CC BY
53
УДК 616-082.3, 616-08-07
итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ вольных в поздней хронической фазе хронического мИЕлолЕйКоЗА после неудач лечения Ифн-а
Ольга Вениаминовна ЛАЗАРЕВА, Анна Григорьевна ТУРКИНА, Галина Анатольевна ГУСАРОВА, Екатерина Юрьевна ЧЕЛЫШЕВА, Елена Станиславовна ЗАХАРОВА, Олег Александрович ШУХОВ, Анастасия Витальевна БЫКОВА, Светлана Рудольфовна ГОРЯЧЕВА, Тамара Ивановна КОЛОШЕйНОВА, Татьяна Владимировна ИВАНОВА, Ирина Анатольевна ТИЩЕНКО, Сергей Михайлович КУЛИКОВ
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, 4
Расширение спектра ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) от 1 (иматиниб) до 2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) поколения позволяет добиться подавления Р^-положительного лейкемического клона при лечении больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Целью нашего исследования была оценка результатов 12-летней терапии ИТК 1 и 2 поколения у больных в поздней хронической фазе (ХФ) ХМЛ, включая общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, структуру смертности в группе. Общая 12-летняя выживаемость составила 68 %, выживаемость без прогрессирования - 66 %. В течение последних трех лет сохраняется ежегодная летальность от прогрессии ХМЛ - 1,3 % случаев в год. Основной причиной смертности остается прогрессия ХМЛ. Достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) на различных сроках терапии ИТК 1 и 2 поколения было отмечено у 54 (68 %) больных, впервые ПЦО был получен у 10 (30 %) из 34 больных при смене терапии на ИТК-2 поколения. Общая выживаемость у больных с ПЦО к 12 мес. терапии ИТК 1 поколения составила 90 % против 67 % у больных, не достигших ответа к этому сроку (р = 0,05). У больных без ПЦО летальность от ХМЛ составляет 80 %. В группе больных в поздней ХФ ХМЛ с неблагоприятным прогнозом (резистентность и непереносимость ИФН) установлена возможность стабильного восстановления остаточного клона Р^-негативных клеток, что ассоциируется с увеличением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Учитывая возможность получения длительных молекулярных ремиссий при терапии ИТК, необходима разработка программы по ведению ремиссии без поддерживающего лечения у больных с полным молекулярным ответом. Прекращение приема ингибиторов тирозинкиназ без наличия стабильного глубокого молекулярного ответа опасно для пациентов и может привести к прогрессированию ХМЛ, вплоть до летального исхода.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, поздняя хроническая фаза, ингибиторы тирозинкиназ, имати-ниб, общая выживаемость, полный цитогенетический ответ, молекулярный ответ.
Лазарева О.В. - к.м.н., научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: stakhino@gmail.com
Туркина А.Г. - д.м.н., проф., рук. научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: turkianna@yandex.ru
Гусарова Г.А. - к.м.н., старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: galina1966@bk.ru
Челышева Е.Ю. - к.м.н., старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: denve@bk.ru Захарова Е.С. - к.м.н., врач-гематолог
Шухов О.А. - аспирант научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: shuhov@list.ru
Быкова А.В. - аспирант научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: ivlutaya@mail.ru
Горячева С.Р. - к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отделения химиотерапии с дневным стационаром, e-mail: svgor@blood.ru
Колошейнова Т.И. - к.м.н., врач-гематолог научно-консультативного отделения методов стандартизации терапии
Иванова Т.В. - к.м.н., рук. приемного отделения, e-mail: georggam@gmail.com
Тищенко И.А. - сотрудник информационно-аналитического отдела, e-mail: eto_pro@list.ru
Куликов С.М. - к.т.н., рук. информационно-аналитического отдела, e-mail: smkulikov@mail.ru
Терапия хронического миелолейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ первого (ИТК-1: иматиниб, ИМ) и второго (ИТК-2: нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) поколения позволяет добиться подавления Р^-положительного лейке-мического клона. Впервые это стало возможно с внедрением в клиническую практику в 80-х годах прошлого столетия ИФН-а. Частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) при терапии ИФН-а составила от 6 до 30 % в зависимости от группы риска заболевания [5], общая выживаемость (ОВ) больных с ПЦО через 10 лет наблюдения - 70 % [6].
Международные клинические исследования по оценке эффективности и переносимости ИМ у больных в поздней хронической фазе (ХФ) ХМЛ с резистентностью к предшествующей терапии ИФН-а или ее непереносимостью начаты в 1998 г. В наше исследование включены больные с потерей ПЦО, либо его отсутствием на предшествующем лечении, что является плохим прогностическим признаком при дальнейшей оценке выживаемости [5, 9]. Показано, что частота достижения ПЦО у больных в поздней ХФ ХМЛ через 48 и 60 мес. после терапии ИМ составляет 48 и 57 % соответственно, а 4- и 6-летняя ОВ - 91 и 76 % [1, 4]. Выраженное подавление лейкеми-ческого клона и восстановление Р^-негативного кроветворения (достижение ПЦО) ассоциировалось с увеличением ОВ. Учитывая расширение спектра ИТК, целесообразно оценить возможность стабильности достижения ПЦО на более поздних сроках терапии при назначения ИТК-2 у больных с резистентностью к предшествующей терапии не только ИФН-а, но и ИМ или ее непереносимостью.
Цель исследования - оценить долгосрочные результаты терапии при лечении ИТК-1 и 2 у пациентов в поздней ХФ ХМЛ: 12-летнюю ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП), проанализировать структуру смертности в представленной группе больных, охарактеризовать терапию ИТК у пациентов в поздней ХФ ХМЛ, продолжающих лечение уже более 12 лет, и частоту достижения ПЦО, большого и полного молекулярного ответов (БМО и ПМО) при терапии ИТК-1 и 2.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование по изучению эффективности ИМ у больных в поздней ХФ ХМЛ с недостаточной эффективностью предшествующей терапии ИФН-а включено 80 пациентов. Критериями включения были диагноз «Р^-положительный
ХМЛ», подтвержденный стандартным цитоге-нетическим исследованием; ХФ ХМЛ; возраст старше 18 лет; резистентность к предшествующей терапии ИФН-а или ее непереносимость; начало терапии ИТК-1 (ИМ) с июля 2000 г. по сентябрь 2001 г. ХФ ХМЛ подтверждали по критериям диагностики фаз [3]. Эффективность и переносимость лечения в ХФ ХМЛ анализировалась у 79 пациентов, одна больная была исключена из анализа, поскольку при рестадировании у нее была установлена фаза акселерации. В ХФ ХМЛ показаниями для начала терапии ИМ были неудачи терапии ИФН-a, который в стандартных дозах (3-5 млн МЕ/м2 в сутки или 3-5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю) получали все больные, включенные в исследование. Медиана длительности терапии ИФН-a составила 26 мес. (0,5-156).
Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Соотношение числа мужчин и женщин было 41:38. Медиана возраста на момент установления диагноза ХМЛ составляла 39 лет (от 15 до 64 лет), к началу терапии ИМ - 44 года (от 21 до 66 лет). Длительность заболевания до начала терапии ИМ у 12 человек (15,1 %) составляла менее 1 года. Большинство больных (65 (82 %) человек) находились в поздней ХФ, из них страдали ХМЛ более 5 лет 17 (21,5 %) пациентов. Распределение больных по группам риска прогностической модели Sokal [16] было следующим: к лицам с низким риском прогрессии заболевания отнесено 50 (63 %) больных, к пациентам с промежуточным и высоким риском - соответственно 15 (19 %) и 14 (18 %).
С 2005 г. появилась возможность назначения ИТК-2 при неэффективности терапии ИМ или при его непереносимости. Тактика терапии больных ИТК-1 (ИМ) и ИТК-2 (нилотиниб и дазати-ниб) подробно описана в предыдущих публикациях [4] и методических рекомендациях [3]. Все нежелательные явления оценивали в соответствии с общепринятыми критериями Национального института рака США по шкале NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 [10].
Цитогенетическое исследование проводилось G-дифференциальной окраской хромосом по стандартной методике или, при недостаточном количестве метафаз в костном мозге (менее 15), методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) [13, 14] через 6, 12, 18 мес. от начала лечения, далее каждые 6 мес. (при прогрессии или резистентности заболевания - в обязательном порядке). Исследование уровня транскрипта гена bcr/abl методом ПЦР в реальном времени стало доступно с января 2005 г. С 2008 г. проведена стандартизация, позволившая представ-
Примечание. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная кооперативная онкологическая группа, разработавшая шкалу оценки статуса больных, диапазон - разброс значений от минимального до максимального.
Таблица 1
Характеристика пациентов до начала терапии иматинибом
Признак Число больных, n (%) Характеристика, мес.
Медиана Диапазон
Длительность заболевания до начала терапии ИМ, мес.: < 6 от 6 до 12 от 12 до 36 от 37 до 60 > 60 4 (5,1) 8 (10,0) 30 (37,9) 20 (25,3) 17 (21,5) 35,1 3-157
Предшествующая терапия ИФН-а, мес. 79 (100) 26 0,5-156
Предшествующая полихимиотерапия продолжительностью более 6 мес. 29 (34) - -
Предшествующая терапия миелосаном, мес. 15 (19) 3 1-24
Число больных после аутотрансплантации стволовых кроветворных клеток 4 (5) - -
Спленомегалия более 0 см ниже края реберной дуги 13 (16,5) - -
Лейкоцитоз более 20 х 109/л 25 (31,5) - -
Тромбоцитоз более 450 х 109/л 17 (21,5) - -
Статус по шкале ECOG: 0-2 3-4 79 (100) 0
лять результаты в международных единицах (International Scale, IS).
Статистическая обработка и анализ данных проводили с помощью пакета SAS v.9.1.3 [17]. Использованы методы описательной статистики, однофакторного дисперсионного анализа, частотного анализа и событийного анализа (анализа выживаемости). Для сравнения оценок выживаемости использовался Лог-Ранг тест.
При анализе ОВ для всей выборки 79 больных цензурирование осуществлялось на дату последнего контакта для еще живых пациентов; событием являлся летальный исход от любой причины ХМЛ и потеря больного из-под наблюдения; точка отсчета - начало терапии первой линии ИТК (дата назначения ИМ). Анализ выживаемости без прогрессирования проводили также на всей выборке с аналогичным принципом цензурирования
и точкой отсчета; событием при анализе данных служил летальный исход от прогрессии основного заболевания до фазы акселерации или бласт-ного криза. Для анализа выживаемости больных в зависимости от достижения цитогенетическо-го ответа к 12 и 18 мес. терапии ИМ оценивали цитогенетический ответ к определенному сроку терапии с дальнейшим анализом выживаемости больных.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Итоги терапии больных ХМЛ в поздней ХФ, получавших лечение ИТК-1 и 2, подводили в феврале 2014 г., в течение года (с июля 2013 г.) неизвестен статус одного пациента. Длительность различных методов терапии, применяемых в группе, представлена в табл. 2. Живы и полу-
Таблица 2
Характеристика длительности различных режимов терапии больных ХМЛ
Длительность терапии ХМЛ Число больных, n (%) Характеристика, мес.
Медиана Диапазон
До ИТК-1 (ИМ) 79 (100) 35,1 3-157
Длительность ИТК-1 79 (100) 80 4,4-155,5
Длительность ИТК-2 (для всех пациентов, переведенных на ИТК-2) 34 (43) 57 1,5-95
Продолжительность заболевания с момента установления диагноза 79 (100) 172,5 13,4-310
Таблица 3
Характеристика статуса больных в поздней ХФ ХМЛ с учетом проводимой терапии ИТК-1 и ИТК-2
Характе-
Характеристика ристика
п %
Всего больных 79 100
Умерли: 24 30
прогрессия ХМЛ, в т.ч. 21 26,3
отказ от лечения 2* 2,6
сопутствующей патологии 3 3,7
Статус неизвестен 1 1,3
Живы: 54 68,7
продолжают лечение ИТК-1 ИМ 23 29
продолжают лечение ИТК-2 25 31,7
Наблюдение в ремиссии без лечения 4 5,4
Терапия гидроксимочевиной 2** 2,6
Примечание. * - двое больных бесконтрольно прекратили лечение ИТК без дальнейшего мониторинга уровня гена Ьсг/аЫ, что впоследствии привело к прогрессии заболевания и смерти; ** - двое больных получают терапию гидрокси-мочевиной вследствие резистентности ко всем доступным ИТК.
чают лечение 54 больных, терапию ИМ в качестве первой линии - 23 человека (табл. 3). Большинство пациентов (17) продолжают получать ИМ в начальной дозе 400 мг/сут, 6 - в повышенных дозах (600-800 мг/сут), в сниженной дозе (300 мг/сут) ИМ на данный момент не получает никто из больных. Одна пациентка на сегодняшний день получает ИМ в дозе 400 мг/сут в качестве 4-й линии ИТК после неудач терапии ИМ в первой линии и двух ИТК-2 (первичная цитоге-нетическая резистентность ко всем видам ИТК, мутации в гене Ъсг/аЫ не выявлены).
Смена терапии ИМ на ИТК-2 проводилась у 34 (43 %) больных при неудаче терапии ИТК-1 (медиана 141 (35,8-155,5) мес.). Медиана длительности лечения ИТК-2 составляла 57 (1,595) мес. Из 34 больных 11 (30 %) получали более двух ИТК (ИМ + 2 или 3 ИТК-2) (трое умерли от прогрессии ХМЛ, один получает гидреа, один прервал лечение). При подведении итогов: живы 25 человек, из них 19 получают ИТК-2 в качестве 2-й линии терапии, шестеро - в качестве 3-й и 4-й линии терапии.
С начала терапии ИМ 12-летняя ОВ больных в поздней ХФ ХМЛ после неудач терапии ИФН-а составила 68 % (рис. 1). Медиана продолжительности жизни с момента диагностики ХМЛ пациентов при терапии как ИТК-1, так и ИТК-2 составила 146,5 (4,4-163) мес., т.е. более 12 лет (0,3-13,5 года), медиана наблюдения (продолжительности заболевания) с момента диагностики
ХФ ХМЛ до февраля 2014 г. - 173 (13-310) мес., один пациент прожил более 25 лет (стаж заболевания - 310 мес.) с момента диагностики ХМЛ (диагноз ХМЛ установлен в 1988 г.).
Прогрессия заболевания до фазы акселерации или бластного криза наблюдалась у 27 (34 %) больных на сроках от 2,5 до 162 мес. (медиана не достигнута) от начала лечения ИТК. Выживаемость без прогрессирования к 12 годам терапии ИМ составила 66 % (см. рис. 1). До 2005 г. больных с признаками прогрессии заболевания до фазы акселерации или бластного криза переводили на цитостатическую терапию, 13 из таких пациентов умерли в короткие сроки (от 3 дней до 1 мес.). С 2005 г., когда стали доступны ИТК-2, больных с признаками гематологической, цитогенетиче-ской резистентности и прогрессией ХМЛ переводили на новое лечение. Так, из 14 пациентов в фазе акселерации ХМЛ, сменивших терапию на ИТК-2, 9 человек достигли ремиссии ХМЛ (возврат в ХФ).
За весь период наблюдения из 79 больных умерло 24 (30 %) (рис. 3, б). Ежегодная летальность в нашем исследовании не превышала 7 % (максимальное число смертей отмечено за первые 4 года терапии ИМ) и уменьшалась, составив по 1,3 % на 5-13-й год терапии ИТК. Основной причиной смерти пациентов остается прогрессия заболевания - у 21 из 24 (87,5 %) больных. Известно, что двое из них по причине некомплаент-ности отказались от проводимого лечения ИМ, что привело к прогрессии ХМЛ. От причин, не связанных с основным заболеванием, скончались 3 из 24 (12,5 %) умерших (3 % от общего числа обследованных), смерть была вызвана сопутствующими заболеваниями: у 2 больных - острое нарушение мозгового кровообращения, у одно-
п-1-1-1-1-1—
0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5
Время жизни с момента лечения, лет
Рис. 1. ОВ и выживаемость без прогрессирования больных ХМЛ до фазы акселерации или бласт-ного криза при терапии ИМ
1,0-1
Т 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 Время достижения ПЦО, мес.
Рис. 2. Вероятность достижения ПЦО от начала терапии ИТК-1
го - опухоль кишечника с метастазами в печень. Среди умерших пациентов 8 получали ИТК-2, из них один - последовательно различные ИТК-2, а также препарат группы аигога-киназ.
Развитие вторых опухолей при терапии ИТК отмечено у 2 больных с длительными сроками наблюдения (2,5 ± 1,8 % случаев) в поздней ХФ ХМЛ. Примечательно, что один пациент жив (1,3 %) (рак желудка in situ), продолжает терапию ИМ, сохраняя ПМО, что позволило пациенту пройти лечение второй опухоли. Зарегистрирован один случай (1,3 %) развития второго лейкоза из Ph'-негативных клеток (миелодиспластиче-ский синдром) на 13-м году терапии ИТК.
При терапии как ИТК-1, так и ИТК-2 ПЦО достигнут у 54 (68 %) пациентов на различных сроках терапии, в том числе в 44 (55 %) случаях - при терапии ИМ. Медиана времени от начала терапии ИМ до достижения ПЦО составила
30 (4-91) мес. (рис. 2). Однократная потеря ПЦО при терапии ИМ отмечалась у 39 (90 %) человек в первые 2 года лечения. При возобновлении терапии ИМ в прежней или повышенной дозе ПЦО восстановили 34 (64 %) больных. Смена терапии на ИТК-2 позволила восстановить ПЦО. Установлено, что ПЦО отмечается у 17 из 23 больных (75 %), продолжающих терапию ИТК-1 ИМ.
Впервые ПЦО получен при смене терапии на ИТК-2 в качестве второй и даже третьей линии у 10 (29 %) из 34 больных (максимальный срок достижения ПЦО составил 134 мес.). Мониторинг цитогенетического ответа у 54 (68 %) пациентов позволил выявить возможность сохранения остаточных Р^-негативных клеток у больных ХМЛ с длительными сроками заболевания.
Двенадцатилетняя ОВ больных при достижении или недостижении ПЦО к 12 мес. терапии ИТК составила 90 и 67 % соответственно (р = 0,05) (рис. 3, а), к 18 мес. - 89 и 71 % соответственно (р = 0,06). За весь период наблюдения от прогрессии ХМЛ умерло 4 больных с ПЦО, включая 2 человек, отказавшихся от лечения, и пациента, умершего от инсульта, таким образом, живы и продолжают наблюдение 93 % больных, когда-либо достигших ПЦО. У пациентов без ПЦО летальность от ХМЛ составляет 80 %; через 10 лет лечения ИТК у больных без ПЦО ежегодный риск прогрессии составляет 1,3 % (см. рис. 3, б).
БМО достигнут у 25 человек из 79 (31,6 %). Количественную оценку минимальной остаточной болезни с помощью ПЦР в реальном времени начали с января 2005 г., поэтому о сроках достижения ПМО и БМО можно говорить условно, соответствующие медианы были одинаковыми - 87
1,0 п
0,9-
а о,8-
о ч
Й
0,7 0,6 0,5
Получил ПЦО к 12 мес.
/7=0,0509
Не получил ПЦО к 12 мес.
п-1-1-1-1-1-1-1-1-г
0 18 36 54 72 90 108 126 144 162
Время, мес.
6-
§ 4Л
ю 3 -о
h-1-
ИТК-2
I ИМ I
О 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Годы с начала терапии ИТК
| смерть от прогрессии ХМЛ
сопутствующие заболевания и другие причины
Рис. 3. ОВ больных ХМЛ в зависимости от достижения ПЦО к 12 мес. терапии ИТК (а); частота летальных случаев в зависимости от причины по годам терапии (б)
(48-141) мес. Необходимо отметить, что 12 из 23 пациентов сохраняют ПМО при текущей терапии ИМ, у 7 из 34 отмечался ПМО/БМО при терапии ИТК-2. При терапии ИМ в качестве 1-й линии БМО и ПМО достигнуты соответственно у 25 (32 %) и 12 (15 %) пациентов.
Прием ИТК приостановлен у 4 пациентов с ПМО (bcr/abl < 0,01 % IS): у двоих - из-за наличия токсичности 2-3 степени, которая отмечалась на всех ИТК (ИМ, дазатиниб, нилотиниб), и у двоих - по их собственному желанию. Ремиссия без поддерживающей терапии сохраняется у
3 из 4 больных. У одного человека диагностирован рецидив, возобновление лечения ИТК-2 позволило восстановить Ph'-негативное кроветворение. У одного пациента с ПМО и длительной токсичностью 2-3 степени на терапии ИМ (более 12 лет) при прекращении терапии через 6 мес. при контрольном молекулярном исследовании выявлен цитогенетический рецидив. Возобновление лечения ИТК-2 нилотинибом позволило восстановить молекулярную ремиссию (ПМО) через
4 мес. терапии ИТК.
ОБСУЖДЕНИЕ
Данное исследование было направлено на оценку эффективности терапии ХФ ХМЛ у больных с резистентностью или непереносимостью ИФН-а. Пациенты включены в исследование в поздней ХФ ХМЛ, что отличало их и полученные результаты от большинства последовавших - у больных в ранней ХФ ХМЛ, получавших терапию ИМ в 1-й линии. Представленные данные подтверждают, что терапия ИТК-1 и 2 увеличивает выживаемость у пациентов с ХФ ХМЛ после неудачи ИФН-а. Промежуточные итоги терапии описанной группы больных подведены в 2011 г., 9-летняя ОВ составляла 75 % [2]. В исследовании STIA 0110 [8] 6-летняя ОВ равнялась 76 %, что несколько ниже по сравнению с данными нашего исследования на 6 году терапии ИМ (80 %); 8-летняя ОВ в исследовании IRIS составила 85 % [7]. И те и другие данные значительно превышают исторические, в которых ежегодная летальность была от 15 до 20 % [11, 15], а средняя продолжительность жизни - от 3 до 4 лет.
Сроки наблюдения за описанной группой пациентов перешагнули 12-летний рубеж. Одной из особенностей выборки является тщательный мониторинг статуса больных при том, что медиана наблюдения с момента диагностики ХФ ХМЛ до февраля 2014 г. составила 173 мес., т.е. более 14 лет, максимальный срок наблюдения за больным - более 25 лет. На сегодняшний день в литературе аналогичных групп с подобными сроками
наблюдения не представлено. Показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования составили 66 и 68 % соответственно. Однако, несмотря на значительное снижение летальности, прогрессия ХМЛ в продвинутые фазы остается ведущей причиной смертей (21 из 24 умерших больных, что составляет 80 % всех летальных случаев), ежегодная летальность сохраняется на уровне 1,3 % на протяжении 6-13 годов терапии ИТК.
Анализ данных показал возможность восстановления Р^-негативного гемопоэза на поздних сроках терапии ИТК у больных в поздней ХФ ХМЛ: так, ПЦО достигнут у 68 % пациентов, а из 34 больных, переведенных на терапию ИТК-2, - у 29 % (13 % из всей анализируемой группы). Факт достижения ПЦО даже на таких поздних сроках (максимум - 134 мес. терапии ИТК-1 и ИТК-2, или более 11 лет) является важным событием; величина ОВ у больных с ПЦО на 12 мес. терапии ИМ (90 %) достоверно выше, чем у пациентов без ПЦО (67 %).
Среди обследованных имеются случаи прекращения приема ИТК, в большинстве случаев при достижении хороших результатов терапии - глубокого уровня молекулярного ответа (Ъсг/аЪ1 < 0,01 % К). Известно, что среди умерших больных 12,5 % прекратили прием препарата, что привело к прогрессии ХМЛ до фазы акселерации и бластного криза. Среди живых пациентов «практика» самостоятельной отмены лечения или нарушение режима приема ИТК также имеется. Бесконтрольные попытки прекратить прием ИТК также ухудшают течение основного заболевания. При этом в исследуемой нами группе все же есть случаи благополучного наблюдения за ремиссией без поддерживающей терапии ИТК строго под контролем гематологов у 7,5 % больных с полным молекулярным ответом (Ъсг/аЫ < 0,01 % Такие больные требуют особо тщательного контроля молекулярных и, в случае необходимости, других исследований. Мера ответственности за ведение больных с «активной» отменой ИТК высока - это должны понимать как пациенты, так и их врачи.
Анализ отдаленных результатов лечения ИТК больных в поздней ХФ ХМЛ с длительным анамнезом является надежным методом изучения не только продолжительности жизни и выживаемости гематологических больных, но и безопасности, эффективности терапии ИТК. Нарушение комплаентности, начиная с нарушения режима приема препарата вплоть до бесконтрольной отмены терапии ИТК, может привести к негативным последствиям, таким как прогрессия заболевания до фазы акселерации и бластного криза с летальным исходом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение ИТК высокоэффективно как у больных с впервые диагностированным ХМЛ в ранней ХФ, так и у особой группы пациентов -предлеченных другими препаратами и начавших лечение ИТК в поздней ХФ. На сегодняшний день таких больных становится меньше в связи с налаженными диагностическими мероприятиями и обеспечением ИТК. Подведение итогов терапии представляет интерес в связи с особенностями группы - для больных с неблагоприятным прогнозом (резистентность и непереносимость ИФН-а) установлена возможность стабильного восстановления остаточного клона Ph'-негативных клеток, что ассоциируется с увеличением ОВ и выживаемостью без прогресси-рования. Учитывая возможность получения длительных молекулярных ремиссий при терапии ИТК, необходима разработка программы по ведению ремиссии без поддерживающего лечения у больных с ПМО. Прекращение приема ИТК без наличия стабильного ПМО опасно для пациентов и может привести к прогрессированию ХМЛ, вплоть до летального исхода.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Дружкова Г.А. Ингибитор bcr/abl-тирозин-киназы в лечении больных хроническим миело-лейкозом, резистентных к интерферону-а: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005.
2. Лазарева О.В. Информационные технологии мониторинга и анализа отдаленных результатов терапии больных хроническим миелолейкозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2011.
3. Рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. СПб.; М., 2013. 10 с.
4. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Дружкова Г.А. и др. Эффективность терапии иматиниб мезилата (Гливека) у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза // Терапевт. арх. 2003. 75. (8). 62-67.
5. Allan N., Richards S., Sheperd P. et al. UK Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon-alpha in chronic myeloid leukemia: improved survival irreppective of cytogenetic response // Lancet. 1995. 345. 1392-1397.
6. Bonifazi F., De Vivo A., Rosti G. et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: A study of complete cytogenetic responders // Blood. 2001. 98. 3074-3081.
7. Deininger M., O'Brien S.G., Guilhot F. et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib // Blood. 2009. 114. (22). 142.
8. Hochhaus A., Druker B.J., Larson R.A. et al. IRIS 6-year follow-up: sustained survival and declining annual rate of transformation in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007. 110. Abstr. 25.
9. Kantarjian H., Smith T., O'Brien S. et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy // Ann. Intern. Med. 1995. 122. 254-261.
10. National Cancer Institute, Bethesda. Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0. March 31, 2003.
11. O'Brien S., Kantarjian H., Keating M. et al. Homoharringtonine therapy induces responses in patients with chronic myelogenous leukemia in late chronic phase // Blood. 1995. 86. 3322-3326.
12. Quintas-Cardama A., Kantarjian H.M., Cortes J.E. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia // Cancer Control. 2009. 16. 122-131.
13. Raanani P., Ben-Bassat I., Gann S. et al. Assessment of the response to imatinib in chronic myeloid leukemia patients: comparison between the FISH, multiplex and RT-PCR methods // Eur. J. Hematol. 2004. 73. 243-250.
14. Reinhold U., Henning E., Leiblein S. et al. FISH for BCR-ABL on interphases of peripheral blood neutrophils but not of unselected white bone marrow cells in CML patents treated with imatinib // Leulemia. 2003.17. 1925-1929.
15. Rodriguez J., Cortes J., Smith T. et al. Determinants of prognosis in late chronic-phase chronic myelo-genous leukemia // J. Clin. Oncol. 1998. 16. 3782-3787.
16. Sokal J.E. Prognosis in chronic myeloid leukemia; biology of the disease vs treatment // Baillieres Clin. Haematol. 1987. 1. 907-929.
17. SAS Institute Inc. 2004. SAS® 9.1.3, Cary, NC: SAS Institute Inc.
THE RESULTS OF 12 YEARS TREATMENT OF PATIENTS IN LATE CHRONIC PHASE OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA BY TYROSINE KINASE INHIBITORS AFTER FAILURE IFN-a
Olga Veniaminovna LAZAREVA, Anna Grigorevna TURKINA, Galina Anatolevna GUSAROVA, Ekaterina Yurevna CHELYSHEVA, Elena Stanislavovna ZAKHAROVA, Oleg Aleksandrovich SHUKHOV, Anastasiya Vitalevna BYKOVA, Svetlana Rudolfovna GORYACHEVA, Tamara Ivanovna KOLOSHEINOVA, Tatyana Vladimirovna IVANOVA, Irina Anatolevna TISHCHENKO, Sergei Mikhailovich KULIKOV
Hematological Scientific Center of Minzdrav of Russia 125167, Moscow, Novy Zavyalovski pass, 4
Expanding the range of tyrosine kinase inhibitors (TKI) from the 1st (imatinib) to 2nd generation (nilotinib, dasatinib, bosutinib) allows achieving the suppression of Ph'-positive leukemia clone in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML). The aim of our study was to evaluate the results of 12 years treatment by TKIs of the 1st and 2nd generation of patients in late chronic phase (CP) CML including the overall survival (OS) and progression-free survival, mortality in the group structure. Overall 12-year survival was 68 %, progression-free survival was 66 %. The annual mortality from progression of CML remains unchanged during the last 3 years - 1.3 % occurrences per year. The death main cause remains the progression of CML. Achieving of the complete cytogenetic response (CCyR) for various periods of therapy by TKIs of the 1st and 2nd generation was observed in 54 (68 %) patients, firstly CCyR was obtained in 10 (30 %) of 34 patients due to therapy change to the TKI of the 2nd generation. The OS in patients with CCyR at 12 months of TKI-1 was 90 % versus 67 % in patients without response to this term (p = 0.05). The mortality of patients without the CCyR was 80 %. The possibility of stable recovery of residual clone Ph'-negative cells has been revealed in the group of patients in late CP CML with poor prognosis (resistance and intolerance to IFN). It is associated with the increase in OS and progression-free survival. Considering the possibility of long-term molecular remission during therapy by TKIs, it is necessary to develop the program on conducting remission without maintenance treatment in patients with complete molecular response. The interruption of TKIs intake without deep stable molecular response is dangerous for patients and may lead to the progression of CML up to death.
Key words: chronic myeloid leukemia, late chronic phase, tyrosine kinase inhibitors, imatinib, overall survival, the prognostic value of a complete cytogenetic response, discontinuation of treatment tyrosine kinase inhibitors, the characteristic of molecular response.
Lazareva O.V. - candidate of medical sciences, researcher of the scientific advisory department of chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: stakhino@gmail.com
Turkina A.G. - doctor of medical sciences, professor, head of the scientific advisory department chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: turkianna@yandex.ru
Gusarova G.A. - candidate of medical sciences, senior researcher of the scientific advisory department chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: galina1966@bk.ru
Chelysheva E.Yu. - candidate of medical sciences, senior researcher of the scientific advisory department chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: denve@bk.ru Zakharova E.S. - candidate of medical sciences, doctor-hematologist
Shukhov O.A. - postgraduate student of the scientific advisory department chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: shuhov@list.ru
Bykova A.V. - postgraduate student of the scientific advisory department chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: ivlutaya@mail.ru
Goryacheva S.R. - candidate of medical sciences, doctor- hematologist of the scientific advisory department chemotherapy day hospital, e-mail: svgor@blood.ru
Kolosheinova T.I. - candidate of medical sciences, doctor- hematologist of the scientific advisory department of standardization methods of therapy
Ivanova T.V. - candidate of medical sciences, head of reception ward, e-mail: georggam@gmail.com Tishchenko I.A. - employee of information analytical department, e-mail: eto_pro@list.ru Kulikov S.M. - candidate of technical sciences, head of information analytical department, e-mail: smkulikov@mail.ru
