CC BY
680
5. Корхов В.В. Контрацептивные средства. -СПб, 2000.
6. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. - М., 1993.
7. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром. -М., 2004.
8. ПрилепскаяВ.Н., Назарова Н.М., Межевити-нова ЕА. и др. // РМЖ - 2004.-№1.-С.9-11.
9. Пузырькова И.А. // Акуш. и гин.-1999.-№ 2.-С. 34-37.
10. Саидова Р.А., Макацария А.Д., Джангид-зе М.А. // РМЖ.-1999.-№ 18.-С.878-882.
11. Серов В.Н., ПауковС.В. Оральная гормональная контрацепция. -М., 1998.
12.Современные методы профилактики абортов. Научно-практическая программа.-М., 2004.
13. Шейхтман М.М. // Тер. арх.-1999.-№ 10.-С.65-70.
MAbortion in the developining world / Edited by A., Mundigo, C. Indriso. Landon and Vistar Publication, New Delhi: Zed Books, 1998.
15. Burkman R. T Jr., Kafrissen M.E, Olson W. // Acta Obstet Gynecol Scand Supple.-1992.-Vol.156.-P.5-8.
16. Chang C.L., Donaghy M., Poulter N. // Brit. Med. J.-1999.-Vol.318.-P.13-18.
17. DrifeJ. // Gynecol. Forym.-2000.-Vol.5.-P.16-20.
18.Drug Information for the Health Care Professional. USPDI, 2004, Micromex. Thonson healthcare.-P. 3451.
19. Dunn N, Thorogood M, Faranher B. et al. // Brit. Med. J.-1999.-Vol.318.-P.1579-1584.
20. Heinemann L.A.J., Lewis M.A., SpitzerW.O. et al. Thromboembolic stroke in young women // Contraception.-1998.-Vol.57.-P.29-37.
21. Lawrie T.A., Herxheimer A., Dalton K. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.
22. Lidegaard O. // Brit. Med. J.-1995.-Vol.102.-P.1579-1584.
23. Lethaby A., Farquhar C, Sarkis A. et al. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.
24. Richards M, Huppert F., Hogervorst E, Yaffe K In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.
25. Richards M., Huppert F., Hogervorst E, Yaffe K In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.
26. Reichman M.E, Judd J.T., Longcope C. et al. // J. Nat. Canc. Inst. YR: 1993 May 5.-Vol.85.-P.722-729.
27. Schnidler A.E. // Gynecol. Endocrinol.-1999.-Vol.13.-P.35-40.
28. Seaman H.E, Vries C.S, Farmer R.D. // Hum. Reprod.-2003.-№18 (3).-Р.522-526.
29. TyrerL.//Gynecol. Forym.-2000.-Vol.5.-P.7-11.
30. Van VlietHAAM, GrimesD.A, HelmerhorstF. M, Schulz KF. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.
31. WHO annual report.- Geneva, 2004.
Поступила 31.10.05.
УДК 613. 84 : 616. 1
КУРЕНИЕ КАК ФАКТОР РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
Л. Д. Зубаирова, Д. М. Зубаиров
Кафедра патофизиологии (зав. - проф. М. М. Миннебаев), кафедра биохимии (зав. - акад. АНТ, проф. Д. М. Зубаиров) Казанского государственного медицинского университета
Курение оказывает на здоровье множество негативных влияний, тем не менее наблюдается все более широкое его распространение. Эта пагубная привычка коррелирует с возникновением и прогрессированием коронарной болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний [1, 3], расстройств периферического кровообращения, поражения вен нижних конечностей. Большинство врачей считают курение лишь фактором риска сердечно-сосудистой патологии, а не главным этиологическим стимулом ее развития. В действительности же речь идет о длительном, хроническом воздействии на организм человека как будто незначительных концентраций опасных химических соединений.
Зажженная сигарета - это "химическая фабрика", производящая более четырех тысяч разнообразных корпускулярных и газообразных химических веществ и их соединений [5]. В газообразной части табачного дыма содержатся такие высокотоксические химические компоненты, как цианистый водород, метан, летучие нитраты, перекись азота, анилин, толуоидин, некоторые полициклические ароматические соединения углерода, ряд окисленных соединений - альдегидов, фенолов, кислот, сложных эфиров. Составными твердой части сигаретного дыма являются никотин и табачный деготь (смола). В последнем обнаружива-
ют простые и сложные фенолы, крезолы, пирен, бенз-пирен. При выкуривании 20 г табака образуется около 1 г дегтя.
Дым сигареты включает два потока: основной, который вдыхает курильщик, и дополнительный (побочный) поток дыма, который выделяется с конца зажженной сигареты между затяжками и содержит наибольшие концентрации тяжелых металлов - свинца, кадмия, никеля, полония, стронция. Они попадают в организм курильщика в виде аэрозоля биологически и химически активной формы. Тяжелые металлы способны к кумуляции, в организме курильщика происходит накопление содержания свинца и кадмия. Общее количество кадмия в интиме аорты курильщиков прямо пропорционально интенсивности и длительности курения. У людей, выкуривающих более десяти сигарет в день в течение десяти лет и больше, тяжелые металлы (свинец, кадмий) в повышенных концентрациях обнаруживают даже в хрусталике глаза.
Традиционна точка зрения, что наибольший вред организму курильщика наносит никотин. Одновременно существует и другое мнение, согласно которому никотин - основная причина развития табакоза-висимости, но как самостоятельная химическая структура он не способен привести к развитию ни онкологических, ни сердечно-сосудистых заболеваний, свя-
24. «Казанский мед. ж.», № 5.
369
занных с курением. Он вызывает привыкание, сопровождаемое продолжительным употреблением продуктов табака с последующей постоянной экспозицией биологически активными компонентами. Большое число курильщиков пытаются избавиться от данной привычки, но из-за никотиновой зависимости это удается немногим.
Никотин является натуральным компонентом листьев табака, где он выполняет роль растительного инсектицида. Это алкалоид табака, составляющий 1,5% веса коммерческого табака сигарет и 95% всех алкалоидов [6]. Нюхательный табак и табак для трубок содержат те же концентрации никотина, что и табак сигарет, в то время как сигары и жевательный табак - в 2 раза меньше. Системная абсорбция никотина составляет при курении в среднем 1,0-1,5 мг [7]. Никотин табака представлен левовращающим изомером (Б) и лишь 0,1-0,6% - правовращающим (И). В большинстве разновидностей табака минорными алкалоидами являются норникотин, анатабин, анабазин. В небольших количествах никотин содержится в картофеле и помидорах. Дистиллируясь из горящего табака, он переносится на вдыхаемых каплях смолы. Никотин - слабая щелочь с рКа 8,0, и его абсорбция биологическими мембранами зависит от рН. В ионизированной форме в кислой среде он медленно проникает сквозь мембраны. При рН дыма сигарет (pH 5,5-6,0) никотин ионизирован, поэтому в ротовой полости его абсорбция незначительна. Когда же табачный дым достигает мелких воздухоносных путей и альвеол, абсорбция никотина ускоряется [44]. Концентрация его в крови быстро возрастает и достигает пика к концу выкуривания сигареты. Быстрая абсорбция никотина из табачного дыма в легких обусловлена огромной площадью альвеол и мелких дыхательных путей и растворением его в жидкости с рН 7,4 в легких, что способствует переносу через мембраны. Через 10-20 секунд после распыления (затяжки) никотин достигает мозга, что быстрее, чем при внутривенном введении, вызывает поведенческое подкрепление за счет активации допаминергической системы. Тканями мозга никотин связывается с высокой аффинностью, и эта способность рецепторов у курильщиков выше, чем у некурящих [46].
Никотин действует как мягкий симпатомиметик, взаимодействуя с никотиновыми холинорецепторами (пАСЬИ). Основным кандидатом на передачу центральных сигналов считается а4р2пАСЬИ, имеющий наибольшую аффинность к никотину. Никотиновые рецепторы в центральной нервной системе изобилуют в катехоламинергических ядрах. Допаминергичес-кие нейроны содержат большое число субъединиц а4р2пАСЬИ [51]. В концентрациях 0,1 тМ никотин активирует пАСЬИ, на короткое время открываются ионные каналы. После этого возникает состояние де-сенситизации - канал закрывается, но рецептор связывает агонист (никотин) с большей аффинностью (в концентрациях 1-10 пМ). Далее рецептор переходит в состояние покоя, когда канал закрыт и связывания агониста не происходит. Постоянно поддерживаемые низкие концентрации никотина (1-10 пМ для а4р2пАСЬИ) переводят никотиновый рецептор в состояние десенситизации без предварительной активации. Иными словами, стабильный базальный уровень никотина в плазме курильщиков поддерживает часть никотиновых рецепторов в состоянии десенси-
тизации, а часть активируется при достижении необходимой концентрации агониста. Со временем курение приводит к повышению числа рецепторов, что рассматривается как возможный механизм аддик-ции [46]. Повышение количества пАСЬИ у хронических курильщиков объясняется компенсаторным ответом на потерю функции связывания ацетилхолина с постсинаптическим рецептором при десенсити-зации.
Никотин оказывает стимулирующее влияние на ЦНС, вызывая чувство эйфории. Кроме участия в передаче сигналов ацетилхолина, он вызывает выделение глютамата и допамина - нейротрансмиттеров лимбической системы, контролирующих эмоциональные ответы. В последнее время появился еще один кандидат для объяснения механизмов аддикции -а7пАСЬИ подтип никотиновых рецепторов. Он обладает высокой проницаемостью для кальция, участвует в синаптическом ремоделировании, сходном с долговременной потенциацией, часто ассоциирован с тер-миналями, содержащими основной возбуждающий трансмиттер - глютамат [27]. При депрессии никотин оказывает эффект стимулятора, при стрессе -депрессанта.
Никотин включает мгновенные "физические" процессы сигнализации в клетках - быстрые перемещения ионов через мембрану, более медленные химические модификации белков и устойчивое влияние за счет повышения экспрессии генов. Острый эффект никотина характеризуется преходящим дозозависимым входом [Са2+]1, продолжение экспозиции в дозах (50-200 цМ) в течение нескольких минут сопровождается активацией а7пАСЬИ8, повторным устойчивым ростом [Са2+]1, что рассматривается компонентом механизма повышения экспрессии гена тирози-новой гидроксилазы [49].
Концентрация никотина в артериальной крови после выкуривания сигареты может достигать 100 нг/мл, колеблясь в среднем от 20 до 60 нг/мл. Артериове-нозное отношение концентрации никотина составляет в среднем 2,3-2,8. Курильщик может манипулировать дозой никотина в мозге ритмом затяжек. Поступление его зависит от частоты и глубины затяжек, степени разведения окружающим воздухом.
После абсорбции и поступления в кровоток, где рН 7,4, 69% никотина ионизировано и 31% неиони-зировано. Связывание белками плазмы не превышает 5%. Наибольшей аффинностью к никотину обладают печень, почки, селезенка и легкие, наименьшей -жировая ткань. Выражена аккумуляция никотина в желудочном соке, слюне, грудном молоке. Он легко проникает через плацентарный барьер и аккумулируется в амниотической жидкости и плазме плода в несколько больших количествах, чем в плазме матери [18].
Никотин метаболизируется печенью с образованием нескольких веществ. Основным является коти-нин (70-80%), образование которого происходит с участием системы цитохрома Р450 и цитоплазматической альдегид оксидазы [12]. 4-7% окисляется фла-винсодержащей монооксигеназой 3 (РМО3) с образованием никотин-Л'-оксида, составляющего 4-7% экскретируемой с мочой формы никотина. Кроме того, никотин метаболизируется неоксидативным путем - метилированием с образованием иона Л-ме-тилникотина, конъюгированием с глюкуроновой кис-
лотой и образованием Л-четвертичного глюкурони-да, составляющего 3-5% экскретируемой формы.
С мочой выделяются 10-15% немодифициро-ванного котинина, а также его метаболиты, основной -З'-гидроксикотинин (40-60%) [9]. Другими экскрети-руемыми метаболитами котинина являются транс-3'-гидроксикотинин (33-40%), котинин глюкуронид (12-17%) и транс-З'-гидроксикотинин глюкуронид (7-9%).
Период полужизни никотина в плазме составляет 2 часа. При использовании более чувствительного показателя экскреции никотина с мочой период по-лужизни составляет 11 часов, что объясняется медленным выведением никотина из тканей. Таким образом, колеблясь в течение суток, определенный уровень никотина у курильщиков сохраняется на протяжении 24 часов.
Сигаретный дым содержит свободные радикалы, инициирующие оксидативный стресс и воспаление [66]. Важная роль в развитии оксидативного стресса принадлежит индуцируемой синтазе оксида азота (1КОБ), повышенная экспрессия и активность которой сопровождаются образованием радикалов N0. Высокий уровень iN0S выявляется в легких, интиме сосудов курильщиков [64]. У хронических курильщиков в моче повышен уровень 8-гидрокси-2'-деоксигуанози-на - маркера окисления ДНК и 8^о-РОР2 - продукта перекисного окисления липидов [53, 41]. Уже двухнедельный отказ от курения сопровождается снижением уровня этих метаболитов - системных маркеров оксидативного стресса. За то же время нормализуется внутритромбоцитарное соотношение восстановленной и окисленной форм глютатиона - показатель внутриклеточного оксидативного стресса [30]. При отказе от курения нормализуется и эндотелиальная дисфункция - системное нарушение, являющееся следствием оксидативного повреждения сосудов. Оксидативный стресс индуцируется и непосредственно никотином, он инициирует перекисное окисление липидов, активацию iN0S, ингибирует эндогенные антиоксиданты. Однако прямое влияние никотина зависит от стадии дифференцировки клетки. Так, он оказывает нейротоксический эффект, активируя ПОЛ, лишь на зрелые нервные клетки (снижение числа клеток, угнетение их роста, жизнеспособности), в которых повышается число пАСЬИ. В то же время в недифференцированных клетках он оказывает трофический эффект - активируется клеточный рост (пропорция общий белок/ДНК), повышается жизнеспособность [65].
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Наиболее известны острые эффекты никотина, подобные физиологическому ответу сердечно-сосудистой системы на небольшую физическую нагрузку: возрастает частота сердечных сокращений (на 5-7 в минуту), незначительно повышается АД, временно сужаются артерии, увеличивается минутный объем дыхания, пропорция лактат/пируват. Афферентное звено острых реакций включает импульсацию с хеморецепторов сосудистых рефлексогенных зон, снабженных никотиновыми рецепторами [2]. Эти ответы меняются с возрастом. Систолическое давление возрастает у всех курильщиков, однако у молодых оно сопровождается более выраженным учащением сер-
дечных сокращений, а в среднем возрасте - более устойчивой вазоконстрикцией [28]. В течение нескольких секунд происходит стимуляция никотиновых рецепторов, выделение катехоламинов, что ускоряет сердечный ритм, увеличивает сократимость миокарда и соответственно потребность миокарда в кислороде. Эти эффекты обеспечиваются преимущественно норадреналином, выделяемым локально тер-миналями аксонов в тканях. В то же время возникает коронароспазм [47], в результате формируется классический механизм ишемии миокарда - повышение потребности в кислороде при снижении доставки.
Влияние никотина на сосудистую систему многофакторное, оно отражает активность центральных и периферических никотиновых рецепторов [38], а также прямое влияние на синтез вазоактивных медиаторов. Эндотелийзависимую вазоактивность никотина связывают с изменением выработки простаглан-динов, лейкотриенов [56], простациклина и эндоте-лина [61]. Эндотелиальная дисфункция - состояние, для которого характерен дисбаланс влияний эндоте-лийзависимых вазоконстрикторов и вазодилататоров, что, вероятно является результатом сочетанного воздействия компонентов табака. В отношении самого никотина прослеживаются противоположные эффекты. В одних случаях прямые инфузии никотина снижают опосредованное NO расслабление мезентериальных артерий, в других - ингаляции никотина не влияют на уровень NO в циркуляции [40]. В экспериментах in vitro никотин оказывает прямое стимулирующее влияние на активность конститутивной каль-цийзависимой формы NO-синтазы эндотелиальных клеток в концентрациях, соответствующих его уровню у курильщиков. При этом влияние никотина на синтез NO зависит от концентрации NADPH и кислородных радикалов [59]. Прямая рецепторнезависи-мая модуляция никотином NO-синтазы является одним из механизмов эндотелийзависимой, опосредованной NO релаксации вен [16].
Влияние никотина на эндотелиальные клетки прежде описывалось как повреждающее, вызывающее десквамацию [68], что расценивалось как токсический эффект. Однако более детальное исследование обнаруживает цитотоксичность никотина только в высоких концентрациях (10~4 М), причем она ассоциирована с подавлением синтеза ДНК (повреждений ДНК при этом не обнаружено). Влияние является бимодальным: физиологические концентрации никотина оказывают пролиферативный эффект. Никотин стимулирует пролиферацию и эндотелиальных, и гладкомышечных клеток сосудов [13], повышает секрецию фактора роста фибробластов (bFGF), тромбоци-тарного фактора роста (PDGF) [17]. В прямое влияние на эндотелиальные клетки вовлечены никотиновые рецепторы, пролиферация возрастает во времени и опосредована PDGF. Эти данные согласуются с обнаруженным митогенным влиянием никотина на цервикальные клетки [62]. В концентрациях, соответствующих плазменному уровню у курильщиков (10-7-10-9 mol/L), никотин повышает синтез ДНК в гладкомышечных клетках сосудов и адвентициальных фибробластах с усилением c-fos промоторной активности. Митогенный эффект никотина известен in vivo как канцерогенный; участие его в атеросклеротическом процессе проявляется и во взаимодействии с дру-
гими системами. В частности, никотин усиливает синтез ДНК, индуцированный ангиотензином II, причем этот эффект не зависит от АТ рецепторов. Никотин активирует сигнальные молекулы - ERK киназу, тирозин- и серин-фосфорилирование активаторов транскрипции STAT1 и STAT3 и p38 MAPK протен-киназу в гладких мышцах и фибробластах [34]. p38MAPK известна как критический компонент сигнального пути гладких мышц, играющий решающую роль в гипертрофии сосудов.
Прямое митогенное влияние никотина объясняет его известные клинические эффекты. Никотинза-висимый канцерогенез включает механизмы, опосредованные ростовыми факторами [48]. Влияя на рост опухолей и пролиферацию эндотелия, никотин, следовательно, способен оказывать сосудистую поддержку злокачественного роста. Митогенный эффект никотина может обеспечивать ангиогенез при хронической ишемии [61].
Пролиферативный эффект никотина имеет отношение и к сердечно-сосудистым заболеваниям. Первичные изменения при атеросклерозе характеризуются пролиферацией эндотелия в ходе реэндотелизации в ответ на повреждение, а также неоинтимной пролиферацией и миграцией ГМК. Обладая липофиль-ностью, никотин проникает в клетку и взаимодействуя с ядерными рецепторами вызывает экспрессию новых генов. Под влиянием никотина усиливается подвижность гладкомышечных клеток сосудов с участием MAPK p38 и p44/42, при этом индуцируется продукция хемотаксических факторов эндотелиоцитами [19]. Курение матери в периоде беременности сопровождается проатерогенными изменениями коронарных сосудов плода. Уже во внутриутробном периоде обнаруживается активация протоонкогена c-fos в гладких мышцах эпикардиальных коронарных сосудов с последующей пролиферацией этих клеток, которые инфильтрируют субэндотелий [37].
Никотин включен в наиболее ранние этапы патогенеза атеросклероза, он индуцирует NF-кВ зависимые атерогенные гены в аорте, в том числе VCAM-1, циклоксигеназы, PDGF, тромбоцитарной 12-липок-сигеназы [35]. Под влиянием никотина усиливается продукция макрофагами TNF-a, IL-1ß, которые повышают экспрессию адгезивных молекул ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, способствующих прикреплению лейкоцитов, в первую очередь моноцитов к эндотелию, что предшествует клеточной инфильтрации интимы и последующему образованию пенистых клеток [63].
Влияние на гемостаз
Курение сопровождается развитием гиперкоагу-лемии. В масштабных обследованиях 4187 курящих, 4791 бросившего курить и 8375 некурящих, проводившихся в течение 6 лет для упорядочения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, определено, что курение сопровождается увеличением уровня С-РБ, фибриногена и гомоцистеина [5]. Повышенный уровень этих "новых" факторов риска имел положительную и выраженную дозозависимость от курения (количество сигарет в день, упаковок в год, уровень ко-тинина в сыворотке).
Гипергомоцистеинемия является одним из наиболее распространенных факторов риска тромбофи-лии не только у курильщиков. Она усугубляется с возрастом, при артериальной гипертонии, дефиците витаминов В6 и фолиевой кислоты. Уровень гомоци-стеина у курильщиков повышен не менее чем в 2 раза.
Как наиболее мощный фактор окружающей среды, влияющий на концентрацию фибриногена, курение четко коррелирует с его высоким плазменным уровнем [60]. Выявлена взаимосвязь между количеством выкуриваемых в день сигарет и концентрацией плазменного фибриногена. Применение изотопов позволило определить, что механизмом гиперфибрино-генемии служит повышение синтеза этого белка. Отмена курения на 2 недели вызывает значительное снижение синтеза фибриногена в печени [32]. Это также подтверждается обнаруженной стимуляцией транскрипционной активности в гепатоцитах [31]. Кроме того, катехоламины, уровень которых повышен у курильщиков, напрямую активируя синтез мРНК, могут увеличивать образование фибриногена.
Устойчивый ответ острой фазы у хронических курильщиков сопровождается повышением уровня фибриногена, а4- антитрипсина и С-РБ. Плазменный уровень 1Ь-6 - одного из регуляторов синтеза белков острой фазы, обладающего прокоагулянтной активностью цитокина, также увеличен у курильщиков [39]. С-РБ, образующийся в ответ на 1Ь-6, усиливает экспрессию на моноцитах тканевого фактора (ТФ) -ключевого физиологического инициатора свертывания крови [14]. У мышей в эксперименте сигаретный дым повышает в атеросклеротических бляшках активность ТФ, УСАМ-1 и миграцию макрофагов. Активность ТФ увеличена и в атеросклеротических бляшках из сонных артерий курильщиков [36]. Кроме того, исследование прямого влияния никотина и его основного метаболита котинина на экспрессию тканевого фактора в эндотелиальных и гладкомышечных клетках выявило, что дозозависимая индукция экспрессии ТФ в обоих типах клеток происходит с участием транскрипционного фактора №-кВ [15].
В исследованиях группы А. БатЬо1а обнаружено, что уровень тканевого фактора возрастает через 2 часа после выкуривания 2 сигарет [50]. В то же время Ваша не выявил изменений уровня тканевого фактора в культуре эндотелиальных клеток курильщиков, однако отметил низкий уровень антикоагулянта - ингибитора пути тканевого фактора-1, который обратно коррелировал с уровнем сывороточного котинина [4]. Таким образом, создаются условия для повышенного образования тромбина, что и наблюдается в рамках острого ответа при курении.
Фибринолитическая активность у курильщиков в целом понижена. Для эффективного фибринолиза необходимо быстрое выделение тканевого активатора плазминогена (тПА) эндотелиальными клетками. Развивающаяся при курении дисфункция эндотелия предрасполагает к развитию тромбозов. Снижение выделения тПА наблюдается при ингибировании N0 синтазы [42], что позволило предположить, что у курильщиков может быть нарушен фибринолиз за счет недостаточности выделения тПА. Это нашло подтверждение при исследовании индуцированного субстанцией Р выделения тПА. В то время как базальный уровень тПА антигена в плазме курильщиков был
высоким, уровень выделения тПА при остром ответе эндотелиоцитов - низким [42]. Кроме того, у курильщиков отмечается повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена (ПАИ) [24]. При инкубации эндотелиальных клеток с сывороткой курильщиков выявлен низкий базальный и стимулированный субстанцией Р уровень образования тПА, но сравнимый с некурящими базальный и стимулированный уровни ПАИ-1 [4]. При этом соотношение тПА/ПАИ-1 у курильщиков было понижено, соответствуя тенденции к тромбообразованию. Никотин увеличивает экспрессию mRNA ПАИ-1 и синтез белка в эндотелиальных клетках головного мозга [67], что отчасти объясняет пониженный риск геморрагического инсульта у курильщиков, наряду с высоким риском тромботического. В других исследованиях, наряду с обнаружением корреляции между курением и уровнем фибриногена, корреляции с активностью тПА и ПАИ-1 не выявлено [21]. Различие в результатах объясняется отличием экспериментальных моделей, доз сигаретного дыма/никотина и временем (продолжительностью) исследования.
Курение оказывает два вида эффектов на тромбоциты - выраженный острый, активирующий сразу после курения, и хронический десенситизирующий клетки к активирующим агентам в периоды между сигаретами. В целом у курильщиков отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов на фоне сокрашенного времени их жизни [26]. Рост плазменного уровня компонентов а-гранул тромбоцитов - специфического катионного белка - тромбо-цитарного фактора 4 и в-тромбоглобулина наблюдается и при остром ответе [10], и как хроническое состояние [20]. Проявлением хронического эффекта является повышенное образование тромбоцитами курильщиков тромбоксана А2, которое подавляется низкими дозами ацетилсалициловой кислоты [23]. Активационный статус тромбоцитов in vivo может быть оценен по экспрессии мембранных гликопротеинов Р-селектина и GP Iip/IIIa методом проточной цитометрии. Активированное состояние тромбоцитов у курильщиков подтверждается высокой экспрессией на поверхности клеток и высоким уровенем плазменной формы Р-селектина [45].
У курильщиков повышена как спонтанная, так и индуцированная адреналином агрегационная способность тромбоцитов [25]. Конститутивная NO-синта-за тромбоцитов обеспечивает образование NO из L-аргинина, при этом L-аргинин ингибирует агрегацию тромбоцитов. L-аргинин-NO метаболизм в тромбоцитах хронических курильщиков нарушен. Механизм этого расстройства связывают главным образом с развитием оксидативного стресса [57].
Пассивное курение также оказывает влияние на компоненты системы гемостаза. У пассивных курильщиков повышен уровень фибриногена, причем в большей степени, если экспозиции человек подвергается и дома и на службе [33]. Обнаружены положительные корреляции между свертываемостью крови, в частности активностью фактора Х и уровнем коти-нина в моче пассивных курильщиков [22].
Следует ли считать никотин непосредственной причиной гиперкоагуляции? В работах прошлого века обнаружить его прямых эффектов часто не удавалось. При исследовании введения никотина внутрь и чрес-кожно не определялось изменений уровня фибрино-
гена [11]. N.L. Benowitz et al., активно разрабатывающий проблему влияния курения в течение многих лет, отмечал, что хотя курение и сопровождается повышением уровня фибриногена в плазме, сам никотин напрямую не вызывает увеличения ни уровня фибриногена, ни агрегационной способности тромбоцитов. Более того, его группа определила понижение проко-агулянтной активности фактора VII при курении [8]. Применение бездымного табака (жевательного) не оказывало влияния на уровень фибриногена [21], никотин не влиял на образование фибринового сгустка под влиянием тромбина [52]; не выявлялось различий в активности фактора VIII:C у курильщиков и некурящих [20]. Следовал вывод, что никотин, по крайней мере в одиночку, не способен влиять на образование фибрина. Вместе с тем в современных технологичных исследованиях потенциальная роль никотина в нарушениях гемостаза подтверждается. Повышенный уровень тромбина, индуцированный тромбоцитами у курильщиков по сравнению с некурящими, еще более возрастает непосредственно после курения. Добавление никотина или котинина в обогащенную тромбоцитами плазму некурящих приводит к усилению тромбинообразования, что позволяет констатировать прямое влияние никотина, а не других токсических продуктов сигаретного дыма или опосредованные эффекты курения [29]. Через 60 минут инкубации с никотином и котинином наблюдается экспрессия мРНК тканевого фактора в эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Экспрессия функционально активного ТФ на поверхности этих клеток дозозависима, требует транскрипции ДНК и синтеза белка de novo. Это позволяет заключить, что никотин способен непосредственно формировать прокоагулянт-ный фенотип эндотелия.
Таким образом, биологические эффекты никотина обеспечиваются, по-видимому, суммарным сигналом, который включает быстрые ответы при активации никотиновых холинорецепторов в нервных и соматических клетках и относительно более медленные, вовлекающие индукцию экспрессии генов. Этот ли-пофильный ксенобиотик, проникая в клетки и пере-программируя их, при длительном воздействии оказывает эффект хронического клеточного стрессора. Типовые реакции - оксидативный стресс, повышение протеолитической активности с деградацией внеклеточного матрикса [58], изменение цитокинового спектра, эндотелиальная дисфункция, дисэргия им-мунокомпетентных клеток [55], пролиферативный ответ клеток, гиперкоагулемия, воспаление - потенцируют сдвиги, вызываемые другими повреждающими агентами. Развитие патологии, кроме свойств патогена, определяется мерой ответа организма на возмущение. Являясь продолжительно действующим стрессором, никотин оказывается дополнительным антропогенным патогенетическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Герман А. К, Лотйко В. Л. // Врач. дело. -1995. - №1-2. -С. 123-125.
2. Зубаиров Д.М. // Бюлл. экспер. биол. мед. -1957. - №7 -С.23-25.
3. Иоффина О. Б., Харченко В. И., Акопян А. С. // Тер. арх. -1999. -№71.-С. 69-73.
4. Barua R.S., Ambrose J.A., Saha D.C., Eales-Reynolds L. //Circulation. -2002. -Vol.106.-P.905-908.
5. Bazzano L.A. et al, // Ann Intern Med. -2003.-Vol.138.-P.891-897.
6. BenowitzN.L et.al,// N. Engl. J. Med. -1983. -Vol.309.-P.139-142.
7. Benowitz N.L, Jacob P. 3rd //Clin. Pharmacol. Ther. -1984. - Vol.35.-P.499-504.
8. Benowitz N.L. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -
1993. -Vol.22.-P.1159-1167.
9. Benowitz N.L. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -
1994. -Vol. 268.-P.296-303.
10. Blache D., Bouthillier D., Davignon J. // Atherosclerosis. -1992. -Vol.93.-P.179-188.
11. Blann A.D., Steele C., McCollum C.N. // Thromb. Haemost. -1997. -Vol.78.-P.1093-1096.
12. Brandange S, Lindblom L // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1979. -Vol.91.-P.991-996.
13. CartyC.S. et al. //J. Vasc. Surg. -1996. -Vol.24.-P.927-934.
14. Cermak J. et al. // Blood. - 1993. -Vol.82.-P.513-520.
15. Cirillo P. et al. // Thrombosis and Haemostasis. -2006. -№ 4.-P. 453-458.
16. Clouse W.D, RudK.S, Hurt R.D, Miller .VM. // Vasc Med. -2000. -Vol.5.-P.75-82.
17. Cucina A. et al. // Surgery. -2000. -Vol.127.-P.316-322.
18. Dempsey D.A, Benowitz N.L. // Drug Safety. -2001. -Vol.24.-P.277-322.
19. Di Luozzo G. et al.// Atherosclerosis. - 2005. -Vol.178(2). -P.271-277.
20. DotevallA. et al. // Eur. J. Haemotology. -1987.-Vol.38.-P.55-59.
21. Eliasson M, AsplundK, Evrin P.E, LundbladD. // Atherosclerosi. - 1995. -Vol.113.-P.41-53.
22. ElwakkadAS. et al. //J. Allergy. Clin. Immunol. -2001. -Vol.107.-P.21-25.
23. FitzGerald G.A., Oates J.A., Nowak J. // Am. Heart. J. -1988. -Vol.115.-P.267-271.
24. FruzzettiF, RicciC, FiorettiP.// Contraception. -1994. -Vol.49.-P.579-592.
25. Fusegawa Y, Handa S. // Thromb. Res. -2000.-Vol.97.-P.287-295.
26. Fuster V, Chesboro J.H., Frye R., Elveback L.R. // Circulation. -1983.-Vol.63.-P.546-551.
27. Gray R. et al. // Nature. -1996. -Vol.383.-P. 713-716.
28. Hering D. et al. // J. Hypertens. -2006.-Vol.24(4). -P.691-695.
29. Hioki H. et al. // Eur. Heart. J. - 2001. - Vol.22.-P.56-61.
30. Hirohiko Morita et al. // J. Am. Coll. Cardiol.-
2005.-Vol.45.-P.589-594.
31. Humphries R. et al. // Thromb Haemost. -1999. -Vol.82.-P.818-825.
32. Hunter K.A. et al. // Clin. Sci. - 2001. -Vol.100.-P.459-465.
33. Iso H. et al. // Am. J. Epidemiol. -1996. -Vol.144.-P.1151-1154.
34. Jian-Mei L et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2004. -Vol.24.-P.80-84.
35. Lau P.P. et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -
2006. -Vol.26(1).-P.143-149.
36. Matetzky S. et al. //Circulation. -2000. -Vol.102.-P.602-604.
37. MatturiL, LavezziAM, G.OttavianiG, RossiL. // J. Thromb. Haemost. -2003.-№1.-Р. 2234-2238.
38. McPhailI, Boston U, Hurt R.D, MillerV.M. // Curr. Top. Pharmacol. -1998.-№ 4.-Р.265-280.
39. Mendall M.A., Patel P., Asante M.A. et al. // Heart . -1997. -Vol.78.-P.273-277.
40. MillerV.M, Lewis D.A., RudK.S. et al. // J. Clin. Pharmacol. -1998. -Vol.38.-P.22-27.
41. MorrowJ.D,Frei B.,Longmire A.W.,et al.// N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol.332.-P.1198-1203.
42. Newby D.E, Wright R.A., Dawson P. et al. // Cardiovasc Res. -1998. -Vol.38.-P.485-492.
43. Newby D.E, Wright R.A., Labinjoh D.E. et al. // Circulation. -1999. -Vol.99.-P.1411-1415.
44. Pankow J.F. // Chem. Res. Toxicol. -2001.-Vol.14.-P.1465-1481.
45. Pernerstorfer T., Stohlawetz P., Stummvoll G. et al. // Br. J. Haematol. -1998. -Vol.102.-P.1229-1231.
46. Perry D.C., Davila-GarciaM.I., Stockmeier C.A., Kellar K.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1999.- Vol.289.-Р.1545-1552.
47. Quillen J.E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. -Vol.22.-P.642-647.
48. Rakowicz-Szulczynska E.M., McIntosh D., Smith M. // Carcinogenesis. -1994. -Vol.15.-P.1839-1846.
49. Sabban E.L., Gueorguiev V.D. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2002. -Vol. 971.-Р.39-44.
50. Sambola A. et al. // Circulation. -2003. -Vol.107. -Р.973-977.
51. Sharples C.G.V. et al. // J. Neurosci. -2000.-Vol.20.-P. 2783-2791.
52. SinghJ.M., Singh M.D. // Clin. Toxicol. -1975.-Vol.8.-P.43-52.
53. Smith C.J., Fischer T.H. // Atherosclerosis. -2001. -Vol.158.-P.257-267.
54. Smith C.J., Fischer T.H., Heavner D.L. et al. // Toxicol. Sci. -2001. -Vol.59.-P.316-323.
55. Sopori M. // Nat. Rev. Immunol. -2002. -Vol.2.-Р.372-377.
56. SuzukiN, Ishii Y.,Kitamura S. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. -1994. -Vol.50.-P.193-197.
57. Takajo Y. et al. // J. Am. Coll. Cardiol.- 2001. -Vol.38.-P.1320-1327.
58. Todd S. P., Lee R.T. //Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.-2006. Vol.26.-P.250-251.
59. TonnessenBH,SeversonS.R,HurtRD,MillerV.M.// J. of Pharmacol and Exp. Therapeutics. -2000. -Vol.295.-Р. 601-606.
60. Tuut M., Hense H.W. // Ann. Epidemiol. -2001.- Vol.11.-P.232-238.
61. Villablanca A.C. // J. Appl. Physiol. -1998.-Vol.84.-P.2089-2098.
62. Waggoner S. E., Wang X. // Gynecol. Oncol. -
1994. -Vol.55.-P. 91-95.
63. Wang Y., Wang .L, Ai X., et al. // Int. Immu-nopharmacol. -2004. -Vol.4(13).-P.1675-1686.
64. Wright .J.L, Dai J., Zay K. et al. // Lab. Invest.-1999. -Vol.79.-P.975-983.
65. Yael Abreu-Villga, Seidler F. J., Dan Qiao, SlotkinT.A. // Brain. Res. Dev. Brain. Res. -2005.-Vol.154.-P.239-246.
66. Zhang J., Liu .Y, Larson D.F., Watson R.R. // Exp. Biol. Med. -2002. -Vol.227.-P.823-829.
67. Zidovetzki R., Chen P., Fisher M., Hofman F.M. // Stroke. -1999.- Vol.30.-P.651-655.
68. Zimmerman, M., McGaechie J. // Atherosclerosis. -1985. -Vol. 58.-Р. 39-47.
Поступила 15.07.06.
