CC BY
22
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ВЫБОР ТЕХНОЛОГИЙ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ НА ПРИМЕРЕ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ
О.В. Борисенко, П.А. Воробьев, В.И. Кошель, A.C. Батаева, Н.Е. Пучкина
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва; Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи, Ставрополь
Представлены фрагменты анализа данных об эффективности препарата тиоктовая кислота, проведенного в Ставропольском краевом клиническом центре специализированных видов медицинской помощи. По данным систематического обзора и дополнительного исследования, сведения об эффективности тиоктовой кислоты противоречивые: в исследованиях получены разнородные результаты, симптоматика улучшается на треть у пациентов в группе плацебо, а полученные преимущества в эффективности препарата не являются клинически значимыми. Также были выявлены дефекты присвоения уровней доказательности в Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств. Необходимо изучение клинико-экономической целесообразности применения тиоктовой кислоты в отечественных условиях.
Ключевые слова: тиоктовая кислота, метаанализ, систематический обзор, сахарным диабет, диабетическая полиневропатия.
Медицина любой страны мира существует в условиях дефицита ресурсов. В процессе управления качеством в многопрофильном стационаре приходится постоянно сталкиваться с проблемой выбора технологий. Формулярно-терапев-тический комитет стационара формирует и ежегодно обновляет формулярный перечень лекарственных средств — список, рекомендую-
щий преимущественное использование указанных в нем препаратов.
В Ставропольском краевом клиническом центре специализированных видов медицинской помощи в 2006 г. была изучена структура расходов на лекарственные средства с использованием ABC-, VEN- (формального и экспертного) и частотного анализов [2]. Были выделены пре-
параты, отсутствующие в Перечне жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН [4] (категория «№> с позиции формального УЕ^анализа), но занимающие большую долю в расходах учреждения (группа «А» при АВС-анализе). В предыдущей публикации обсуждались проблемы использования апротинина [1]. В настоящей публикации исследуются доказательства эффективности тиоктовой кислоты (принадлежит к группе средств для лечения сахарного диабета, торговые наименования: альфа-липоевая кислота, берлитион 300, липамид, липоевая кислота, ок-толипен, тиогамма, тиоктацид, тиолепта, эспа-липон). Тиоктовая кислота закупалась в нескольких торговых наименованиях в различные отделения Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи.
Целью настоящего исследования была оценка убедительности доказательств эффективности и безопасности применения тиоктовой кислоты при диабетической полиневропатии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Анализ первичной литературы — публикаций результатов исследований, отчетов — требует больших затрат времени, а человеческие и материальные ресурсы для аналитической работы в медицинской организации всегда ограничены. В связи с этим возможно для проведения такой работы в медицинской организации использовать вторичные источники информации: систематические обзоры, критически оцененные темы, клинические рекомендации и отечественные нормативные документы (стандарты медицинской помощи, Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, Перечень жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН, Негативный перечень медицинских технологий РАМН, Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств).
В процессе работы была разработана структура составления отчета по эффективности и безопасности лекарственного средства, описанная ранее [1].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно Государственному реестру лекарственных средств тиоктовая кислота показана при диабетической и алкогольной полиневропатии [10].
Тиоктовая кислота присутствует в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарст-
венных средств, утверждаемом Правительством РФ [3], но не входит в Перечень жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН [4].
В Регистре лекарственных средств (коммерческое издание) указаны следующие формализованные по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) показания к применению тиоктовой кислоты: E14 — сахарный диабет неуточненный; G63.2 — диабетическая полинейропатия [11]. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств приводит следующие показания для применения препарата: «Восстановительный период инсульта, особенно у пациентов с трофическими нарушениями8, диабетическая нейропатияА. Назначается при сосудистых заболеваниях головного мозга» [5].
При проведении поиска в Medline был обнаружен 1 систематический обзор (метаанализ) по эффективности тиоктовой кислоты при диабетической полиневропатии [9]. При поиске в Кокрановской библиотеке был обнаружен протокол систематического обзора по этой же тематике, выход которого ожидается в 2008 г. [7]. Также была обнаружена публикация результатов исследования SYDNEY II [8], завершенного после подготовки систематического обзора: эти данные не вошли в метаанализ [9].
В метаанализе исследований, посвященных терапии диабетической полиневропатии, показано, что применение тиоктовой кислоты увеличивает частоту выявления положительных неврологических симптомов у больных диабетом с симптоматической полиневропатией при применении суточной дозы 600 мг внутривенно на протяжении трех недель. При такой схеме лечения состояние пациентов по шкале общих симптомов (Total Symptom Score, включает симптомы колющей боли, жжения, парестезии, потери чувствительности) в нижних конечностях превосходит на 24 % показатели у пациентов из группы получавших плацебо (различие статистически достоверно) . На 16 % различаются показатели шкалы Neuropathy Impairment Score для нижних конечностей между пациентами из группы получавших тиоктовую кислоту и плацебо (различие статистически достоверно). В то же время улучшение наступило самостоятельно у 36,9 % пациентов, получавших плацебо, и 52,7 % пациентов, получавших тиоктовую
кислоту. Это свидетельствует, по-видимому, о том, что само по себе активное лечение пациентов с диабетом может приводить к улучшению симптоматики полиневропатии.
Данный метаанализ был основан на результатах 4 рандомизированных плацебо-контроли-руемых испытаний: ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II. Общее количество пациентов, включенных в охваченные обзором исследования, составило 1258 человек. Исследования ALADIN I, ALADIN III, NATHAN II были многоцентровыми, SYDNEY — моноцентровым (проведено в России). Все эти исследования были спонсированы компанией VIARTIS GmbH, Германия. Авторы отобрали для метаанализа только исследования этой компании, так как, по их данным, больше никто подобных исследований не проводил. В руководствах по проведению систематических обзоров подобные смещения приводятся как типичные систематические ошибки отбора публикаций [6]. Наличие подобной систематической ошибки значительно повышает риск смещения результатов обзора.
В исследованиях 90 % участников составили пациенты с диабетом типа 2, то есть качественных данных по использованию тиокто-вой кислоты при диабете типа 1 практически не имеется. В Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств вообще приводится термин «диабет», без детализации.
При углубленном анализе работ, сведенных воедино метаанализом, наблюдается принципиальное различие результатов. Самый значительный эффект препарата показан в российском моноцентровом испытании (SYDNEY, 120 участников). Однако самое большое испытание — ALADIN III (503 участника) — продемонстрировало равную эффективность тиоктовой кислоты и плацебо. Более того, во втором по величине исследовании ALADIN I нижняя граница эффективности (95 % доверительный интервал) тиоктовой кислоты приближается к нулю. Авторы обзора предприняли анализ чувствительности: исключили результаты российского исследования SYDNEY из общего метаанализа. В таком случае эффективность тиоктовой кислоты составила 49,4 против 40,7 % в группе пациентов, получавших плацебо (различие осталось статистически достоверным).
В 2006 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного «слепого» контролируемого исследования SYDNEY II, которое продемонстрировало большую эффективность тиок-товой кислоты по сравнению с плацебо при 5-недельном лечении пациентов с диабетической полиневропатией. Пациенты (n = 181) были набраны в исследование в клиниках Израиля (Иерусалим, Холон) и России (Москва) по следующим критериям: наличие диабета (типа 1 или 2) более 1 года, HbAlc менее 10 %, наличие симптоматической дистальной симметричной полиневропатии, оценка состояния по шкале общих симптомов (Total Symptom Score) более 7,5 балла, по шкале нарушений при невропатии (Neuropathy Impairment Score) более 2 баллов, болезненная чувствительность в нижних конечностях, которая выявлялась по отрицательным или сниженным результатам теста с небольшими уколами. Одним из критериев исключения пациентов из исследования было наличие тяжелого поражения сосудов, приводящего к появлению перемежающейся хромоты или развитию язв нижних конечностей. Основной конечной точкой являлись показатели шкалы общих симптомов. После 5-недельного курса лечения тиоктовой кислотой в дозах 600, 1200, 1800 мг и плацебо улучшение состояния по шкале общих симптомов (Total Symptom Score) наступило в среднем на 51, 48, 52 и 32 % от исходного уровня соответственно (все различия статистически достоверны). Таким образом, дозозависи-мого эффекта выявлено не было. Также изменения шкалы общих симптомов были получены только за счет симптомов колющей и жгучей боли. По разделам парестезии и потери чувствительности статистически достоверных изменений получено не было.
Таким образом, результаты проведенного анализа показывают, что тиоктовая кислота может помогать пациентам с диабетической полиневропатией, однако остается целый ряд вопросов по эффективности лекарственного средства: в исследованиях получены противоречивые, разнородные результаты (самое крупное исследование показало отсутствие эффективности), симптоматика улучшается на треть у пациентов в группе плацебо, а полученные преимущества в эффективности препарата не являются клинически значимыми. К тому же, в исследования включались пациенты без развития крайней сте-
Градация степени убедительности доказательств, принятая Формулярным комитетом РАМН
Уровень убе-
дительности Описание Соответсгвующий вид исследования
доказательств
A Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению • Высококачественный систематический обзор, метаанализ • Большие рандомизированные клинические исследования с низкой вероятностью ошибок и однозначными результатами
Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение
Небольшие рандомизированные клинические исследования с неоднозначными результатами и средней или высокой вероятностью ошибок
• Большие проспективные сравнительные, но нерандомизированные исследования
• Качественные ретроспективные исследования на больших выборках больных с тщательно подобранными группами сравнения
Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств
• Ретроспективные сравнительные исследования
• Исследования на ограниченном числе больных или на отдельных больных без контрольной группы
• Личный неформализованный опыт экспертов
B
C
пени заболевания — с появлением перемежающейся хромоты или трофических язв.
Также проведенное исследование выявило недостатки определения уровней доказательств в Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств. Так, в этом издании показание «диабетическая нейропатия» для назначения тиоктовой кислоты имеет категорию доказательности «А», что означает: «Доказательства основаны на законченных и хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях, использован совершенный математический аппарат. Они позволяют делать рекомендации для их применения в определенной популяции». Подобная классификация эксплуатирует анализ видов исследований, но не приводит данных по убедительности доказательств. В случае с тиоктовой кислотой данные получены в хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследованиях, но часть этих данных показала отсутствие эффективности.
Для решения данной методологической проблемы Формулярным комитетом РАМН была разработана градация степени убедительности доказательств, каждой из которых соответствуют определенные виды исследований (таблица).
Авторы рекомендуют использовать данную градацию в Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств, при разработке формуляров лекарственных средств. Такой подход позволяет предотвратить
искажение информации об убедительности доказательств эффективности медицинских технологий.
Благодарности: авторы выражают искреннюю признательность доктору D. Ziegler за представленные материалы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Борисенко О.В., Воробьев П.А. // Пробл. станд. в здравоохр. — 2007. — № 2. — С. 35—39.
2. Борисенко О.В., Воробьев П.А., Лесничева М.В. и др. // Там же. — 2007. — № 7. — С. 13—28.
3. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 29 декабря 2005 г. № 2343-р.
4. Справочник лекарственных средств Формулярного комитета / Под ред. проф. П.А. Воробьева. — М.: Ньюдиамед, 2006. (http//www.rspor.ru)
5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственный средств. Вып. V / Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яс-нецова. — М.: «Эхо», 2004.
6. Higgins J.P.T., Green S. (Ed.). // The Cochrane Collaboration. — 2008. Available from www.cochrane-handbook.org.
7. Mirza N., Cornblath D., Hasan S., Hussain U. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2005. — Iss. 4. Art. No.: CD005492. DOI: 10.1002/14651858.CD005492.
8. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. // Diabetes Care. — 2006. — Nov. — 29 (11). — P. 2365—2370.
9. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. // Diabet Med. — 2004. — Feb. — 21 (2): — P. 114—121.
10. http://www.regmed.ru.
11. http://www.rlsnet.ru.
