CC BY
262
УДК 616-006-085.2/.3.06:616.36-0.36.12:616-036.8 А.В.Снеговой1, В.Б.Ларионова1, П.А.Зейналова1, Л.В.Манзюк1, Ю.М.Крейнина2., Л.М.Кагония3 ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
ПРОСПЕКТИВНОЙ МНОГОЦЕНТРОВОЙ ПРОГРАММЫ P12-717 (ПРИМЕНЕНИЕ ГЕПТРАЛА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ 1ВСЛЕДСТВИЕ ХИМИОТЕРАПИИ)
1ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина», Минздрава России, Москва 2Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва 3Кафедра онкологии ФУВ МОНИКИ им. Владимирского, Москва
Контактная информация:
Снеговой Антон Владимирович, к.м.н., с.н.с., отделения амбулаторной химиотерапии (дневной стационар) e-mail: [email protected]
Статья поступила 22.01.2016, принята к печати 14.06.2016. Абстракт
На сегодняшний день современная химиотерапия онкологических больных имеет высокую эффективность. Интенсифицируются режимы лечения, разрабатываются и внедряются новые классы препаратов (таргетная терапия, иммунотерапия). Однако, основой химиотерапии является поиск клинических и/или биологических маркеров, предсказывающих ответ на лечение и прогнозирующих токсичность для каждого конкретного пациента. Несмотря на проводимые исследования и достигнутые результаты в создании системы персонализированного лечения онкологических больных, лекарственно-индуцированные поражения печени не теряют своей актуальности.
Ключевые слова: гепатотоксичность на фоне химиотерапии, печеночная токсичность, лекарственно-индуцированные поражение печении, гептрал.
A.V.Snegovoy1, V.B.Larionova1, P.A.Zeynalova1, L.V.Manzyuk1, Kreynina2 Yu. M., L.M.Kagoniya3 FINAL RESULTS
PROSPECTIVE, MULTICENTER PROGRAMP12-717 (SAME APPLICATION IN CHRONIC LIVER DISEASE, CONDITIONALITY OF DRUG-INDUCED LIVER INJURY DUE TO CHEMOTHERAPY)
1 FSBI «N.N. Blokhin RCRC» Russian Ministry of Health, Moscow
2Russian Radiology Research Center, Moscow
3Kafedra oncology HFC MONICA them. Vladimir, Moscow
Abstract
Today, the modern chemotherapy of cancer patients has a high efficiency. In-tensifitsiruyutsya regimens, develop and introduce new classes of drugs (Targeted tera-Pius, immunotherapy). However, the basis of chemotherapy is to search for clinical and / or biological brand-ditch predicting response to treatment and predicting the toxicity of each individual patient. Despite ongoing research and results in the creation of a system of personalized cancer treatment, drug-induced liver injury does not lose its topical-ness.
Key words: liver toxicity during chemotherapy, liver toxicity, drug-induced liver injury, heptral.
Введение
Медицинская наука развивается сегодня чрезвычайно быстрыми темпами. Успехи практической медицины всегда были неразрывно связаны с внедрением исследовательских лечебных протоколов в широкую лечебную практику. Разработка новых подходов и интенсификация режимов химиотерапии в онкологии позволили достичь заметного улучшения результатов лечения. Однако негативной стороной химиотерапии остаются побочные эффекты противоопухолевых препаратов, обусловленные низкой селективностью действия большинства из них, что служит серьёзным ограничением достижения их максимального лечебного действия. Развитие молекулярной биологии и генетики во многом прояснило механизмы
опухолевой прогрессии. Они позволили определить новые мишени лекарственной противоопухолевой терапии. Для многих таргетных препаратов удалось идентифицировать маркеры, определяющие их назначение для каждого конкретного пациента. Это привело к повышению эффективности лечения, но не снизило частоту, тяжесть нежелательных явлений и изменило парадигму токсичности. Появились новые нежелательные явления, связанные с механизмом действия таких препаратов. Многие цито-статики обладают предсказуемой гепатотоксичностью, ограничивающей их применение. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. Кроме того, поддерживающая многокомпонентная терапия представляет комплекс потенциально гепатотоксичных
субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. Значительную роль здесь играют сочетанность и взаимосвязанность различных патологических процессов у одного и того же пациента. Нередко патологическую роль играют поли-прагмазия и особенности генетического полиморфизма и активности ферментов микросомального метаболизма ксенобиотиков. У человека молекулярной основой генетического полиморфизма является существование му-тантных аллелей генов цитохромзависимых монооксиге-наз, которые участвуют в механизме гепатотоксичности противоопухолевых препаратов.
Рассмотрим конкретные примеры
1. Ряд противоопухолевых препаратов (док-сорубицин, антрациклины, циклофосфан, препараты платины и др.), подвергаясь монооксигенированию, не только преобразуются в активные метаболиты, но и проявляют прооксидантную активность и генерируют активные формы кислорода, что приводит к избыточной активации перекисного окисления липидов. Диско-ординация регуляции свободнорадикаль-ных процессов приводит в конечном счёте к разрушению структурной целостности клеточных мембран и накоплению токсических продуктов (липоперекисей, альдегидов, кетонов, оксикислот) в концентрациях, опасных для жизнедеятельности, что способствует развитию токсических симптомов.
2. Метотрексат - критически значимый ци-тостатик который имеет как неоспоримую возможность антиметаболической эффективности, так и широкий спектр токсических поражений печени. Существенно, что даже при идентичных дозах МТХ, лечебный и токсический эффекты у разных лиц могут значительно отличаться, что, согласно современным представлениям, обусловлено различиями в нуклеотидной последовательности генов, регулирующих абсорбцию хи-миопрепарата, его метаболизм, экскрецию и клеточный транспорт. При оценке механизмов токсического влияния МТХ значительное внимание уделяется его способности индуцировать оксидативный стресс. Очевидно, что для защиты печени от цитотоксического поражения представляется перспективным поиск веществ, обладающих гепатотропным защитным действием.
3. Другой механизм гепатотоксичности хи-миопрепаратов (платидиам, фарморуби-цин) обусловлен их способностью вызывать хромосомные абберации, при которых происходит гибель гепатоцитов. Механизм иммунной гепатотоксичности связывают с приобретением лекарственными веществами или их метаболитами гаптен-ных свойств для белков печеночной паренхимы с последующей инициацией иммунных реакций.
При развитии гепатотоксичности присходят процессы как фиброгенеза, так и репарации. Важными патогенетическими звеньями фиброгенеза являются не только АФК, секретируемые поврежденными гепатоцитами, но и цитокины (тромбоцитар-ный фактор роста, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста b1, фактор некроза опухоли а, фактор роста гепатоцитов, интерлей-кин-1 и др.), которые активируют звездчатые клетки печени1. Они перемещаются в зону центральной вены и становятся похожими на миофибробласты, активно пролиферируют, теряют запасы ретиноидов и избыточно продуцируют фибриллообразующий коллаген (I и III типов), который (рис.1) накапливается в пространстве Диссе и приводит к «капилляри-зации», нарушению архитектоники, что препятствует нормальному обмену между кровью синусоидов и гепатоцитами [1].
В случае, если повреждение сохраняется или рецидивирует, процессы фиброгенеза будут, несмотря на активную репарацию гепатоцитов, прогрессировать до развития печеночной недостаточности или формирования цирроза печени [2; 3].
Таким образом, спектр клинических проявлений лекарственных поражений печени представлен гепатопатиями, токсическими гепатитами и циррозами печени. Морфологическая картина гепатотоксичности при применении цитостатиков также достаточно вариабельна и проявляется обычно гепаток-леточными и холестатическими нарушениями.
Сложность проблемы определяется и низкой предсказуемостью большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства, что существенно осложняет возможность их предотвращения. В данной ситуации рациональным выходом может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, сопровождающее применение потенциально гепатотоксических средств или предшествующее ему. Разработка и внедрение методов профилактики и лечения лекарственной печёночной токсичности представляет собой важную проблему онкологии, решение которой позволит улучшить результаты, повысить качество жизни пациентов в период лечения и реабилитации [4; 5]. Независимо от этиологии, выделяют факторы риска, предрасполагающие к развитию печеночной токсичности [6; 7]:
1. генетические (полиморфизм нуклеоти-дов);
2. различные патогены (вирусный гепатит -в анамнезе или активный);
3. фоновые системные заболевания;
4. воздействия окружающей среды (тяжелые металлы и диоксины);
5. состояние питания.
В результате проведенных исследований стало очевидно, что метаболическая способность человека зависит от наличия в рационе определенных питательных веществ и важных аминокислот [8]. В частности, незаменимая аминокислота - метионин -и её биологически активный метаболит S-аденозил-L-метионин (SAMe: AdoMet).
1 липоциты, клетки Ито
111 [филы |Ш11>1Н
Рис. 1. Схема фиброгенеза (цит. по [1], с изменениями).
метионин
АТФ аденозин + PPPifPPi + Pi) МАТ
SAMe, ортофосфат (PPi), пирофосфат(Р1)
Рис. 2. Синтез SAMe из пищевых L-метионина и АТФ.
Активность МАТ l/fll
Активность МАТ 1/111
Рис. 3. Регуляция активности МАТ1/111 в норме и при патологии печени (по 18-20], с изменениями).
Метионин-аденозин-трансфераза Methionine + ATP-> SAMe
600 Г
Обычная печень Цирроз Рис. 4. Концентрация МАТ в норме и при циррозе (цит. по [18]).
Краткая историческая справка SAMe [9]: 1930-е гг.: Нобелевский лауреат Винсент дю Виньо открыл реакции трансметилирования, которые представляют собой обмен метильных групп между метио-нином и креатином. Он также открыл путь транссуль-фурации, который является переносом атома серы метионина в цистеин.
• 1937 г.: Такер и Экштейн обнаружили, что у мышей, которые питались с недостатком метионина, развилась жировая дистрофия печени.
• 1947 г.: Лоуренс Кинселл продемонстрировал выраженное нарушение метаболизма метионина у пациентов с циррозом печени независимо от этиологии последнего.
• 1953 г.: Джулио Кантони открыл SAMe и (после определения химической структуры) показал, что агент способен переносить свою метильную группу в гуанидино-уксусную кислоту для образования креатина.
• 1953 г. и по настоящее время: изучение участия SAMe в тысячах различных реакций метилирования в биологических системах.
• 1988 г.: Хосе Мато показал, что при циррозе печени синтез SAMe уменьшается - независимо от его этиологии.
• 1999 г.: Мато и Родес показали, что перо-ральный прием SAMe улучшил выживаемость у пациентов с алкогольным циррозом печени.
• 2000 г.: Мато и Лу обнаружили, что у мышей с недостатком синтеза SAMe в печени, развилась жировая дистрофия, несмотря на то, что они получали обычный рацион питания.
Существуют данные, свидетельствующие о том, что недостаточность SAMe возникает во время любой хронической патологии печени [10; 11], именно поэтому SAMe был предложен в качестве перспективной терапевтической модели [8 ; 12]. SAMe синтезируется из пищевых L-метионина и АТФ с помощью МАТ в реакции (рис. 2, цит. по [13; 14] с дополнениями).
От молекулы АТФ под действием МАТ отщепляются все три фосфатных остатка - триполифос-фат (PPPi), а фрагмент аденозина передается на ме-тионин для формирования SAMe. Далее PPPi гидро-лизуется в ортофосфат и пирофосфат (PPi + Pi) на определенном субсайте в пределах каталитического домена MAT [ibidem].
Фермент имеет три изоформы (I, II, III). В поддержании необходимого синтеза SAMe участвуют все три. Они кодируются геном MAT1. Ген экс-прессируется в основном в печени и регулируется как на транскрипционном, так и на посттрансляционном уровнях [13].
SAMe является важной, метаболической молекулой, которая участвует в реакциях трех типов: трансметилировании, транссульфировании, амино-пропилировании и влияет на многочисленные клеточные функции. Является основным донором ме-тильной группы, необходимым для метилирования нуклеиновых кислот, фосфолипидов, гистонов, биогенных аминов и белков. SAMe также является прекурсором для синтеза полиаминов, которые необходимы для сохранения жизнеспособности и пролиферации клеток [15; 16].
Нарушение метаболизма метионина и синтеза 8АМе открыто более 60 лет назад при исследовании концентрации метионина у больных с хроническими заболеваниями печени [17]. На сегодняшний день доказано, что, независимо от этиологии, у пациентов с любой патологией печени, экспрессия гена МАТ1А снижена. Это приводит к более низкой активности МАТ1/111, следовательно, гепатоцеллюлярному накоплению метионина (рис. 3) и значительному снижению уровня 8АМе [18-20].
Кроме того, окислительный стресс на фоне патологии печени, связанный с активацией вирусного гепатита, септическим шоком, повышенным синтезом токсического N0, высоким уровнем воспалительных цитокинов (в частности, ТОТа, 1Ь-6) будут инактивировать остаточный МАТ1/111, снижать синтез 8АМе и усугублять поражение печени [13]. Поэтому поддержание необходимой концентрации 8АМе (рис. 4)является важным условием для функционирования печени [18].
Единственным препаратом, содержащим биологически активный метаболит 8-аденозил-Ь-метионин, является Гептрал® (адеметионин). На сегодняшний день данных об эффектах препарата при ЛИПП вследствие лекарственной противоопухолевой терапии недостаточно. Не проводилось и больших, высококачественных, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований, которые четко устанавливали бы клиническую необходимость применения и значимость адеметионина у этой категории онкологических больных, что послужило основанием к проведению настоящего клинического исследования.
Цели исследования
1. Охарактеризовать популяцию пациентов в Российской Федерации с хроническими болезнями печени при развитии ЛИПП вследствие химиотерапии.
2. В этой же популяции при развитии ЛИПП оценивалась эффективность терапии аде-метионином, проявления депрессивного состояния и астенического синдрома
Материалы и методы
В исследовании с августа 2011 по ноябрь 2013 участвовали 9 центров РФ (Москва, Уфа, Томск, Пенза). Длительность периода включения составила 25 мес., общая длительность программы - 27 мес.
Это неинтервенционная, проспективная, од-ногруппная, многоцентровая программа наблюдения, в которой изучалось применение препарата адеметионин (Гептрал®, Эбботт Лэбораториз) по стандартной схеме. Все пациенты получали противоопухолевое лечение в соответствии с планом, установленным их врачом.
В программу были включены и анализировались данные пациентов, соответствующие следующим критериям:
1. с хроническими заболеванями печени при ЛИПП вследствие химиотерапии,
2. с лабораторными и клиническими при-знакамивнутрипеченочного холестаза,
Таблица 1
Режим лечения
Лечение Фаза лечения Путь введения Доза Продолжительность Производитель
Гептрал Вводная фаза Внутривенное или внутримышечное введение 4001200 мг Примерно 2 недели Хоспира Эс.Пэ.А., Италия
Гептрал Поддерживающая терапия Таблетки для приема внутрь 8001600 мг Примерно 4 недели Хоспира Эс.Пэ.А., Италия
Рис. 5. Дизайн исследования Р12-717.
Таблица 2
Распределение больных по возрасту и полу_
Демографические показатели Группа лечения п (%); Гептрал N=99
Пол
Мужской 33 (33,3%)
Женский 66 (66,7%)
Возраст (годы)
Среднее (СО) 46,8 (13,2)
Медиана (мин., макс.) 50.0 (19, 66)
Возраст мужчин (годы)
Среднее (СО) 42,0 (12,6)
Медиана (мин., макс.) 41.0 (19, 65)
Возраст женщин (годы)
Среднее (СО) 49,2 (12,9)
Медиана (мин., макс.) 53.5 (20, 66)
Раса
Белая 98 (99%)
Азиатская 1 (1%)
СО - стандартное отклонение, процентная доля определялась от числа включенных в программу пациентов
Таблица 3
Характеристика больных по нозологии_
Типы злокачественных процессов Группа лечения п (%), Гептрал N=99
Всего 99 (100,0%)
Опухоли лимфоидной ткани 37 (37%)
Рак молочной железы 15 (15%)
Рак шейки матки 15 (15%)
Множественная миелома 8 (8%)
Рак толстой и прямой кишки 8 (8%)
Рак эндометрия 5 (5%)
Опухоли головы и шеи 2 (2%)
Немелкоклеточный рак легких 2 (2%)
Рак яичника 2 (2%)
Рак яичка 2 (2%)
Рак желудка 1 (1%)
Внеорганные забрюшинные опухоли 1 (1%)
Синовиальная саркома 1 (1%)
3. в возрасте от 18 до 65 лет,
4. Пациенту назначался Гептрал® в соответствии с зарегистрированной инструкцией по медицинскому применению.
Период наблюдения, в течение которого пациенты получали лечение, составил 6 недель. В рамках стартовой терапии около 2 недель пациенты получали Гептрал® (внутривенно или внутримышечно) в дозе 400-800 мг/сут, после чего назначалась пероральная поддерживающая терапия препаратом в дозе 800-1600 мг/сут (в таблетках), продолжавшаяся около 4 нед. (табл.1). 13 из 99 пациентов Гептрал® назначали в ином режиме - внутривенное или внутримышечное его введение продолжалось более длительное время.
Согласно протоколу исследования оценка данных пациентов проводилась 4-кратно:
1. исходный статус и начальная терапия гептралом;
2. 14 день (от 10 до 21 дня), когда принималось решение перевести пациента с начальной терапии на поддерживающую;
3. 42 день после 1-ой дозы Гептрала (от 14 до 35 дня) от перевода с начальной терапии на поддерживающую терапию.
4. Визит последующего наблюдения - приблизительно на 72-й день после первой дозы Гептрала и плюс 30 дней после последней дозы Гептрала. Это мог быть и телефонный контакт. Наблюдение после последнего приема Гептрала целенаправленно продолжено до 30 дней для оценки безопасности (нежелательных явлений - НЯ - и серьёзных нежелательных явлений - СНЯ).
Дизайн исследования представлен на рис. 5.
Пациенты, соответствующие любому из перечисленных ниже критериев, исключались из программы:
1. Наличие противопоказаний к лечению Гептралом, включая гиперчувствительность, в соответствии с информацией в местном регистрационном удостоверении.
2. 1-2 триместр беременности или лактация.
3. Наличие гепатоцеллюлярной или метастатической карциномы печени.
4. Тяжелая патология печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию, гипоальбуминемию, коагулопатию.
5. Другие состояния, которые не позволяют принять участие в программе (на усмотрение исследователя).
6. Включение в эту программу ранее. Пациенты могли досрочно завершить участие в программе, если у них исчезли симптомы и врач не видит необходимости продолжать терапию.
Все данные пациентов регистрировались в электронные индивидуальные регистрационные карты.
С целью описания популяции пациентов с ЛИПП мы собирали демографические данные, уточняли основное заболевание печени у каждого паци-
ента, а также анализировали диагностические критерии хронической болезни печени, обусловленной ЛИПП. Оценивали клинические признаки и симптомы холестаза - желтуху, утомляемость, зуд, а также проявления депрессивного состояния и астенического синдрома - настроение (оцененное как лёгкой, средней и тяжёлой степени), нормализацию ритма сна, улучшение памяти, общее самочувствие. Изучались изменения следующих лабораторных показателей функции печени:
1. сывороточный уровень общего билирубина,
2. сывороточный уровень конъюгированно-го билирубина,
3. сывороточный уровень щелочной фосфатазы,
4. сывороточный уровень уровень у-глутамилтранспептидазы,
5. сывороточный уровень показатель алани-новой трансаминазы,
6. сывороточный уровень показатель аспа-рагиновой трансаминазы.
Динамика лабораторных показателей (изменения от начального до последующих этапов) обобщена с указанием:
1. исходного среднего значения,
2. среднего значения для каждого этапа,
3. изменений показателей от исходного среднего значения,
4. изменений показателей от стандартного отклонения,
5. медианы.
Статистические методы
Статистический анализ носил описательный, поисковый характер. Все конечные значения р рассматривались как описательные и поисковые. В качестве исходных значений рассматривались показатели, полученные до начала применения лекарственного препарата. Статистические критерии были двусторонними и имели 5 %-ый уровень статистической значимости. Доверительные интервалы были двусторонними и определены с доверительной вероятностью 95 %.
Исследование проводилось в соответствии с требованиями Надлежащей Клинической Практики ЮН-вСР по заранее одобренному протоколу.
Результаты
Проведён анализ данных 99 пациентов. В табл. 2 и 3 представлены демографические данные и распределение по нозологиям.
Согласно демографическим данным в программу было включено 66 женщин и 33 мужчины, средний возраст пациентов составил 46,8 лет. Все пациенты, кроме одного, относились к белой расе, один - к азиатской.
В исследование включены пациенты как с солидными опухолями (п=53) так и с гемобластозами (п=45). В одном случае у пациента была саркома.
Специфической документации приема препаратов не проводилось поскольку программа была наблюдательной, при этом применялись противоопухолевые и таргетные препараты (табл. 4) в различных режимах.
Таблица 4
Частота использованния потивоопухолевых препаратов__
Препараты Процент(%)
Доксорубицин 40,4
Циклофосфамид 38,3
5-фторурацил 19,1
Винкристин 16,1
Паклитаксел 15,1
Карбоплатин 15,1
Этопозид 13,1
Метотрексат 13,1
Цисплатин 11,1
Цитарабин 10,1
Ритуксимаб 9
Бортезомиб 8
Прокарбазина гидрохлорид 5
Другие от 1 до 4
Помимо противоопухолевых препаратов применялись по показаниям кортикостероиды (у 38,4 % больных), антимикробные препараты (у 17,2 % пациентов), антиэметики (в 11,1 % случаев).
Среди обследуемых были пациенты из группы риска (21,2 % курящие а 5,1 % употребляли алкоголь). Структура и частота заболеваний печени в данной популяции пациентов представлена на рис. 6.
Это были:
• лекарственно-индуцированное поражение печени - 99 больных (100 %),
• внутрипеченочный холестаз (ВПХ) - 17 пациентов (17,2%),
• холангит - 15 наблюдений (15,2%),
• гепатит - 21 пациент (21,2%):
• хронический гепатит - 5% пациентов
• вирусный гепатит - 9,1% больных,
• токсический гепатит - 7,1% больных.
Многие пациенты имели сочетанное поражение ЛИПП и вирусный гепатит (или другое).
При анализе полученных результатов выявлено, что основными показаниями для терапии Геп-тралом были (рис.7):
1. лекарственно-индуцированное поражение печени 85,9%,
2. ВПХ 17,2%,
3. вирусный гепатит 4%.
Применение Гептрала при ЛИПП и ВПХ продемонстрировало следующую динамику лабораторных показателей (табл. 5).
Исходно было выявлено повышение уровней следующих показателей (по критериям СТС NCCN у.4.0):
1. общего билирубина, ЩФ - до I степени,
2. ГГТП, АЛТ, АСТ - до II степени.
Снижение всех изученных лабораторных показателей относительно исходного уровня отмечено к 42 дню наблюдения. Статистически значимые изменения были характерны для показателей общего билирубина, АлАТ и АсАТ на 14-ый и 42-ой день, а ГГТП - на 14-ый день от начала терапии гептралом. Применение Гептрала при ЛИПП вследствие химиотерапии и ВПХ продемонстрировало следующие
клинические результаты. Через 6 недель от начала терапии Гептралом клиническое состояние пациентов начинало улучшаться и
характеризовалось уменьшением или исчезновением симптомов (желтухи, зуда и утомляемости) холестаза (табл. 6).
Снижение биохимических показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза (положительная динамика показателей АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубина), сопровождалось улучшением и нормализацией самочувствия.
При оценке депрессивного состояния и астенического синдрома было отмечено, что важным моментом является длительность приёма Гептрала. Количество пациентов «без сниженного настроения» увеличилось на 14 и более на 42 день по сравнению с количеством больных до начала приема Гептрала.
Продолжительность терапии способствовало уменьшению степени выраженности депрессии и астенического синдрома, увеличением доли пациентов «без депрессивного настроения» что сопровождалась положительным эмоциональным настроением, исчезновением напряжения, апатии и заторможенности, нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти (рис. 8).
Для установления связи между биохимическими показателями и симптомами ВПХ на 42 день, в исследовании проведен корреляционный анализ Спирмена (табл. 7.).
Отмечена положительная корреляционная зависимость к 14 и 42 дню по сравнению с исходными лабораторными показателями между уровнями (рис .9):
1. общего и конъюгированного билирубина,
2. ГГТП и АЛТ,
3. ГГТП и АСТ,
4. АЛТ иАСТ.
На 42 день положительная корреляция была выявлена между показателями:
1. общего билирубина и ГГТП,
2. конъюгированного билирубина и ГГТП,
3. ЩФ и ГГТП.
Оценена взаимосвязь между клиническими проявлениями ВПХ. Анализ показал статистически значимую (р<0,05) корреляционную зависимость между:
1. желтухой и зудом исходно и на 14 день,
2. желтухой и депрессивным настроением исходно,
3. желтухой и слабостью исходно и на 14 день,
4. зудом и депрессивным настроением исходно и на 42 день,
5. слабостью и депрессивным настроением исходно, на 14 и 42 день.
Также анализировались лабораторные показатели и симптомы ВПХ, депрессивного состояния. Выявлены следующие закономерности (табл. 8):
1. снижение конъюгированного билирубина с депрессивным настроением,
2. снижение общего билирубина, АЛТ, АСТ связано с уменьшением желтухи;
3. АЛТ со слабостью и депрессивным настроением.
21,2
,2 15,2
Количество больных
ЛИПП 99
ВПХ 17,2
Гепатит 21,2
Холангит 15,2
Стеатоз 7,1
Рис. 6. Патологические процессы в печени на фоне противоопухолевой терапии (п=99)
4,0%
17,2%
ЛИПП ВПХ
Вирусный гепатит
85,9%
Рис. 7. Причины для назначения Гептрала.
Таблица 5
Показатели Среднее значение
Исходно Визит на 14 день Визит на 42 день
Общий билирубин (норма: 3,4-17,7 мкмоль/л) 18.3 10,6 (р=0,0001) 10,9 (р=0,0006)
Конъюгированный билирубин (норма: 0-7,9 мкмоль/л) 9,7 4,5 (р=0,1435) 3,6 (р=0,1892)
Щелочная фосфатаза (ЩФ) (норма: 30-120 Ед/л) 178,7 159,4 (р=0,0725) 125,0 (р=0,0614)
у -глутамилтранспептидаза (ГГТП) (норма: муж < 55, жен < 38 Ед/л) 129,5 98,9 (р=0,0094) 72,6 (р=0,1435)
Аланиновая трансаминаза (АЛТ) (норма: муж: < 34, жен: < 45Ед/л) 137,3 68,5 (р<0,0001) 55,2 (р<0,0001)
Аспарагиновая трансаминаза (АСТ) (норма: муж< 37, жен: < 31Ед/л) 103,3 49,7 (р<0,0001) 41,0 (р<0,0001)
Таблица 6
Изменение симптомов ВПХ на фоне лечения Гептралом
Исходно п=99 Визит на 14 день n=95 Визит на 42 день n=73
Симптомы ВПХ
Желтуха 8 (8,1%) 6 (6,1%) 3 (3,0%)
Зуд 24 (24,2%) 7 (7,1%) 6 (6,1%)
Слабость 42 (42,4%) 25 (25,3%) 17 (17,2%)
Процентная доля от числа включенных в программу пациентов.
У пациентов могло быть более одного симптома.
61,6%
56,2%
39,7%
70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%
Исходно на 14 день На 42 день
Рис. 8. Оценка депрессивного настроения на фоне Гептрала.
Корреляционный анализ между биохимическими показателями (визит на 42 день)
Доля пациентов "без
депрессивного
настроения"
Таблица 7
Снижение показателей Корреляционный анализ Спирмена (р) Визит на 42 день
Общий билирубин Коньюгированный билирубин 0,82 (<0,0001)
ГГТП 0,59 (0,0121)
ГГТП АЛТ 0,78 (0,0002)
АСТ 0,81 (<0,0001)
АЛТ АСТ 0,76 (<0,0001)
Рис. 9. Корреляционная взаимосвязь между лабораторными показателями на 14 и 42 дни.
Таблица 8
Взаимосвязь между лабораторными показателями, симптомами ВПХ и депрессивным состоянием
Снижение показателей Дисперсионный анализ (AN0VA), р
Визит на 14 день Визит на 42 день
Общий билирубин Желтуха 0,0041
АЛТ 0,0023
АСТ 0,0359 0,0003
Коньюгированный билирубин Депрессивное настроение 0,0081
АЛТ Слабость 0,0093
- - Корреляционный анализ Спирмена, р
АЛТ Депрессивное настроение 0,0135
Заключение по безопасности
В обсуждаемой программе наблюдения зарегистрировано 5 НЯ; все классифицированы как не связанные с лечением, проводимым в рамках программы. Одно из пяти указанных НЯ было зарегистрировано у пациента, который скончался вследствие прогрессирования острого миелоцитарного лейкоза, данное состояние соответствовало критериям серьезности и было классифицировано как СНЯ.
В 13 случаях лечение проводилось не по установленной схеме:
1. пациенты получали Гептрал дольше, чем указано в зарегистрированной инструкции по применению.
2. Один случай, когда пациент получил дозу Гептрала больше указанной в протоколе.
3. Один случай отсутствия эффекта лекарственного препарата.
4. Каких-либо проблем безопасности, обусловленных данными событиями, не возникло.
5. Полученные данные свидетельствуют о том, что Гептрал характеризуется в целом благоприятным профилем безопасности в исследуемой популяции пациентов.
Обсуждение
Структурно-функциональные поражения печени являются распространенным и тяжелым осложнением противоопухолевой терапии [21-23].
Данное обстоятельство служит серьезным препятствием к достижению должного лечебного эффекта, поскольку определяет необходимость увеличения интервалов между курсами химиотерапии и снижения дозировки препаратов вплоть до их полной отмены. В связи с этим изучение механизмов медикаментозных поражений печени и разработка на этой основе подходов к предупреждению и (или) ограничению таких поражений является одной из актуальных задач, имеющих отчетливое прикладное значение [24-28].
Так, по данным А.Н. Казюлина и др. среди 1643 женщин, получавших таксол и доксорубицин по поводу не метастатического рака молочной железы, у 26,7 % пациенток выявлена ранняя, у 7,6% -поздняя гепатотоксичность [29].
в. Яата^п е! а1. наблюдали развитие стеато-генного гепатита у 85 % пациентов, получавших химиотерапию [23]. Высокий уровень гепатотоксично-сти выявили Ю. А. Кинзирской с соавт. [24] при химиотерапии у больных, страдавших острым лейкозом (57,1 %) и неходжкинской лимфомой (40 %). Сегодня, с появлением новых, высокоэффективных противоопухолевых препаратов, изменений режимов лекарственной противоопухолевой терапии, актуальность проблемы гепатотоксичности существенно возросла, так как тяжелые расстройства гепатобили-арной системы являются лимитирующим фактором в терапии злокачественных новообразований.
Спектр клинических проявлений лекарственных поражений печени также достаточно широк: от бессимптомных кратковременных изменений биохимических тестов, до длительной желтухи или даже тяжелой печеночной недостаточности [25]
Морфологическая картина гепатотоксичности при противоопухолевой терапии также достаточно вариабельна и проявляется обычно гепатоклеточны-ми и холестатическими нарушениями [30]. Механизм гепатотоксичности противоопухолевых препаратов связывают с их прямым ингибирующим влиянием на мультиферментную систему цитохром Р450-зависимых монооксигеназ и проявлением проокси-дантной активности их метаболитов [26; 31-35].
Происходит активация ПОЛ. При этом избыточные свободные радикалы, воздействуя на мембраны всех клеток, вызывают в них структурные и биохимические изменения, приводящие к метаболическим нарушениям и функциональной несостоятельности органа [36; 37].
Следствием развивающихся нарушений является развитие печеночной недостаточности со снижением детоксицирующей функции печени, способствующим длительному сохранению в крови высоких концентраций цитостатиков и их активных метаболитов. Формируется «порочный круг» органных повреждений [38-41].
Это способствует развитию токсических симптомов, которые снижают качество жизни больного и ухудшают результаты лечения. В патогенезе ЛИПП существенную роль играют нарушения выработки и оттока желчи [42].
Патогенетические механизмы повреждения печени весьма многообразны, однако все они характеризуются клеточным повреждением, сопровож-
дающимся воспалительной реакцией, цитолизом и развитием фиброза. Учитывая, что морфологическое исследование печени удаётся провести далеко не всем больным, анализ биохимических показателей с определённой долей вероятности позволяет уточнить уровень и ведущий механизм развития нарушений функции печени. В клинической практике именно изменённые лабораторные показатели часто являются отправным пунктом для проведения дифференциальной диагностики и определения формы патологии печени. На их основании можно судить о тяжести патологического процесса в печени, прогнозировать течение заболевания, а также оценить эффективность проводимой терапии. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в диагностике может оказать повышение уровней АЛТ, АСТ, ГГТ и ЛДГ. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов. При этом очевидно, что центром органопатоло-гии остаётся гепатоцит - основная клетка печёночной паренхимы.
В большинстве случаев повреждения печёночной паренхимы доказательной базы в отношении эффективности применения различных групп лекарственных средств, претендующих на роль «спасителя гепатоцита», пока не сложилось. В связи с этим логичным представлялось применение препарата Гептрал (8-адеметионин) - в настоящее время с хорошо изученным метаболизмом, регенерирующего антиоксидантную систему глутатиона и восстанавливающего структуру клеточных мембран [13].
Полученные данные указывают на эффективность применения Гептрала для восстановления функциональных свойств гепатоцитов. Среди биохимических показателей наиболее выраженной редукции при применении адеметионина были подвержены ЩФ и ГГГТ - маркеры синдрома холестаза. Кроме того, существенно снижались концентрация сывороточного билирубина и активность (хотя и в меньшей степени) аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Положительное влияние на клинические и биохимические показатели адеметионин оказывал также при холестатических вариантах лекарственного гепатита. Многофункциональность гептрала делает значимым его применение в клинике.
В проспективном исследовании 2003 г. отмечена эффективность Гептрала у 50 онкологических больных с впервые резвившейся гепатотоксично-стью в результате противоопухолевой терапии. Результаты этого исследования показали снижение уровней АСТ, АЛТ и ЛДГ до 30 % от исходного уровня [43]. В 2006 г. опубликованы данные о влиянии гепатотоксичности на эффективность хирургического лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень. Больные были рандомизиро-ваны: в группу контроля (п=158), резекция печени выполнялась сразу, и исследуемую (п=248), где вна-
чале проводили химиотерапию РОЬРОХ или РОЬРГЯ! Гепатотоксичность регистрировалась путем морфологического изучения удаленной ткани печени. Показатели 3-месячной смертности оказались выше в исследуемой группе 14,7 % 1,6 % за счет гепатотоксичности [44].
У 60 пациентов с гемобластозами и гепато-целлюлярной недостаточностью при противоопухолевой терапии [45] показана эффективность применения Гептрала, что подтверждалось изменением лабораторных показателей и улучшением клинического состояния пациентов после 8-14 дней применения препарата.
Влияние гепатотоксичности на частоту редукции дозы химиопрепаратов и удлинение интервала лечения оценивалось в двух других исследованиях. Первое проведено у пациентов, получающих адьювантную химиотерапию оксалиплатином, 5-фторурацилом, лейковорином (РОЬБОХ4) по поводу колоректального рака (п=105). Второе - при метастатическим колоректальным раком на фоне химиотерапии по схеме ХБЬОХ+бевацизумаб (п=78). Рандомизация пациентов в обоих исследованиях проводилась на две группы: в I - без профилактики гепатотоксичности Гептралом, во II группе больные получали Гептрал по 800 мг/сутки. Редукция дозы и удлинение интервала значительно реже наблюдалась во II группе, чем в I [46; 47].
Проведенный анализ показал, что улучшение лабораторных показателей сопровождается исчезновением клинических симптомов ЛИПП и ВПХ. Это подтверждено и значимыми статистическими корреляциями между ними.
Одним из установленных показаний для назначения Гептрала является наличие симптомов депрессии [48]. Препарат обладает стабилизирующим действием на нейротрансмиттеры. Антидепрессант-ное действие проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и становится стабильным через 2 недели терапии.
В нашем исследовании было отмечено увеличение числа пациентов «без сниженного настроения» за 6-недельный период лечения.
Полученные результаты явились основой разработки программ поддерживающей терапии для предупреждения и уменьшения печёночной токсичности при противоопухолевом лечении. Стандартная схема применения адеметионина (Гептрала) предусматривает двухэтапный курс применения. На первом этапе препарат вводят внутривенно капельно или струйно медленно в суточной дозе 800-1600 мг в течение 2-3 недель; возможен внутримышечный путь введения. Затем больного переводят на перо-ральный прием гептрала по 400-800-1200-1600 мг в день на протяжении 2-4 недель и более. Для достижения эффективности терапии необходим длительный приём препарата. Максимальный курс лечения не ограничен. Возможности Гептрала заслуживают глубокого экспериментального и клинического изучения, а разработка и внедрение методов профилактики и лечения лекарственно-индуцированной печёночной токсичности позволят повысить качество жизни пациентов в период лечения и реабилитации.
Заключение
Развитие лекарственно-индуцированных поражений печени в период противоопухолевой терапии является серьезным нежелательным явлением, отрицательно влияющим на качество жизни и эффективность проводимого лечения.
Поскольку в настоящее время одной из наиболее важных составляющих частей реформы российского здравоохранения является реорганизация системы лекарственного обеспечения и оптимизация диагностики, необходимо отметить важную экономическую составляющую поддерживающей терапии. Новые технологии, позволяющие проводить отбор необходимых препаратов и диагностических методов, становятся особенно актуальными в условиях дефицита финансирования [49]. Сегодня не разработана и требует комплексного клинико-экономического анализа система рационального и оптимального применения лекарственных препаратов и диагностических процедур, а также величина затрат на поддерживающую терапию онкологических больных.
В РФ, как и во всем мире, активно развивается поддерживающая терапия - важное направление в онкологии. С этой целью проводятся обучающие и научные мероприятия, а также создаются практические рекомендации. В связи с этим группой по поддерживающей терапии ЯИ88С0 разработаны и постоянно обновляются рекомендации по диагностике, профилактике и лечению гепатотоксичности у онкологических больных.
Успех в лечении ЛИПП и ВПХ связан с четким выполнением рекомендаций, позволяющих уменьшить риск нежелательных явлений и выбрать рациональную тактику для каждого пациента.
В РФ это первое исследование по изучению профиля пациентов, получающих Гептрал в стандартных клинических условиях с целью лечения ЛИПП, обусловленного химиотерапией и сопровождающегося ВПХ. Гептрал продемонстрировал эффекты на клинические проявления, лабораторные показатели и проявления депрессии в данной популяции пациентов. Рациональные подходы к коррекции функциональных нарушений печени - это реальный путь к повышению эффективности лечения онкологических пациентов.
Конфликт интересов
Наблюдательная программа проводилась по заказу компании ООО «Эбботт Лэбораториз», Россия контрактной исследовательской организацией Pharma Consulting Group in Uppsala AB, Швеция. Сотрудники медицинского отдела компании Эбботт участвовали в создании протокола наблюдательной программы, и имели возможность ознакомиться с текстом отчета и публикации. Однако, все решения по тексту публикации были сделаны только авторами статьи.
Благодарности
Авторы статьи благодарят со-исследователей за их вклад в данное исследование: Кунафина Регина Ириковна (Кабинет химиотерапии поликлиники №2 РКОД, Уфа), Брагина Ольга Дмитриевна (Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН, Томск), Кошель Андрей Петрович (НИИ гастроэнтерологии, Томск), Лунин Владимир Владимирович (ГКБ им Боткина, Москва), Прокофьева Елена Павловна (Областной Онкологический диспансер, г. Пенза).
Список литературы
1. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени http://www.gastroportal.ru. Дата обращения 17.02.2016
2. Malhi H, Gores GJ. Cellular and molecular mechanisms of liver injury. Gastroenterology 2008:134 (6):1641-1654.
3. Anstee QM, Wright M. Goldin R. Thursz MR. Parenchymal extinction: coagulation and hepatic fibrogenesis. Clin Liver Dis 2009;13 (1):117-126.
4. Benyon RC, Iredale JP. Is liver fibrosis reversible? Gut 2000:46 (4):443-446.
5. Iredale JP. Benyon RC. Pickering J, McCullen M, Northrop M. Pawley S. et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metallopro-teinase inhibitors. J Clin Invest 1998; 102 (3):538-549.
6. Anstee QM, Daly AK, Day CP. Genetics of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2011:31 (2):128-146.
7. Plauth M. Cabre E. Riggio O. Assis-Camilo M. Pirlich M. Kondrup J, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease. Clin Nutr 2006:25 (2):285-294.
8. Lieber CS. S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorders. Am J Clin Nutr 2Ü02;76 {5):1183S-1187S.
9. Lu SC, Mato JM. S-adenosylmethionine in Liver Health, Injury, and Cancer. J.Physiological Reviews 2012 Vol. 92 no. 4, 1515-1542
10. Martinez-Chantar ML, Garcia-Trevijano ER, Latasa MU, Perez-Mato, Sanchez del Pino MM, Corrales FJ, et al. Importance of a deficiency in S- adenosyl-L-methionine synthesis in the pathogenesis of liver injury. Am J Clin Nutr 2002:76 (5): 1177S-1182S.
11. Mato JM, Lu SC. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology 2007:45 (5):1306-1312.
12. Purohit V, Abdelmalek MF, Barve S, Benevenga NJ, Halsted CH, Kaplowitz N, et al. Role of S-adenosylmethionine, folate, and betaine in the treatment of alcoholic liver disease: summary of a symposium.
Am J Clin Nutr 2007:86 (1): 14-24.
13. Mato JM, Corrales FJ, Lu SC, Avila MA. S-adenosylmethionine; a control switch that regulates liver function. FASEB J 2002;16 (l):15-26
14. Catoni GL. S-adenosylmethionine: a new intermediate formed enzymatically from L-methionine and adenosi-netriphosphate.J Biol Chem 1953:204 (1):403—416.
15. Lu SC. S-adenosylmethionine. IntJ Biochem Cell Biol 200Q;32 (4):391-395.
16. Lieber CS, Packer L. S-adenosylmethionine: molecular, biological, and clinical aspects-an introduction. Am J Clin Nutr 2002:76 (5): 1148S-1150S.
17. Kinsell LW, Harper HA, Barton HC, Hutchin ME, Hess JR. Studies in methionine and sulfur metabolism. I. The fate of intravenously administered methionine, in normal individuals and in patients with liver damage. J Clin Investig 1948;27 (5):677-688.
18. Duce AM, Ortiz P, Cabrero C, Mato JM. S-adenosyl-L-methionine synthetase and phospholipid methyltrans-ferase are inhibited in human cirrhosis. Hepatology 1988;8 (1):65-68.
19. Avila MA, Berasain C, Torres L, Martin-Duce A, Corrales FJ, Yang H, et al. Reduced mRNA abundance of the main enzymes involved in methionine metabolism in human liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2000:33 (6):907-914.
20. Martinez-Chantar ML, Garcia-Trevijano ER, Latasa MU, Perez-Mato I, Sanchez del Pino MM, Corrales FJ, et al. Importance of a deficiency in S- adenosyl-L-methionine synthesis in the pathogenesis of liver injury. Am J Clin Nutr 2002;76 (5):1177S-1182S.
21. Грек О. Р., Мишенина С. В., Пупышев А.Б. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т. 134, № 10. - С. 413 - 417.
22. Молодых О. П., Лушникова Е. Л., Клинникова М. Г., Непомнящих Л.М. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т.141, № 5. - С. 579 - 585.
23. Ramadori G., Cameron S. Effects of systemic chemotherapy on the liver. Ann. Hepatol. - 2010. - Vol. 9, № 2. - P. 133 - 143.
24. Кинзирская Ю.А., Т. А. Богуш, Н. В. Остапчук, В. Г. Фисенко Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп. Клиническая медицина. - 2003. - Т. 66, № 4. - С. 56 - 59.
25. Куркумов И.А. Лекарственное поражение печени при лечении онкогематологических заболеваний. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т. 3, № 1. - С. 60 - 67.
26. Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента - в клинику. Вестник РАМН. - 2002. - № 1. - С. 37 - 42.
27. Pessaux P. Chemotherapy's hepatotoxicity: what is the impact on surgery? J. Chir (Paris). - 2010. - Vol. 147, № 1. - P. 7 - 11.
28. Rubbia-Brandt, L. Hepatic lesions induced by systemic chemotherapy for digestive cancer. Ann Pathol. -2010. - Vol. 30, № 6. - P. 421 - 425.
29. Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Королева И.А.. Проблемы гепатотоксичности при проведении химиотерапии онкологических заболеваний и методы ее коррекции. Фарматека. - 2010. - № 17. - С. 82 - 90.
30. Bak M., Czerniak M., Kicinska-Krogulska M., Michowicz A., Krakowiak A. Toxic liver injuries-a current view on pathogenesis. Part I. Med Pr. - 2011. - Vol. 62. - P. 47 - 55.
31. Карпова Г.В., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Ермолаева Л. А., Чурин А.А.. Гепатоток-сичность противоопухолевых препаратов. Вестник РАМН. - 2009. - № 11. - С. 17 - 20.
32. Микуляк Н.И., Кинзирская Ю.А. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления ли-пидов при воздействии доксорубицина и мексидола. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 1. - С. 101 - 103.
33. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Гольдберг В.Е., Филиппова М. В. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 126, № 11. - С. 561 - 565.
34. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В., Домникова Н.П., Мигуськина Е.И. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического воздействия лекарственных препаратов. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2008. - № 6. - С. 86 - 92.
35. Stankiewicz A., Skrzydlewska E., Makiela M. Effects of amifostine on liver oxidative stress caused by cyclophosphamide administration to rats. Drug Metabol Drug Interact. - 2002 - Vol. 19, № 2. - P. 67 - 82.
36. Copple BL. Jaeschke H. Klaassen CD. Oxidative stress and the pathogenesis of cholestasis. Semin Liver Dis 2010:30 (2):195-204.
37. Jaeschke H. Reactive oxygen and mechanisms of inflammatory liver injury: present concepts. J Gastroenterol Hepatol 2011:26 (Suppl. 1): 173-179.
38. Богуш, Т. А. Монооксигеназы печени и действие противоопухолевых препаратов: автореф. дис.докт. мед. наук. - М., 1985. - 31с.
39. Mc. Donnell M. E., Braverman L. E., Patel K. P., Mc. Lntyre K., Madoriaga M. Drug - related hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. - 2006. - P. 2191 - 2193.
40. Lindros, K. D. Zonation of cytochrome P 450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver. Gen. Pharmacol. - 1997. - Vol. 28, № 2. - P. 191 - 196.
41. Perry, M. C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity. Semin. Oncol. - 1992. - P. 551 - 553.
42. Maor Y., Malnick S. Liver Injury Induced by Anticancer Chemotherapy and Radiation Therapy. International Journal of Hepatology. 2013; Article ID 815105: 8 pages
43. Santini D., Vincenzi B et al. S-adenosylmethionine (AdoMet) supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res. 2003 Nov-Dec; 23(6D):5173-9.
44. Vauthey JN et al., Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2065-72
45. Larionova V.B., Gorozhanskaya E.G. Heptral possibility in the correction of antioxidant defense mechanism in cancer patients/guidelines. Moscow, p.52, 2010
46. Vincenzi B., et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen. Expert Opin Drug Saf. 2011 May;10(3):345-9. doi: 10.1517/14740338.2011.562888. Epub 2011 Mar 15.
47. Vincenzi B., et al. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatin-based regimen. Support Care Cancer. 2012 Jan;20(1):135-9. doi: 10.1007/s00520-010-1078-4. Epub 2011 Jan 14.
48. Инструкция к препарату Гептрал. http://www.rlsnet.ru/prep index id 303626.htm
49. Габбасова Л.А. Клинико-экономическии" анализ и стратегия рационального применения антибактериальных препаратов в условиях многопрофильного лечебно-профилактического учреждения: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 2006. - 44 с.
