CC BY
125
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
КСЕЛОДА (капецитабин): СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В.П. Летягин, Е.А. Ким
ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Одна из важнейших проблем химиотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) — развитие резистентности или первичная рефрактерность к таким активным препаратам, как антрациклиновые антибиотики и такса-ны. При развитии устойчивости к указанным препаратам резко ухудшается прогноз (ожидаемая продолжительность жизни больных сокращается до 6 мес), уменьшаются частота и длительность лечебного эффекта [1]. До внедрения кселоды в клиническую практику не существовало стандарта лечения пациенток с прогрессированием процесса на фоне таксанов.
Капецитабин (кселода; «F. Hoffmann La-Roche Inc.», США) — новый высокоэффективный препарат из группы пероральных фторпири-мидинов. Характерной особенностью, объясняющей высокую эффективность препарата, является преимущественная активация капецитабина в опухоли под влиянием ключевого фермента ти-мидинфосфорилазы (ТФ). Именно под действием ТФ кселода превращается в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ). Исследования показали, что активность ТФ в опухоли на порядок выше, чем в нормальных тканях. Так, в случае опухоли толстой кишки она в 6 раз выше, чем в неизмененной кишечной ткани, а в молочной железе — в 21 раз [2]. Вследствие селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно выше, чем в здоровых тканях. Именно этим объясняются сравнительно низкая токсичность и высокая эффективность ксе-лоды при различных солидных опухолях.
Фармакокинетика. После приема внутрь ксе-лода в неизмененном виде всасывается в тонкой кишке, затем в печени и под воздействием набора ферментов превращается в 5-ФУ в тканях опухоли. Кселода и ее метаболиты не накапливаются в плазме крови и выводятся из организма в основном с мочой (до 95,5%); период полувыведения — 3—4 ч. При изучении влияния на метаболизм ксе-лоды в случае легких и умеренно выраженных нарушений функции печени, обусловленных метастатическим поражением, достоверных различий в фармакокинетических параметрах основных метаболитов не выявлено, в связи с чем отпадает необходимость в редуцировании дозы ксело-ды в этих случаях [1].
Способы применения и дозы. Рекомендован следующий режим приема препарата: по
2500 мг/м2 в сутки в течение 2 нед с перерывом
1 нед. Основные побочные явления: диарея, муко-зиты, тошнота/рвота, ладонно-подошвенный синдром. Тяжелые реакции (III—IV степени) редки. Путем коррекции доз кселоды возможно эффективное и безопасное продолжение лечения при сохранении хорошего качества жизни больных.
Клиническое применение. На основании результатов проведенного в США открытого, многоцентрового исследования II фазы у женщин с местно-распространенным или метастазирую-щим РМЖ, которым ранее проводилась терапия антрациклинами или паклитакселом, в настоящее время монотерапия капецитабином одобрена более чем в 50 странах. Так, в исследовании [6] представлены результаты лечения 162 пациентов, ранее получавших паклитаксел, причем большинству из них проводилась полихимиотерапия на базе антрациклинов (91%) и/или 5-ФУ (82%). Пациенты получали курс монотерапии капецитабином по стандартной схеме (1250 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й день в виде 21-дневных циклов). При применении капецитабина перорально отмечена высокая частота положительного ответа (63%), включая выраженную регрессию опухоли у 20% пациентов и стабилизацию процесса у 43% [7]. Кроме того, в 29% случаев удалось добиться регрессии опухолевого процесса у пациентов, резистентных как к антрациклинам, так и к таксанам, т.е. в группе больных, ранее считавшихся практически безнадежными.
С учетом данных о синергизме доцетаксела и кселоды, обусловленном увеличением уровня ТФ в опухоли, было проведено сравнительное исследование доцетаксела и комбинации кселода + доцетаксел при резистентности к антрациклинам. Продемонстрированы преимущества комбинации перед монотерапией доцетакселом в отношении эффективности (30% по сравнению с 42%) и времени до прогрессирования (соответственно 4,2 и 6,1 мес). Это позволило рекомендовать комбинацию кселоды и доцетаксела в качестве стандарта 2-й линии химиотерапии РМЖ при резистентности к антрациклинам [10].
Результаты 2 исследований (II фаза) продемонстрировали высокую эффективность комбинации капецитабин + паклитаксел при лечении больных с распространенным или метастатическим РМЖ [5,8]. В обоих исследованиях паклитаксел вводили в дозе 175 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла; доза капецитабина (в обоих исследо-
ваниях — дважды в день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла) была различной: в 1-м исследовании, проведенном в Европе [5], — 1000 мг/м2, во 2-м, проведенном в США [8], — 825 мг/м2.
Кроме того, в европейском исследовании все больные ранее получали схемы с использованием антрациклинов, приблизительно половина из них получали полихимиотерапию как неоадъювант -ное или адъювантное воздействие, остальные — как терапию диссеминированного процесса. В американском исследовании только 70% пациенток получали ранее антрациклины, причем все — в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии. Небольшое количество больных (13—15%) в том и другом исследовании ранее получали такса-ны. Средний возраст пациенток составлял 52—53 года, средний индекс состояния — 90. Приблизительно у 2/3 больных имелись висцеральные метастазы с вовлечением 2 и более органов [5, 8].
В обоих исследованиях положительный ответ составил 51%, при этом значительным было число случаев полной регрессии. Средняя продолжительность безрецидивного периода также впечатляет — 10,5 мес в американском и 8,1 мес — в европейском исследовании. Основными проявлениями токсичности служили ладонно-подошвенный синдром и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство побочных эффектов были умеренно выраженными: частота IV степени токсичности оказалась крайне низкой, ладонно-подошвенный синдром III степени встречался менее чем в 10% случаев. Таким образом, таксаны являются перспективным компонентом для комбинации с капецитабином.
Низкую токсичность капецитабина подтверждает исследование [3], проведенное у 40 больных пожилого возраста — от 65 до 89 лет (средний возраст — 74 года). Первые 30 пациенток получали стандартную дозу капецитабина, а остальным 10 больным проводили редукцию дозы (1000 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й день в виде 21-дневных циклов) с целью повышения безопасности лечения с учетом пожилого возраста пациенток. Частота общего положительного ответа составила 36%, при этом регрессия опухоли или стабилизация процесса отмечалась в целом у 80% пациентов, а среди получавших более низкие дозы препарата — у 90%. Снижение дозы капецитабина значительно улучшало переносимость терапии. В этой группе не было ни одного осложнения IV степени тяжести.
При использовании комбинации эпируби-цин + циклофосфан + кселода общая эффективность составила 83% [2]. Комбинация доцетаксел + эпирубицин + кселода оказалась эффективной у 94% пациенток с местно-распространенным РМЖ и у 70% — с метастазами РМЖ.
Впечатляющи результаты сочетания кселоды и герцептина в 3-й линии химиотерапии (при резистентности к антрациклинам и таксанам) у пациентов с гиперэкспрессией HER2/neu. Значительный лечебный эффект получен у 62% больных при его продолжительности 10 мес [4].
Интересны результаты рандомизированного (И фаза) исследования, посвященного изучению эффективности капецитабина как монотерапии 1-й линии при лечении больных с метастатическим РМЖ [9]. В этом исследовании 95 пациенток в возрасте 55 лет и старше, не получавшие ранее химиотерапии по поводу местно-распространенного РМЖ, были разделены на 2 группы в соотношении 2:1. В 1-й группе больные получали капецитабин в стандартном режиме, во 2-й — внутривенно CMF (циклофосфамид — 600 мг/м2, метотрексат — 40 мг/м2, 5-ФУ — 600 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла). Внутривенный режим CMF (более редко используемый для сравнения, чем классический режим Bonadonna) был выбран с учетом преобладания в группах пожилых пациенток. Все характеристики пациенток, включая распределение метастатических очагов, были идентичными в обеих группах, средний возраст больных составлял 69—70 лет, большинство (80— 90%) ранее получали антиэстрогенную терапию.
Первичная цель исследования (достижение положительного ответа не менее чем в 30% случаев при приеме капецитабина) была достигнута, причем у 5% пациентов отмечена полная регрессия. Более того, получены обнадеживающие результаты в плане продолжительности безреци-дивного периода и уровня выживаемости [9].
Следует отметить удовлетворительную переносимость обоих режимов. Побочные эффекты (ладонно-подошвенный синдром и диарея), вызванные приемом капецитабина, легко поддавались коррекции при прерывании лечения или модификации дозы. Более низкий уровень ней-тропении Ш/ГУ степени по сравнению с CMF (соответственно 8 и 41%), а также алопеции (8 и 19%) свидетельствует о существенных преимуществах капецитабина. Таким образом, полученные результаты подтверждают преимущества капецитабина перед 21-дневными циклами CMF в качестве 1-й линии терапии.
Таким образом, комбинация кселода+таксо-тер продемонстрировала не только самую высокую эффективность у пациентов, рефрактерных к антрациклину, но и обеспечивала значительные преимущества в выживаемости.
Монотерапия кселодой — единственный зарегистрированный режим лечения больных РМЖ, рефрактерных к таксанам (если это возможно). Монотерапия кселодой в качестве 2-й и 1-й линии терапии больных диссеминированным
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1 ’2005
РМЖ показала более высокую эффективность и безопасность, чем паклитаксел или режим CMF в той же популяции. Низкая частота нейтропении, алопеции, пероральный режим дозирования ра-
дикально меняют традиционные представления о химиотерапии. Уникальные свойства кселоды делают ее идеальным препаратом для комбинированных схем лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Возможности применения кселоды (капецитабина) в лечении диссеминированного рака молочной железы, резистентного к антрациклиновым антибиотикам и таксотеру (доцетакселу) // Вопросы клинической онкологии. — 2002. — Т.4. — № 4.
2. Пащенко Н.В., Семенов Н.Н., Личиницер М.Р. Капецитабин (кселода) в лечении колоректального рака и рака молочной железы: новые возможности // Фарматека. — №12 (63).
3. Bajetta E., Procopio G., Celio L. et al. Safety and Efficacy of Two Different Doses of Capecitabine in the Treatment of Advanced Breast Cancer in Older Women // J. Clin. Oncol. — 2005. — Feb 14.
4. Bangemann N. et al. Capecitabine combined with trastuzumab in the therapy ofintensively pretreated HER2-over-
expressing metastatic breast cancer (MBC) // Ann Oncol. — 2000; ll (suppl. 4):143 (abstract 653 p).
5. Batista N., Perez-Manga G.,
Constenla M. et al. Phase II study of capecitabine in combination with pacli-taxel in patients with anthracycline-pre-treated advanced/metastatic breast cancer // Brit. J. of Cancer. — 2004;90(9):1740—1746.
6. Blum J.L., Jones S.E., Buzdar A.U. et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — P. 485—493.
7. Blum J.L., Dieras V., Lo Russo P.M. et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients // Cancer. — 2001. — Vol. 92. — P.1759—1768.
8. Gradishar WJ., Meza L.A., Amin B. et al. Capecitabine plus paclitaxel as
front-line combination therapy for metastatic breast cancer: a multicenter phase II study // J. Clin. Oncol. — 2004; 22(12):2321—2327.
9. O’Shaughnessy J.A., Blum J., Moiseyenko V. et al. Randomized, open-label, phase II trial of oral capecitabine (Xeloda) vs. a reference arm of intravenous CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluo-rouracil) as first-line therapy for advanced/metastatic breast cancer // Ann. Oncol. — 2001. — Vol. 12. —
P. 1247—1254.
10. O’Shaughnessy J., Miles D., Vukelja S. et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreat-ed patients with advanced breast cancer: phase II trial results // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. —
P. 2812—2823.
ГОРМОНОТЕРАПИЯ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
М.Р. Личиницер, В.П. Летягин, А.Д. Зикиряходжаев, К.В. Максимов
ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Появление новой генерации ингибиторов аро-матазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов у женщин в менопаузе при раке молочной железы (РМЖ), предопределило возможное преимущество этого класса соединений над «золотым» стандартом гормонотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. Анастрозол (Аримидекс ™, фармацевтическая компания «АстраЗенека») относится к новому поколению высокоселективных нестероидных ингибиторов ароматазы.
Обратимся к актуальной сегодня проблеме — гормонотерапии раннего РМЖ и рассмотрим место анастразола в адъювантном и неоадъювантном лечении опухолей этой локализации.
После получения положительных результатов терапии при распространенных формах заболевания было начато изучение эффективности ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии. Данный класс препаратов использовался в качестве альтернативы тамоксифену или в комбинации с ним, осуществлялся также перевод больных на терапию анастразо-лом после нескольких лет лечения тамоксифеном или после проведения стандартного 5-летнего курса лечения тамоксифеном в адъювантном режиме.
В исследование АТАС (двойное слепое, рандомизированное сравнительное исследование по применению аримидекса и тамоксифена как монотера-
пии или в комбинации) было включено 9 366 женщин в постменопаузе с локальным РМЖ. В рамках запланированного 5-летнего исследования пациентки были рандомизированы на 3 группы: 1-я — анастрозол по 1 мг/сут per os + плацебо; 2-я — тамо-ксифен по 20 мг/сут per os + плацебо; 3-я — анастрозол по 1 мг/сут + тамоксифен по 20 мг/сут. Рандомизация могла осуществляться и в период продолжения лучевой терапии.
Главной целью исследования была оценка эффективности анастрозола по сравнению с тамок-сифеном у женщин в постменопаузе с локальным РМЖ, а также безопасности и переносимости лечения в сравниваемых группах при медиане наблюдения 68 мес. Данный временной промежуток превышает запланированный ранее 5-летний период терапии, и в настоящее время лишь 8% пациентов продолжают получать лечение.
Анастрозол чаще, чем тамоксифен, приводил к значительному росту выживаемости без признаков заболевания (соответственно 575 и 651 событий; соотношение риска — 0,87; 95% доверительный интервал — ДИ 0,78—0,97; р=0,01) и увеличению срока до развития рецидива (402 и 498; 0,79; 0,70—0,90; р=0,0005). Более выраженное повышение уровня выживаемости без признаков заболевания (0,83; 0,73— 0,94; р=0,005) и увеличение периода до развития ре-
