CC BY
52
№ 6 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.155.392-036.12-071
КРОВОТОЧИВОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТРОМБОЭЛАСТОГРАФИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
О. В. Ефремова, А. Н. Мамаев, В. А. Елыкомов, Д. Е. Белозеров
КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул)
В настоящее время хронический миелолейкоз (ХМЛ) стал потенциально излечимым заболеванием в связи с появлением в арсенале гематологов ингибиторов тирозинкиназ, благодаря которым есть возможность элиминировать патологический опухолевый клон. Вместе с тем, у части пациентов встречаются осложнения, в том числе связанные с патологией гемостаза. Геморрагии разной степени выраженности появляются у 46 % больных ХМЛ на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ, при этом преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости. Тромбоэластография, как метод интегральной оценки гемостаза, может применяться у больных ХМЛ. В генезе геморрагий у больных ХМЛ существенное значение имеет дисфункция конечного этапа коагуляции, что документируется нарушением плотности и эластичности фибринового сгустка.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингбиторы тирозинкиназ, гемостаз, геморрагический синдром, тромбоэластография.
Ефремова Ольга Владимировна — врач-гематолог КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-99-88, е-mail: efremovanet@mail.ru
Мамаев Андрей Николаевич — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией патологии гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-98-80, е-mail: amamaev@yandex.ru
Елыкомов Валерий Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор, главный врач КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-98-11
Белозеров Дмитрий Евгеньевич — врач-лаборант КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 68-98-80
Введение. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное заболевание, характерной особенностью которого является наличие реципрокной транслокации Ц9,-22)^34,^11.2), получившей название филадельфийской хромосомы. После пополнения
медикаментозного арсенала гематологов ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) появилась возможность элиминировать патологический опухолевый клон, т. е. ХМЛ стал излечимым заболеванием [1, 2]. Многочисленные исследования, посвященные терапии ИТК, показали их хорошую эффективность и безопасность [3]. Однако, несмотря на прогресс в лечении ХМЛ, у части пациентов наблюдаются различные осложнения [4, 5]. Поскольку в клинической картине хронических миелопролиферативных болезней часто встречаются тромботические и геморрагические осложнения [6], представляет интерес уточнение частоты, распространенности, локализации кровоточивости у больных ХМЛ, а также изучение характерных изменений в тромбоэластограмме.
Материалы и методы. В работе была использована информация о 104-х больных ХМЛ, проживающих в Алтайском крае. У всех пациентов диагноз ХМЛ был подтверждён исследованием костного мозга и выявлением филадельфийской хромосомы и/или патологического белка BCR-ABL. Всем больным проводилась терапия ИТК. Иматиниба мезилат в дозе от 400 до 800 мг в сутки принимал 101 пациент. Терапию нилотинибом 800 мг в сутки получали двое больных, страдающих ХМЛ. Дазатиниб в дозе 100 мг в сутки принимал один пациент. Средний возраст пациентов был равен 53,1 ± 13,7 года. Продолжительность заболевания в среднем составила 42,0 ± 39,5 месяца. На момент включения пациентов в исследование у 102-х пациентов (98 %) наблюдалась хроническая фаза заболевания, у 1-го пациента выявлена фаза акселерации, фаза бластного криза зарегистрирована также у 1-го больного, страдающего ХМЛ. Полный цитогенетический ответ в период обследования наблюдался у 64-х пациентов (61 %), из них молекулярный ответ был у 23-х пациентов (22 % от числа всех обследованных пациентов).
Для оценки свертывающего потенциала крови у больных ХМЛ мы применили такой интегральный тест, как тромбоэластография. Данный метод позволяет изучить все фазы свертывания крови и оценить влияние плазменных и клеточных участников гемостатических реакций [7]. Использовали тромбоэластограф «Rotem» (производитель Pentapharm GmbH, Германия). Использовали бедную тромбоцитами плазму (БТП), полученную согласно рекомендациям [8].
Статистические методы анализа выполняли с учетом варианта распределения данных. Соответствие нормальному распределению признаков в выборке оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова. Поскольку изучаемые группы показателей имели нормальное распределение, достоверность различий определяли при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Все обобщённые результаты представляли в виде M ± SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. Для сравнения качественных показателей использовали критерий х2. Статистически значимыми считали различия, при которых вероятность события была меньше 0,05. Статистическую обработку полученных результатов исследования осуществляли при помощи алгоритмов, реализованных в компьютерной программе для математического анализа «Statistica 6.0».
Контрольную группу составили 29 человек, не имеющих признаков геморрагического заболевания.
Результаты и обсуждение. Среди пациентов ХМЛ, находившихся под наблюдением в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Барнаула, кровоточивость разной степени выраженности имела место у 56-ти человек, что составило 54 % от общего числа наших больных. Варианты геморрагий у больных ХМЛ представлены на рис. 1. Как следует из рис. 1, наиболее часто у больных ХМЛ наблюдались кожные проявления и кровоизлияния в склеры (у 28 и 15 % соответственно). Носовые кровотечения встречались у 7 % пациентов, страдающих ХМЛ. Рецидивирующие десневые геморрагии
имели место лишь у 3 % пациентов. Послеоперационные кровотечения были обнаружены у 3 % больных ХМЛ, в том числе у 2-х — кровотечения после экстракции зубов. Гиперполименоррея встречалась у 4-х женщин, страдающих ХМЛ (3 %). У 1-го пациента было 2 эпизода желудочно-кишечного кровотечения, потребовавшего заместительной гемотрансфузионной терапии эритроцитарной массой.
Рис. 1. Варианты кровоточивости у больных ХМЛ
Таким образом, среди вариантов геморрагий у больных ХМЛ преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости (94 %).
Следует особо подчеркнуть, что указанные геморрагии у большей части пациентов, а именно у 48-ми человек (46 % от числа больных ХМЛ) появились на фоне лечения ХМЛ ИТК (рис. 2). Вместе с тем у 8-ми человек, что составляет 8 % от общего числа пациентов, имела место кровоточивость до развития клинических проявлений ХМЛ (у 4-х человек наблюдались экхимозы; у 1-го больного ХМЛ в анамнезе имело место длительное кровотечение после экстракции зуба; 1 пациент страдал носовыми кровотечениями с детства; у 2-х пациенток экхимозы сочетались в одном случае с гиперполименорреей; еще у 1-го экхимозы сочетались с носовыми кровотечениями). При сравнении частоты геморрагий до и на фоне ХМЛ было установлено, что частота геморрагий возрастает у больных при терапии ИТК (х2 = 13,5; Р = 0,0002).
Рис. 2. Время появления кровоточивости у больных ХМЛ
Известно, что с увеличением давности заболевания повышается число различных осложнений. В этой связи мы провели анализ частоты кровоточивости у больных ХМЛ в зависимости от давности заболевания. Оказалась, что с увеличением давности заболевания частота геморрагий у больных ХМЛ увеличивается (рис. 3).
Рис. 3. Доля пациентов с геморрагиями в зависимости от давности заболевания
Как следует из рис. 3, при небольшой давности заболевания (до 4 лет) кровоточивость встречается у 47 % больных ХМЛ. При длительности заболевания от 5 до 9 лет геморрагии встречаются у 58 % больных. У всех больных с давностью ХМЛ 10 и более лет встречается геморрагический синдром разной степени выраженности и локализации. Таким образом, с увеличением давности заболевания возрастает частота геморрагий (х2 = 8,3; Р < 0,05).
В табл. 1 представлена информация об основных параметрах тромбоэластограммы у больных ХМЛ и в контрольной группе. Как следует из табл. 1, статистически значимые различия были получены у больных ХМЛ по сравнению с контрольной группой в показателях CFT, MCF, угол альфа. CFT, свидетельствующий о скорости образования фибринового сгустка, был удлинен у больных ХМЛ. Угол альфа, свидетельствующий о плотности и стабильности фибринового сгустка, был снижен у больных ХМЛ. Параметр MCF, характеризующий качество и эластичность сгустка, был снижен у больных ХМЛ в сравнении с контрольной группой.
Таблица 1
Тромбоэластография у больных ХМЛ и в контрольной группе
Показатели Больные ХМЛ, Х ± SD ^ = 81) Контроль, Х ± SD ^ = 22) Статистическая значимость различий, Р
СТ, с 705,8 ± 235,3 669,8 ± 104,7 0,26
CFT/ с 316,3 ± 183,6 223,2 ± 69,6 0,001
MCF/ мм 39,8 ± 10,9 45,2 ± 7,9 0,01
А10, мм 30,8 ± 9,1 35,6 ± 7,5 0,013
Угол альфа, град 47,4 ± 12,9 54,5 ± 6,9 0,001
Мы сравнили основные параметры тромбоэластограммы у разных групп больных ХМЛ (табл. 2). При анализе тромбоэластограммы у разных групп больных ХМЛ нами были получены следующие данные. Статистически значимые различия выявлены в показателях MCF, CFT, А10. Нет статистически значимых различий в показателях СТ и угол альфа. Таким образом, геморрагический синдром у больных ХМЛ обусловлен снижением скорости образования фибрина, снижением качества и эластичности сгустка.
Таблица 2
Характеристика тромбоэластограммы у разных групп пациентов ХМЛ
Показатели Больные ХМЛ с кровоточивостью, Х ± SD Больные ХМЛ без кровоточивости, Х ± SD Статистическая значимость различий, Р
СТ, с 679,8 ± 206,8 722,6 ± 196,7 0,36
CFT, с 351,6 ± 181,6 259,9 ± 106,4 0,001
MCF, мм 37,1 ± 7,0 46,2 ± 8,6 0,001
А10, мм 28,1 ± 6,8 35,3 ± 8,3 0,001
Угол альфа, град 46,0 ± 12,0 50,2 ± 10,7 0,11
Таким образом, кровоточивость на фоне терапии ХМЛ является частым клиническим проявлением, а показатели тромбоэластографии позволяют обнаружить дисфункцию системы гемостаза у таких больных.
Выводы
1. Геморрагии разных локализаций часто встречается у больных ХМЛ на фоне терапии ИТК.
2. Микроциркуляторный тип кровоточивости преобладает у больных, страдающих ХМЛ.
3. С увеличением давности ХМЛ на фоне терапии ИТК возрастает частота геморрагий.
4. В генезе геморрагий у больных ХМЛ существенное значение имеет дисфункция конечного этапа коагуляции, что документируется нарушением плотности
и эластичности фибринового сгустка.
Список литературы
1. Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хронической фазе (по материалам выступления на конгрессе гематологов, Москва, 3 июля 2012 года) / А. Г. Туркина [и др.] // Онкогематология. — 2012. — № 3. — С. 8-15.
2. Волкова М. А. Хронический миелолейкоз : вчера, сегодня, завтра. К 165-летию первого описания / М. А. Волкова // Клин. онкогематология. Фундам. исследования и клин.
практика. - 2010. - № 4. - С. 317-326.
3. Хронический миелолейкоз — до и после применения иматиниба. Ч. III / Е. Г. Ломаиа [и др.] // Онкогематология. — 2010. — № 1. — С. 5-20.
4. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H. M. Kantarjian [et al.] // Blood.
— 2012. — Vol. 119, N 5. — Р. 1123-1129.
5. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia : 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial / H. M. Kantarjian [et al.] // Lancet Oncol. — 2011. Vol. 12, N 9. — Р. 841-851.
6. Schafer A. I. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders / A. I. Schafer // Blood.
— 1984. — Vol. 64, N 1. — P. 1-12.
7. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография / А. П. Момот [и др.] ; под науч. ред. д-ра мед. наук, профессора А. П. Момота. — Барнаул : Изд-во Алт. ун-та, 2011. —138 с.
8. Преаналитический этап исследования системы гемостаза / А. Н. Мамаев [и др.] // Клин. лаб. диагностика. — 2011. — № 4. — С. 35-38.
ANGIOSTAXIS AND FEATURES OF THROMBOELASTOGRAPHIC INDICAT ORS AT PATIENTS WITH MYELOSIS
O. V. Efremova. A. N. Mamayev. V. A. Elykomov. D. E. Belozerov
RSBHE «Regional clinical hospital» (Barnaul c.)
Nowadays chronical myeloid leukemia (HML) became potentially curable disease in connection with emergence in hematologists' arsenal of inhibitors of tyrosine kinase thanks to which there is an opportunity to eliminate a pathological tumoral clone. At the same time, part of patients have complications including connection with hemostasis pathology. Hemorrhages of different degree of expression appear at 46% of patients with HML against therapy by inhibitors of tyrosine kinase, thus the microcirculatory type of staxis prevails. Thrombelastography as a method of integrated assessment of hemostasis, can be applied at patients with HML. Dysfunction of a final stage of coagulation that is documented by disturbance of density and elastance of fibrinous clot has essential value in genesis of hemorrhages at patients with HML.
Keywords: myeloid leukemia, inhibitors of tyrosine kinase, hemostasis, hemorrhagic syndrome, thrombelastography.
About authors:
Efremova Olga Vladimirovna — hematologist at RSBHE «Regional clinical hospital», office phone: 8 (3852) 68-99-88, e-mail: efremovanet@mail.ru
Mamayev Andrey Nikolaevich — doctor of medical sciences, head of hemostasis pathology laboratory at RSBHE «Regional clinical hospital», office phone: 8 (3852) 68-98-80, e-mail: amamaev@yandex.ru
Elykomov Valery Anatolyevich — doctor of medical science, professor, chief physician at RSBHE «Regional clinical hospital», office phone: 8 (3852) 68-98-11
Belozerov Dmitry Evgenyevich — laboratory assistant at RSBHE «Regional clinical hospital», office phone: 8 (3852) 68-98-80
List of the Literature:
1. Practical aspects of therapy of myeloid leukemia in chronic phase (performance materials on the congress of hematologists, Moscow, July 3, 2012) / A. G. Turkin [etc.] // Haemato-oncology. — 2012. — № 3. — P. 8-15.
2. Volkova M. A. Myeloid leukemia: yesterday, today, tomorrow. To the 165 anniversary of the first description / M. A. Volkova // Clin. haemato-oncology. Fundam. researches and clin. practice. — 2010. — № 4. — P. 317-326.
3. Chronical myeloid leukemia — before application of imatinib and after. P. III / E. G. Lomaia [etc.] // Haemato-oncology. — 2010. — № 1. — P. 5-20.
4. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H. M. Kantarjian [et al.] // Blood.
- 2012. - Vol. 119, N 5. - P. 1123-1129.
5. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia : 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial / H. M. Kantarjian [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. Vol. 12, N 9. - P. 841-851.
6. Schafer A. I. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders / A. I. Schafer // Blood.
- 1984. - Vol. 64, N 1. - P. 1-12.
7. Modern methods of recognition of condition of thrombotic readiness: monograph / A. P. Momot [etc.]; under scient. edition of the Dr. of medical science, professor A. P. Momot.
- Barnaul: Publishing house of Altai university, 2011. -138 P.
8. Preanalitichesky investigation phase of system of hemostasis / A. N. Mamayev [etc.] // Clin. lab. diagnostics. - 2011. - № 4. - P. 35-38.
