKu,HH. KapäHo-
aorHa 2001; 3: 56-61.
35. Clarke R., Stansbie D. Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice. Amer. Clin. Biochem., 2001; 38: 624-632.
36. Carais P., Alberto M.F., Gennari L.C. et al. Anti-phos-pholipid antibodies and hyperhomocysteinemia response to therapy with folic acid. J. Thromb. Haemost., 2003; Abstr. PO 421 (Poster).
37. Malinow M.R., Kang S.S., Taylor L.M. et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral occlusive disease. Circulation 1989; 79: 1180-1188.
38. KoCTroneHKo T.H. rHneproMou,HCTeHHeMHH npH KopoHapHoH 6oae3HH cepäöa. ähc. ... ä-pa Meä HayK. BapHa-ya; 2004. 139.
39. Shah P.K. New insieghts into the pathogenesis and prevention of acute coronary syndromes. Amer. J. Cardiol., 1997; 79: 17-23.
40. Rosenson R.S., Tangey E.C., Casecy L.C. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet 1999; 353: 983-984.
41. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 365372.
42. Koh K.K. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability. Cardivasc. Res., 2000; 47: 648-657.
43. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. Air-Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. New Engl. J. Med., 2001; 344: 19591965.
44. Seeger H., Mueck A.D., Lippert T.H. Fluvastatin increases prostacyclin and decreases endothelin production by human umbilical vein endothelial cells. Int. J. Pharmacol. Ther., 2000; 38: 270-272.
45. Albert M.A., Danielson E., Rifai N. et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation (CRP evalution (RPINCE)): a randomized trial and cohort study JAMA, 2001; 286: 64-70.
46. Hermander-Perera O., Perez-Sala D., Navarro-Antolin J. et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J. Clin. Invest., 1998; 101: 2711-2719.
47. Undas A., Celinska-Lu,wenhoff M., Kaczor M., Musial J. New nonlipid effects of statin and their clinical relevance in cardiovascular disease. Thromb. Haemost., 2004; 91 (6): 1065-1077.
48. Fuster V., Corti R., Fayad Z.A. et al. Integration of vascular biology and magnetic resonance imaging in the understanding of atherothrombotic and acute coronary
syndromes. J. Thromb. Haemost., 2003; 1 (7): 14101421.
49. Wassmann S., Laufs U., Mueller K. et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo. Arte-rioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002; 105: 933-938.
50. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. New Engl. J. Med., 1999; 340: 115-126.
51. Scandinavian Simvastatin Survival Study (YS). Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994; 344: 13831389.
52. Суаодексид. Механизмы действия и опыт каиническо-го применения. Под ред. А.М. Светухина, З.С. Бар-кагана. М., 2000. 118 с.
53. Condorelli M., Ogiariello M., Dagianati A. et al. IPO-V2: A prospective, multicenter, randomized, comparative, clinical investigation of the effects of sulodexide in preventing cardiovascular accidents after acute myocar-dial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol., 1994; 23 (1): 27-34.
54. Parodi F.A., Cataldi L. Sulodexide activity in peripheral vascular diseases of diabetic patients. Gerontol., 1985; 33: 237-242.
55.Utratova J., Mayer J., Elbi L. et al. Experience with the preparation Sulodexide (VesselDue F) in diabetics with ischemic affection of the lower extremities. Vnitr. Lek., 1993; 39 (6): 575-580.
56. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxyme-thyl glutarie coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001; 103: 1933-1935.
57. Шустов С.В. Контроаируемое каиническое иссаедова-ние эффективности и безопасности суаодексида у боаьных с периферической оккаюзивной артерипати-ей. В кн.: Суаодексид. Ред. А.М. Светухин, З.С. Бар-каган. М.; 2000. 76-88.
58. Berkowitz S.D., Marder V.J., Kosutic Y., Bauchman R.A. Oral heparin administration with a novel drug delivery agent (SNAC). J. Thromb. Haemost., 2003; 1 (9): 1914-1919.
59. Uchiba M., Okajama K. Antithrombin III prevents LPS-induced vascular injury: novel biological activity of AT III. Thromb. Haemost., 1997; 23: 583-590.
60. Shoab S.S., Porter J., Scurr Y.H. et al. Endothelial activation response to oral micronized flavonoid therapy in patients with chronic venous disease — a prospective study. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 1999; 17 (4): 313-318.
61. Shoab S.S., Porter J.B., Scurr J.H. et al. Effect of oral micromized purified flavonoid fraction treatment on leukocyte adhesion molecule expression in patients with chronic venous disease — a pilot study. J. Vasc. Surg., 2000; 31 (3): 456-461.
62. Korthuis R.J., Gute D.C. Adhesion molecule expression in microvascular dysfunction: activity of a micronized purified flavonoid fraction. J. Vasc. Res., 1999; 36 (Suppl. 1): 15-23.
63. Galley P., Thiollet M. A double-blind, placebo-controlled trial of a new veno-active flavonoid fraction in the treatment of symptomatic capillary fragility. Int. An-giol., 1993; 12 (1): 69-72.
64. Crowder J.E., Cohn J.B., Savitsky J.P. et al. Efficacy and safety of pentoxyfyllin in heriatric patients with intermittent claudication. Angiolgy, 1989; 40: 795-802.
Поступила 20.01.2007
