CC BY
4ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Е. А. Дикусар1, А. Л. Пушкарчук1, А. Г. Солдатов2, С. А. Кутень3, С. Г. Стёпин4
КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СТРОЕНИЯ МЕТОТРЕКСАТСОДЕРЖАЩИХ ФУЛЛЕРЕНОЛОВЫХ РАДИОНУКЛИДНЫХ АГЕНТОВ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
1Институт физико-органической химии НАН Беларуси 2НПЦ НАН Беларуси по материаловедению 3Институт ядерных проблем БГУ 4Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Проведено моделирование квантово-химическим методом теории функционала плотности (DFT) строения и электронной структуры метотрексатсодержа-щих фуллереноловыхрадионуклидных агентов терапии онкологических заболеваний. Квантово-химическое моделирование электронной структуры и анализ термодинамической устойчивости этих соединений позволяют сделать вывод о возможности их синтеза и практического применения.
Ключевые слова: квантово-химическое моделирование методом теории функционала плотности (DFT) электронной структуры, метотрексат, фуллереноловые кластеры, агенты-истребители опухолевых новообразований.
ВВЕДЕНИЕ
Для терапевтического уничтожения онкологических новообразований обычно применяют химиотерапию или лучевую терапию [1], а в изотопной медицине - вводят в опухоль соответствующие короткоживущие радионуклиды (59Fe, 90Y, 95Zr, 114*1п, 147Еи, 148Еи, 155Еи, 170Тт, 18Ше, 2юро, 222^п, 230и, 237Ри, 240Ст, 241Ст, 253Еэ). Дальнейшим, более высокотехнологичным и щадящим методом радиационной терапии является бинарная (или нейтро-нозахватная) технология, разработанная для избирательного воздействия на злокачественные новообразования и использующая тропные к опухолям лекарственные средства, содержащие нерадиоактивные нуклиды (10В, 113Cd, 157 Оё и др.) [2]. Триад-ная технология заключается в последовательном введении в организм комбинации из двух и более по отдельности неактивных и безвредных компонентов, тропных к опухолевым тканям и способных в них селективно накапливаться или вступать друг с другом в химическое взаимодействие и уничтожать опухолевые новообразования под действием определенных сенсибилизирующих внешних воздействий [3].
Ранее [4, 5] мы сообщали о моделировании бисфуллереновых и бисфуллерено-
ловых эндоэдрических радионуклидных кластерных систем, содержащих щелочные металлы (Li, Na, K, Rb , Cs , Fr ) и галогены (F , Cl, Br , I, At).
Целью настоящей работы является квантово-химическое моделирование электронной структуры и анализ термодинамической устойчивости новых ме-тотрексатсодержащих фуллереноловых радионуклидных наноразмерных агентов-истребителей опухолевых новообразований. Необходимость предварительных исследований по моделированию такого рода объектов 5-7, 9-17 обусловлена очень высокой трудоемкостью, стоимостью и сложностью их практического получения [6-10].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Неэмпирические квантово-химиче-ские расчеты электронной структуры и строения соединений 1-17 проводили на суперкомпьютере «Скиф-500» с производительностью 423,6 млрд. операций в секунду в Объединенном институте энергетических и ядерных исследований НАН Беларуси - Сосны. Расчеты проводили с использованием метода теории функционала плотности (Density Functional Theory, DFT) с применением уровня теории трех-параметрического функционала (B3LYP1/
MIDI) с использованием программного пакета GAMESS [11] и базисного набора MIDI [12]. В процессе расчетов проводили полную оптимизацию всех геометрических параметров до достижения минимумов полных электронных энергий.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Квантово-химическое DFT-моделиро-вание [13] строения и электронной структуры фуллереноловых эндоэдрических, содержащих радионуклиды (59Fe 1, 210Po 2, 222Rn 3), кластерных систем проведено с целью разработки новых потенциальных радионуклидных наноразмерных агентов-
истребителей опухолевых новообразований 5-7, 9-17 [14-19]. Для повышения эффективности данных потенциальных лекарственных средств перспективным является введение в состав их молекул структурных фрагментов известных лекарственных средств, например, антиметаболита, аналога фолиевой кислоты - ме-тотрексата [20-22]. Формулы соединений представлены на рисунке 1. Квантово-хи-мические модели пространственного строения приведены на рисунках 2, 3 (см. обложку журнала).
Полные энергии систем, вычисленные методом DFT для соединений 1-17, и ди-польные моменты приведены в таблице 1.
HN
N
H N
N
NH,
HN
N
N
N
4-7
NH,
H N
N 8-17
O
;rw
CO2Na
H,
M,
60(OH),3
:rw
H,
O
m,
v?
C60(O
60(OH)22
C60(OH)23
M2
N-CH
H
H,C
H,
C
O
O2Na
CO2Na
N-CH
H
i
H
I
H,
O2Na
4-7: M1 - отсутствует (4); M1 = 59Fe (5), 210Po (6), 222Rn (7); 8-17: M1 и M2 - отсутствует (8); M2 - отсутствует, M1 = 59Fe (9), 210Po (10), 222Rn (11); M1 - отсутствует, M2 = 59Fe (12), 210Po (13), 222Rn (14); M1 = M2 = 59Fe (15), 210Po (16), 222Rn (17)
Рисунок 1 - Схема строения эндоэдрических бакминстерфуллереноловых кластеров 4-17
Таблица 1- Полные энергии систем ( E, а.е.м.)
№ E D № E D № E D
1 -1258,1806975868 0 7 -27836,7147106178 13,25 13 -30654,4225408905 14,72
2 -20624,9882378313 0 8 -10029,4481521369 13,81 14 -31842,4447935164 13,89
3 -21813,0447589198 0 9 -11287,7159860250 14,68 15 -12545,9871565168 13,22
4 -6023,7182325482 13,07 10 -30654,4238832655 14,59 16 -51279,3977724870 15,43
5 -7281,9820386311 13,27 11 -31842,4441283242 13.95 17 -53655,4406238669 14,04
6 -26648,6942364500 13,58 12 -11287,7153864795 13,77
Квантово-химическое моделирование позволяет сделать выводы об устойчивости и возможности существования бак-минстерфуллереноловых кластеров 5-7, 9-17, распределении в них электронной
плотности. Из данных квантово-хими-ческих расчетов следует (таблица 2), что энергии взаимодействия (ДЕ) эндоэдри-ческих кластеров 5-7, 9-17, полученные по формулам (1, 2):
AF = Е - ГЕ
Int. (5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14) (5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14) L (1, 2, 3)
+ F(4, 8)] (^
AF = F
Int. (15, 16, 17) (15, 16, 17)
показывают, что термодинамическая устойчивость [23-27] эндоэдрических содержащих Ро и Ял бакминстерфуллереноловых кластерных систем С60 6, 7, 10, 11, 13, 14, 16, 17 на ~32-254 кДж/моль ниже, чем устойчивость систем, состоящих из «пустых» бакминстерфуллереноловых кластеров С60 4, 8 и составляющих их изолированных
- Г2Е(1, 2, 3) + F(4, 8)] (2)
(4, 8)J
компонентов 2, 3. Устойчивость содержащих Fe систем 5, 9, 12, 15 оказалась выше на ~218-466 кДж/моль, чем устойчивость составляющих их изолированных компонентов 1, 4, 8. Это обусловлено выигрышем в энергии благодаря образованию ковалент-ных связей С-Ре внутри фуллереновых сфер этих соединений.
Таблица 2 - Оценка энергии взаимодействия эндоэдрических бакминстерфуллереноловых кластеров 5-7, 9-17 (AEInt)
№ AEInt, а.е. (Хартри) AE,t, кДж/ моль № AEInt, а.е. (Хартри) AE,t, кДж/ моль № AE а.е. (Хартри) AE,t, кДж/ моль
5 -0,0831084961 -218,20 10 0,0125067027 32,84 14 0,0481175403 126,33
6 0,0122339295 32,12 11 0,0487827325 128,08 15 -0,1776092063 -466,31
7 0,0482808502 126,76 12 -0,0865367558 -227,20 16 0,0268553125 70,51
9 -0,0871363013 -228,78 13 0,0138490777 36,36 17 0,0970461096 254,79
Примечание: 1 а.е. Хартри = 2625,5 кДж/моль. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Метотрексатсодержащие фуллерено-ловые радионуклидные металлокластеры являются перспективными объектами для разработки на их основе новых агентов диагностики и терапии онкологических заболеваний. Квантово-химическое моделирование электронной структуры и анализ термодинамической устойчивости этих соединений позволяют сделать вывод о возможности их синтеза и практического применения.
SUMMARY
E. A. Dikusar, A. L. Pushkarchuk, A. G. Soldatov, S. A. Kuten, S. G. Stepin QUANTUM-CHEMICAL MODELING OF STRUCTURE OF METHOTREXATECONTAINING FULLERENOLE RADIONUCLIDE AGENTS OF CANCER THERAPY A DFT-modeling of the structure and electronic structure of methotrexatecontaining fullerenole radionuclide agents of cancer therapy was carried out. Quantum-chemical
modeling of the electronic structure and the analysis of the thermodynamic stability of these compounds lead to the conclusion about the possibility of their synthesis and practical application.
Keywords: DFT-modeling of electronic structure, methotrexate, fullerenole clusters, agents-fighters of tumor growths.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mayles, P. Handbook of Radiation Therapy Physics: Theory and Practice / P. Mayles, A. Nahum, J. C. Rosenwald. - Tay-lon & Francis, 2007. - 1450 p.
2. Hosmane, N. S. Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy for Cancer Treatment / N. S. Hosmane, J. A. Maquire, Y. Zhu. -World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2012. - 300 p.
3. Vorst, A. V. RF / Microwave Interaction with Biological Tissues / A. V. Vorst, A. Rosen, Y. Kotsuka. - IEEE Press, Wiley Interscience, A John Wiley & Sons., Inc., Publ., 2006. - 346 p.
4. Квантово-химическое проектирование эндоэдрических бисбакминстерфулле-реновых кластерных систем для разработки нанокапсулированных радионуклидных агентов терапии онкологических заболеваний / Е. А. Дикусар [и др.] // Физико-химические аспекты изучения кластеров, наноструктур и наноматериалов: межвуз. сб. науч. тр. / под общей редакцией В. М. Сам-сонова, Н. Ю. Сдобнякова. - Тверь: Твер. гос. ун-т, 2015. - Вып. 7. - С. 193-207.
5. Квантово-химическое проектирование эндоэдрических бакминстерфулле-реновых кластерных систем для создания радионуклидных агентов терапии онкологических заболеваний / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2015. - № 4 (70). - С. 51-59.
6. Adelstein, S. J. Isotopes for Medicine and the Life Sciences / S. J. Adelstein, F. J. Manning // Committee on Biomedical Isotopes, Institute of Medicine, 1995. - 144 p.
7. Bergmann, H. Radioactive Isotopes in Clinical Medicine and Research / H. Bergmann, H. Sinzinger. - Basel: Rirkhauser Verlag, 1995. - 300 p.
8. Mann, L. T. Jr. A semimicro synthesis of Ferrocene (59Fe) and some derivatives useful as «tags» for proteins / L. T. Jr. Mann // J. Labelled. Compounds. - 1967. - Vol. 3. -№ 2. - P. 87-97.
9. Биометаллоорганическая химия / под. ред. Ж. Жауэна; пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. - 494 с.
10. Противоопухолевая активность производных фуллерена и возможности их использования для адресной доставки лекарств / М. А. Орлова [и др.] // Онкогема-тология. - 2013. - № 2. - С. 83-89.
11. General Atomic and Molecular Electronic-Structure System / M. W. Shmidt [et al.] // J. Comput. Chem. - 1993. - Vol. 14. -№ 7. - P. 1347-1363.
12. Huzinaga, S. Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations / S. Huzinaga, J. M. Andzelm, M. Klobukowski. - Amsterdam: Elsevier, 1984. - 340 p.
13. Ghosh, S. K. Concepts and Methods in Modern Theoretical Chemistry. Atoms, Molecules and Clusters / S. K. Ghosh, P. K. Chattaraj. - CRC Press, 2013. - 856 p.
14. Quantum-chemical designing of en-dohedral containing Po210 derivatives of buck-minsterfullerene C60 - C80 for development of radionuclide nanosized agents for cancer therapy / E. A. Dikusar [et al.] // Nonlinear Dynamics and Applications: Proceedings of the 21-st Annual Seminar (NPCS'2014) / Ed. by L. F. Babichev, V. I. Kuvshinov, V. V. Shaparau. - Minsk, May 20-23, 2014. - Vol. 20. - P. 50-55.
15. Quantum-chemistry projecting of the radionuclide carborane and fullerene nano-cluster agents for diagnostics and therapy of oncological diseases / E. A. Dikusar [et al.] // Proceedings of international conference nanomeeting. - 2013. Physics, chemistry and application of nanostructures. Reviews and short notes. - Minsk, Belarus, 24-27 may 2013. - Ed. V. E. Borisenko, S. V. Gaponenko, V. S. Gurin, C. H. Kam, 2013. - P. 324-327.
16. Quantum-chemical simulation of the structure of carborane and endohedral buck-minsterfullerene derivatives / E. A. Dikusar [et al.] // Nonlinear Phenomena in Complex Systems. - 2011. - Vol. 14. - № 4. - P. 356362.
17. Fullerene nanocluster as agents for diagnostics and therapy of oncological diseases / E. A. Dikusar [et al.] // Book of abstracts of the 5th International Symposium "Methods and applications of computational chemistry". Kharkiv, Ukraine, 1-5 July 2013. - Kharkiv, 2013. - P. 99.
18. Quantum-chemical simulation of the structure of the endohedral buckminster-fullerene derivatives / E. A. Dikusar [et al.] //
Fundamental and Applied NanoElectroMag-netics (FANEM'12). The 25th anniversary of the Research Institute for Nuclear Problems BSU. Conference Proceedings. - May 22-25, 2012. - Minsk, Belarus: Belarussian State University, 2012. - P. 15.
19. Quantum-chemical modeling of en-dohedral derivatives of buckminsterfuller-enes Gd@C60(CHR)2 and Gd@C80(CHR)2 / E. A. Dikusar [et al.] // Theoret. and experiment. chem. - 2010. - Vol. 46. - № 4. - P. 213-217.
20. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский - М.: Новая Волна, 2014. - 1200 с.
21. Эллиот, В. Биохимия и молекулярная биология / В. Эллиот, Д. Эллиот - М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2002. - 446 с.
22. Huennekers, F. M. The methotrex-ate story: a paradigm development of cancer therapeutic agents / F. M. Huennekers // Adv. Enzyme Regulation. - 1994. - Vol. 34, № 1. -P. 392-419.
23. Sandler, S. I. Chemical, biochemical, and engineering thermodynamics / S. I. Sandler. - John Wiley & Sons., Inc., 2006. -760 p.
24. Demerel, Y. Nonequilibrium thermodynamics: transport and rate processes in physical, chemical and biological systems / Y. Demerel. - 3rd ed. - Amsterdam, Oxford: Elsevier Science, 2014. - 792 p.
25. Молекулярное моделирование: теория и практика / Х.-Д. Хельтье [и др.]. -М.: Лаборатория знаний, 2010. - 318 с.
26. Каплан, И. Г. Межмолекулярные взаимодействия / И. Г. Каплан. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2012. - 394 с.
27. Романовский, И. В. Теоретический курс биоорганической химии: учебно-методическое пособие / И. В. Романовский, О. Н. Ринейская, В. В. Пинчук. - Минск: БГМУ, 2010. - 166 с.
Адрес для корреспонденции
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова 13, Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, тел. +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644, e-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by, Дикусар Е. А.
Поступила 30.12.2016 г.
С. В. Баюрка, С. А. Карпушина
ИДЕНТИФИКАЦИЯ МИРТАЗАПИНА И ЕГО МЕТАБОЛИТА В МОЧЕ НА ОСНОВЕ КОМБИНИРОВАНИЯ МЕТОДОВ ТСХ И МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина
Предложены условия обнаружения и идентификации миртазапина в моче после приема разовой терапевтической дозы антидепрессанта на основе комбинированного использования методов ТСХи масс-спектрометрии. Разработана методика жидкость-жидкостной экстракции миртазапина и его метаболита из мочи хлороформом при рН 8—9. Предварительно проводили кислотный гидролиз конъюгатов и экстракционную очистку гидролизита диэтиловым эфиром из кислой среды. Установлены параметры хроматографической подвижности нативного соединения и Nоксида миртазапина в скрининговых ТСХ-системах, а также результаты их визуализации хромогенными реактивами, используемыми для токсикологического скрининга в систематическом токсикологическом анализе. Предложены подвижные фазы с обратной корреляцией значений hRf нативного вещества и метаболита: эти-лацетат — метанол — 25%раствор аммиака (85:10:5); метанол — 25%раствор аммиака (100:1,5); циклогексан — толуол — диэтиламин (75:15:10); толуол — ацетон — этанол — 25%раствор аммиака (45:45:7,5:2,5). Структуру нативного соединения и метаболита, экстрагированных из мочи, подтверждали масс-спектрометрически. Использовали ионизацию электронным ударом (70 эВ), прямой ввод пробы в ионную камеру, режим полного сканирования.
Ключевые слова: миртазапин, Nоксид миртазапина, экстракция из мочи, тонкослойная хроматография, масс-спектрометрия.
Рисунки к статье ЕА. Дикусар, А. Л. Пушкарчук, А. Г. Солдатов, С. А. Кутень, С. Г. Стёпин «Квантово-химическое моделирование строения метотрексатсодержащих фуллереноловых радионуклидных агентов терапии онкологических заболеваний» (С. 52-56)
С
Рисунок 2 - Квантово-химическая модель
«пустого» бисфуллеренолового метотрексатсодержащего наноконтейнера 4 для нанокапсулирования радионуклидов (59Fe 1, 210Ро 2, 222Rn 3)
Рисунок 3 - Квантово-химическая модель
«пустого» бисфуллеренолового метотрексатсодержащего наноконтейнера 8 для нанокапсулирования радионуклидов ^е 1, 210Ро 2, 222Ип 3)
Рисунок к статье Ю. С. Букатару, И. И. Заморский, С. В. Колесник «Влияние производного 2-бензамида-2(2-оксодолин-3-илиден) уксусной кислоты на морфометрические и гистохимические показатели состояния головного мозга крыс при хронической гипобарической гипоксии» (С. 62-66)
А - головной мозг интактной крысы. Б - головной мозг крысы группы хронической гипобарической гипоксии. Выраженный периваскулярный отек, хроматолиз, вакуолизация цитоплазмы. В - головной мозг крысы группы референс-ЛС мексидола. Очаги периваскулярного отека. Г - головной мозг крысы группы ZNM. Очаги периваскулярного отека. Окраска гематоксилином и эозином. х100. Рисунок 1 - Микрофотографии гистологических препаратов головного мозга крыс
