CC BY
25© Коллектив авторов, 2013
Криптококкоз в гематологической практике
Е.Е. ХОДУНОВА, И.Н. ФРОЛОВА, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, С.К. КРАВЧЕНКО, Г.М. ГАЛСТЯН, И.Э. КОСТИНА, Е.А. МИХАЙЛОВА, А.Н. ГРАЧЕВА, Г.А. КЛЯСОВА
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Cryptococcosis in hematology practice
E.E. KHODUNOVA, I.N. FROLOVA, E.N. PAROVICHNIKOVA, S.K. KRAVCHENKO, G.M. GALSTYAN, I.E. KOSTINA, E.A. MIKHAILOVA, A.N. GRACHEVA, G.A. KLYASOVA
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Изучить клинические проявления, особенности диагностики и результаты лечения криптококкоза у больных гемобластозами.
Материалы и методы. В исследование включили взрослых больных криптококкозом, находившихся на лечении в ГНЦ с 2005 по 2011 г. Диагноз криптококкоза устанавливали на основании выделения Cryptococcus neoformans из гемокультуры или определения положительного антигена криптококка в спинномозговой жидкости (СМЖ) у больных с симптомами инфекции.
Результаты. В течение 7 лет криптококкоз диагностирован у 19 больных в возрасте от 19 до 68 лет (медиана 47 лет). В структуре криптококкоза преобладали больные лимфомой (31%) и острым лимфобластным лейкозом (26%) на этапах индукции (32%) и консолидации (26%) ремиссии гемобластоза. Диагноз у 9 (47%) больных установлен в отделении реаниматологии и интенсивной терапии ГНЦ. Основными факторами риска развития криптококкоза были предшествующее цитостатическое воздействие (68%), применение иммуносупрессивных и глюкокортикоидных препаратов (63%), гранулоцитопения (42%). У 17 (78%) больных установлен диагноз криптококкового менингита или менингоэнцефалита, у одного — криптококкового сепсиса, у одного — возможной криптококковой пневмонии. Всем больным назначали противогрибковые препараты. В качестве препаратов первой линии назначены амфотерицин В 16 (84%) больным, флуконазол — 1 (5,5%), сочетание антимикотиков — 2 (10,5%). При улучшении состояния больных лечение проводили вориконазолом или флуконазолом. В течение 30 дней от момента диагностики криптококкоза умерли 5 (26%) пациентов, из них у 2 была прогрессия опухоли в сочетании с инфекцией.
Заключение. При криптококкозе преобладает вовлечение в инфекционный процесс центральной нервной системы. Определение антигена криптококка в СМЖ является необходимым компонентом диагностики при менингите или менингоэнцефалите у больных с опухолями системы крови, особенно лимфатическими. При своевременной диагностике и лечении смертность от криптококкоза при контролируемой ситуации по опухоли ниже, чем при других инвазивных микозах.
Ключевые слова: криптококкоз, гемобластозы, криптококковый менигит/менингоэнцефалит.
Aim. To study the clinical manifestations of cryptococcosis, its diagnostic features, and treatment results in patients with hemoblastoses.
Subjects and methods. The study included adult patients with cryptococcosis treated at the Hematology Research Center (HRC) in 2005 to 2011. The diagnosis of cryptococcosis was established on the basis of isolation of Cryptococcus neoformans from a blood culture or determination of positive cryptococcal antigen in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients with infection symptoms. Results. During 7 years, 19 patients aged 19 to 68 years (median 47 years) were diagnosed as having cryptococcosis. In the pattern of cryptococcosis, there was a preponderance of patients with lymphoma (31%) and those with acute lymphoblastic leukemia (26%) at the stages of hemoblastosis remission induction (32%) and consolidation (26%). The diagnosis was made in 9 (47%) patients at the Intensive Care Department, HRC. The major risk factors of cryptococcosis were previous cytostatic drug exposure (68%), use of immunosuppressive and glucocorticoid drugs (63%), and granulocytopenia (42%). Seventeen (78%) patients were diagnosed with cryptococcal meningitis or meningoencephalitis; 1 patient had cryptococcal sepsis and 1 patient had possible cryptococcal pneumonia. All the patients were given antifungal agents. Amphotericin B, fluconazole, and a combination of antimycotics were used as first-line drugs in 16 (84%), 1 (5.5%), and 2 (10.5%), respectively. When their health became better, the patients were treated with voriconazole or fluconazole. Within 30 days after the diagnosis of cryptococcosis, 5 (26%) patients died; of them 2 had tumor progression concurrent with infection.
Conclusion. In cryptococcosis, the central nervous system is predominantly involved in the infectious process. The determination of cryptococcal antigen in CSF is a necessary diagnostic component in meningitis and meningoencephalitis in patients with blood system tumors, lymphatic ones in particular. When cryptococcosis is timely diagnosed and treated, its mortality, when the tumor is controlled, is lower than that in other invasive mycoses.
Key words: cryptococcosis, hemoblastoses, cryptococcal meningitis/meningoencephalitis.
КТ — компьютерная томография СМЖ — спинномозговая жидкость
ПХТ — полихимиотерапия ЦНС — центральная нервная система
Криптококкоз — инвазивный микоз, вызываемый дрожжевыми грибами Cryptococcus spp. Инфекция возникает преимущественно у больных с Т-клеточным иммунодефицитом и характеризуется частым поражением центральной нервной системы (ЦНС). Основным возбудителем криптококкоза является Cryptococcus neoformans, реже заболевание вызывают C. laurentii и С. albidus. К факторам риска, индуцирующим развитие инфекции, относят применение глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов, таких как алемтузумаб, флударабин, циклоспорин А, такралимус и др. [1—3]. Криптококкоз преобладает у ВИЧ-инфицированных больных и наиболее высокая частота этой инфекции была до внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии СПИДа. Так, по данным многоцентрового исследования, проведенного в США с 1992 по 1994 г., заболеваемость криптококкозом при ВИЧ-инфекции составляла 1700—6600 случаев на 100 тыс. населения, в то время как у ВИЧ-неинфицированных больных этот показатель был 0,2—0,9 случая на 100 тыс. населения [1]. По данным другого многоцентрового исследования (США, 1990—1996 гг.), в структуре ВИЧ-негативных с криптококкозом основную долю составили больные, длительно принимающие глюкокортикоидные препараты (28%), реципиенты органов и тканей (18%), пациенты с ревматологическими заболеваниями (13%), гемобластозами (9%) и солидными опухолями (9%) [4].
Инфицирование криптококками обычно происходит ингаляционным путем. Споры гриба, попадая в легкие, вызывают развитие бронхопневмонии. На фоне Т-клеточ-ного дефицита иммунитета происходит гематогенная дис-семинация криптококков с поражением ЦНС. У 25—50% больных при диссеминированном процессе возможно поражение других органов, таких как простата, кожа, печень, почки, селезенка и кости. Инфицирование простаты может в дальнейшем являться источником реактивации криптококкоза после прекращения лечения. Инфицирование криптококками возможно контактным путем при травме кожных покровов [4—6].
Клинические проявления криптококкоза неспецифичны и зависят от локализации процесса. Наиболее часто возникают фебрильная температура тела, головная боль, головокружение, нарушение сознания, реже такие симптомы, как кашель, одышка, высыпания на коже.
Сведения об авторах:
Ходунова Елена Евгеньевна — н.с. научно-клинической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии Фролова Ирина Николаевна — н.с. научно-клинической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии Паровичникова Елена Николаевна — д.м.н., зав. отд. высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. научно-клиническим отд-нием химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии
Галстян Геннадий Мартинович — д.м.н., зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии
Костина Ирина Эдуардована — зав. отд-нием рентгенодиагностики и компьютерной томографии
Михайлова Елена Алексеевна — д.м.н., проф., в.н.с. отд. высокодо-зной химиотерапии и трансплантации костного мозга Грачева Александра Николаевна — н.с. научно-клинической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии
У ВИЧ-инфицированных больных при криптококковом менингите или менингоэнцефалите примерно в 75% случаев отмечается высокое внутричерепное давление, вызванное быстрым ростом грибов в спинномозговой жидкости (СМЖ) [3].
До недавнего времени основным методом диагностики криптококковой инфекции было выявление крипто-кокков при микроскопии с помощью окраски мазка индийской тушью и/или в культуре при исследовании СМЖ, крови и других субстратов. Этот метод наиболее информативен у ВИЧ-инфицированных больных в связи с быстрым ростом криптококка, особенно в СМЖ [7]. В настоящее время доступна экспресс-диагностика крипто-кокковой инфекции, которая основана на определении антигена криптококка (глюкуроноксиломаннан) в крови, СМЖ, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и моче. Следует отметить высокую чувствительность (92%) и специфичность (>93%) этого теста даже при проведении исследования латекс-методом. Ложноположительные результаты при определении антигена криптококка встречаются редко, они возможны при злокачественном новообразовании, высоком титре ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также при инфекциях, обусловленных Trichosporon spp., Capnocytophaga canimorsus и Stomatococcus mucilaginosis [8, 9].
В проведенном нами исследовании представлены клинические проявления, особенности диагностики и результаты лечения криптококкоза у больных гемобла-стозами.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ клинических проявлений, особенностей диагностики и результатов терапии криптококкоза у находящихся на лечении в ГНЦ МЗ РФ с 2005 по 2011 г. больных с опухолями системы крови.
Диагноз криптококкоза устанавливали согласно критериям EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) на основании получения культуры грибов из крови, СМЖ и других стерильных образцов и (или) определения положительного антигена криптококка в крови и (или) ликворе у больных, имеющих симптомы инфекции [10].
Определение антигена криптококка (глюкуроноксиломан-нан) проводили латекс-тестом Pastorex Crypto Plus («BIO-RAD», Франция).
При повышении температуры тела более 38 °С кровь для микробиологического исследования брали из периферической вены и/или из центрального венозного катетера в коммерческие флаконы, предназначенные для автоматического анализатора ге-мокультур Becton-Dickinson (США). Для идентификации грибов использовали тест-системы API 20AUX («bioMerieux», Франция).
Результаты
В течение 7 лет (2005—2011 гг.) криптококкоз диагностирован у 19 больных с заболеваниями системы крови (12 мужчин, 7 женщин) в возрасте от 19 до 68 лет (медиана
Контактная информация:
Клясова Галина Александровна — д.м.н., проф., зав. клинико-диагностической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии; Гематологический научный центр; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4; тел.: +7(495)612-5181; e-mail: klias@blood.ru
Криптококкоз в гематологическом практике
47 лет). В структуре криптококкоза преобладали больные лимфомой (31%) и острым лимфобластным лейкозом (26%) на этапах индукции (32%) и консолидации (26%) ремиссии гемобластоза (см. таблицу). У 13 (68%) из 19 больных криптококкоз диагностирован после курса полихимиотерапии (ПХТ), у 4 (21%) — при рецидиве или резистентном течением гемобластоза (давность введения ци-тостатических препаратов составила более 3 мес), у 1 — после трансплантации аллогенных стволовых гемопоэти-ческих клеток при лечении преднизолоном хронической реакции трансплантат против хозяина, у одного — при использовании более 3 мес циклоспорина А в лечении апла-стической анемии. Медиана от окончания курса ПХТ и развития криптококкоза составила 9 дней (от 0 до 49 дней), при этом у 5 (38%) больных инфекция возникла после курсов высокодозной ПХТ, а у 8 (62%) — после стандартных курсов ПХТ. Глюкокортикоидные препараты применяли у 12 (63%) больных. На момент диагностики инфекции у 8 (42%) больных была гранулоцитопения (гранулоциты <0,5-109/л), медиана длительности которой составила 9 дней (от 1 до 44 дней).
Как уже отмечалось, у всех пациентов криптококкоз диагностирован в соответствии с критериями EORTC/ MSG [10]. У 17 (89%) больных с симптомами поражения ЦНС выявлен положительный антиген криптококка в СМЖ, у одного пациента с сепсисом получена гемокуль-тура Cr. neoformans, у одного больного с пневмонией и лихорадкой выявлен положительный антиген в 2 повторных анализах крови (расценен как возможная криптококковая пневмония). Проведено повторное определение антигена в СМЖ у 13 больных, из них у 8 (61%) повторно выявлен положительный антиген криптококка.
Таким образом, учитывая клинические проявления инфекции и результаты исследований, у 17 (78%) больных установлен диагноз криптококкового менингита или ме-нингоэнцефалита, у одного — криптококкового сепсиса (лимфогранулематоз, 6-й курс химиотерапии с преднизо-лоном), у одного — возможной криптококковой пневмонии при лечении преднизолоном реакции трансплантат против хозяина, возникшей после трансплантации алло-генных гемопоэтических клеток.
Характеристика 19 больных криптококкозом
Параметр Число больных %
Гематологический диагноз:
лимфома 6 32
острый лимфобластный лейкоз 5 26
острый миелобластный лейкоз 2 11
лимфогранулематоз 2 11
множественная миелома 1 5
хронический миелолейкоз 1 5
хронический лимфолейкоз 1 5
апластическая анемия 1 5 Фаза заболевания системы крови:
впервые выявленное 6 32
ремиссия 5 26
частичная ремиссия 3 16
резистентное течение 1 5
рецидив_4_21
Основным проявлением (78%) было поражение ЦНС в виде менингита или менингоэнцефалита. Ведущими симптомами при такой локализации инфекции служили головная боль (69%) и нарушение сознания до сопора (56%), реже — головокружение (25%) и тошнота (19%), кома развилась у 1 больного. При этом у 5 больных выявляли ригидность затылочных мышц, а у 4 имелись очаговые неврологические нарушения. Необходимо отметить, что 9 (47%) больным с криптококковым поражением ЦНС диагноз установлен в отделении интенсивной терапии, в которое они были переведены по причине развития тяжелых неврологических нарушений.
У 2 больных криптококкоз протекал без поражения ЦНС. У больного с криптококковым сепсисом основным симптомом была длительная фебрильная лихорадка на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. У больного с предполагаемым криптококковым поражением легких основными клиническими симптомами были температура тела более 38,5 °С и пневмония с дыхательной недостаточностью.
На момент диагностики криптококкоза 17 больным выполнили компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и у 57% выявлены неспецифические изменения в легочной ткани. Во всех случаях при менинги-те/менингоэнцефалите выполнена КТ или магнитно-резонансная томография головного мозга. У 12 (71%) больных обнаружили изменения, из них гидроцефалию у 47%, очаги у 32%, утолщение оболочек головного мозга у 8% (см. рисунок).
Всем больным назначали противогрибковые препараты. На этапе индукции при симптомах менингита/ме-нингоэнцефалита лечение проводили одним препаратом 15 больным (одному больному флуконазолом в дозе 800 мг/сут внутривенно, остальным — амфотерицином В в дозе 0,7—1,0 мг/кг/сут внутривенно) и 2 — сочетание ам-фотерицина В с флуцитозином (100 мг/кг/сут) или с флу-коназолом (800 мг/сут). Медиана длительности индукционной терапии составила 17 дней (7—42 дня). Консолидирующую терапию проводили 8 больным, из них в 50% случаев вориконазолом в таблетках (400 мг/сут) и в 50% флуконазолом (400 мг/сут). Медиана длительности этапа консолидации составила 38 дней (8—60 дней). При крип-тококковом сепсисе на первом этапе назначали амфоте-рицин В в течение 21 дня, а затем флуконазол (400 мг/сут)
— 30 дней. Больному с криптококковой пневмонией проводили лечение амфотерицином В в течение 2 нед, затем
— флуконазолом 55 дней.
Излечение достигнуто у 12 (64%) больных. В течение 30 дней от момента диагностики криптококкоза умерли 5 (26%) пациентов. Причиной летального исхода в 1 (5%) случае был криптококковый менингоэнцефалит, в 2 (10,5%) — смешанная инфекция (криптококкоз и другая инфекция), в 2 (10,5%) — прогрессирование основного заболевания в сочетании с инфекционными осложнениями.
Обсуждение
В настоящее время у ВИЧ-инфицированных больных криптококкоз занимает 4-е место среди инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, и является одной из основных причин менингита [1, 8]. Существенно
Криптококковый менингоэнцефалит у больных апласти-ческой анемией (а; КТ головного мозга: очаг пониженной плотности, неправильной формы с четкими контурами, размером 42,4x27,8x20 мм), лимфосаркомой (б; магнитно-резонансная томограмма — МРТ головного мозга: очаги неправильной округлой формы размером от 5 до 9 мм в затылочных областях обоих полушарий головного мозга) и острым лимфобластным лейкозом (в; МРТ головного мозга: равномерное утолшение твердых мозговых оболочек до 2—3 мм с интенсивным накоплением контрастного препарата).
реже это осложнение возникает при других заболеваниях, включая те, которые протекают с Т-клеточным иммунодефицитом. Так, в течение 10 лет криптококкоз диагностирован у 20 онкогематологических больных в центре M. Anderson (США) и у 17 пациентов в 21 центре Италии (данные исследования GIMEMA) [11, 12]. В связи с невысокой распространенностью криптококкоза у больных с опухолями системы крови, отчасти обусловленной и недостатками в диагностике, имеется немного публикаций по эпидемиологии, клиническому течению и результатам терапии.
Криптококкоз в онкогематологии возникает прежде всего у больных с лимфатическими опухолями [11—13]. Так, в исследовании D. Kontoyiannis и соавт. [11], у 17 (85%) из 20 больных криптококкозом были лимфома и хронический лимфолейкоз. В то же время, по данным многоцентрового исследования в Италии, в группу 17 больных криптококкозом вошли 47% пациентов острым миелоидным лейкозом и 41% — с лимфатическими опухолями. Авторы объясняют это преобладанием больных острым лейкозом из числа госпитализированных в гематологические стационары Италии [12]. В нашем исследовании криптококковая инфекция отмечалась преимущественно у больных с лимфатическими опухолями (74%), однако, кроме преобладания при лимфомах (31%), был выявлен немалый процент и при остром лимфобластном лейкозе (26).
Основными факторами риска развития криптококкоза у больных с опухолями системы крови были предшествующее цитостатическое воздействие, применение глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов. Необходимо отметить, что при инвазивном микозе в отличие от инвазивного аспергиллеза гранулоцитопения определяется реже (16—35%) и медиана ее продолжительности составляет около 5 дней [11—14]. В нашем исследовании число больных с гранулоцитопенией было несколько больше (42%) и, вероятно, этот показатель определяется интенсивностью цитостатического воздействия в стационаре при разных гемобластозах.
Как у ВИЧ-инфицированных пациентов, так и у больных с опухолями системы крови преобладает вовлечение в инфекционный процесс ЦНС при криптококко-зе, однако клинические проявления неидентичные. Так, у больных гемобластозами симптомы криптококкового менингита и менингоэнцефалита не столь выражены, чаще всего беспокоят повышение температуры тела, головная боль, нарушение сознания, а при запоздалом лечении развивается сопор. В диагностическом плане также необходимо отметить низкий процент получения культуры криптококка из СМЖ у больных гемобластозами по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами [4, 6, 13], поэтому диагноз криптококкоза в большинстве случаев устанавливают на основании определения положительного антигена криптококка в СМЖ или выделения культуры грибов из крови [11—14]. В многоцентровом исследовании L. Pagano и соавт. [12] диагноз криптококкоза был установлен у 8 (47%) из 17 больных при определении положительного антигена криптококка, а у 9 (53%) — при выделении культуры C. neoformans в основном из крови.
При лечении больных криптококкозом существуют особенности: во-первых, оно длительное и включает такие этапы, как индукция, консолидация и поддерживаю-
Криптококкоз в гематологической практике
щая терапия; во-вторых, выбор противогрибкового препарата на первом этапе лечения (индукция) определяется локализацией инфекции [15]. При церебральной форме лечение начинают амфотерицином В (0,7—1 мг/кг/сут) в качестве монотерапии или в сочетании с флуцитозином (100 мг/кг/сут, эту дозу разделяют на 4 приема). Длительность этого этапа (индукция) составляет от 2 до 6 нед. Ли-пидную форму амфотерицина В (липосомальный амфоте-рицин В в дозе 3—4 мг/кг или липидный комплекс амфотерицина В в дозе 5 мг/кг) следует назначать при непереносимости или токсичности, наблюдаемой при использовании обычного амфотерицина В. Не выявлено преимуществ по излечению при использовании липидных форм амфотерицина В в качестве начального режима лечения инфекции. При использовании флуцитозина возможно подавление костномозгового кроветворения [16]. В дальнейшем при улучшении проводят консолидирующую (8 нед) и поддерживающую (6—12 мес) терапию флуконазолом.
При изолированной нетяжелой легочной форме крип-тококкоза лечение проводят флуконазолом (400 мг/сут) в течение 6—12 мес [15]. В случае тяжелого течения крипто-кокковой пневмонии или при диссеминации в ЦНС используют подход, аналогичный таковому при церебральной форме.
Альтернативным препаратом для лечения криптококкоза является вориконазол, который обладает высокой активностью in vitro, проникает через гематоэнцефа-лический барьер, имеет две формы применения и менее токсичен, чем амфотерицин В или флуцитозин [17—19]. Так, в глобальном многоцентровом исследовании, включающем изучение активности in vitro 1800 штаммов Cryptococcus spp., отмечено подавление роста у 99% грибов при низкой концентрации вориконазола, равной 0,5 мкг/мл и менее [17]. Для лечения больных криптококко-зом вориконазол может быть назначен как на первом
этапе заболевания, так и при резистентном течении. Отмечена эффективность сочетанного применения вориконазола и амфотерицина В в качестве препаратов второй линии при криптококковом менингите у ВИЧ-инфицированных больных [19].
По данным литературы, при адекватной противогрибковой терапии смертность от криптококкоза у больных с опухолями системы крови не превышает 40%. Чаще всего при криптококкозе умирают больные c неконтролируемым опухолевым процессом и поражением ЦНС [11— 14]. В нашем исследовании летальность при криптококкозе в течение 30 дней составила 26%, причем в 40% случаев летальные исходы отмечались при неконтролируемом опухолевом процессе.
Заключение
Таким образом, в эру современной терапии опухолей системы крови, когда, с одной стороны, происходит интенсификация программ химиотерапии, а с другой — использование препаратов, подавляющих преимущественно Т-клеточное звено иммунитета, наблюдается расширение потенциальных возбудителей инвазивных микозов. При этом инфекционный процесс может быть обусловлен не только грибами Candida spp. или Aspergillus, но и другими возбудителями, такими как Cryptoccocus spp. При криптококкозе преобладает вовлечение в инфекционный процесс ЦНС, поэтому определение антигена криптококка в СМЖ при симптомах менингита или менингоэнцефалита у больных с опухолями системы крови, особенно лимфатическими, следует проводить во всех случаях. В случае своевременной диагностики и адекватной терапии смертность от криптококкоза при контролируемой ситуации по опухоли намного ниже, чем при других инвазивных микозах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hajjeh R.A., Conn L.A., Stephens D.S. et al. Cryptococcosis: population-based multistate active surveillance and risk factors in human immunodeficiency virus-infected persons. Cryptococcal Active Surveillance Group. J Infect Dis 1999; 179 (2): 449—454.
2. Sepkowitz K.A. Opportunistic infections in patients with and patients without Acquired Immunodeficiency Syndrome. Clin Infect Dis 2002; 34 (8): 1098—1107.
3. Subramanian S., Mathai D. Clinical manifestations and management of cryptococcal infection. J Postgrad Med 2005; 51 Suppl 1: 21— 26.
4. Pappas P.G., Perfect J.R., Cloud G.A. et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis 2001; 33 (5): 690—699.
5. Kerkering T.M., Duma R.J., Shadomy S. The evolution of pulmonary cryptococcosis: clinical implications from a study of 41 patients with and without compromising host factors. Ann Intern Med 1981; 94: 611—616.
6. Perfect J.R. Cryptococcosis. In: Systemic Fungal Infections: Diagnosis and treatment II. Infect Dis Clin North Am 1989; 3: 77—102.
7. Loyse A., Wainwright H., Jarvis J.N. et al. Histopathology of the arachnoid granulations and brain in HIV-associated cryptococcal
meningitis: correlation with cerebrospinal fluid pressure. AIDS 2010; 24 (3): 405—410.
8. Hansen J., Slechta E.S., Gates-Hollingsworth M.A. et al. Large-scale evaluation of the immuno-mycologics lateral flow and enzyme-linked immunoassays for detection of cryptococcal antigen in serum and cerebrospinal fluid. Clin Vaccine Immunol 2013; 20 (1): 52—55.
9. Binnicker M.J., Jespersen D.J., Bestrom J.E., Rollins L.O. Comparison of four assays for the detection of cryptococcal antigen. Clin Vaccine Immunol 2012; 19 (12): 1988—1990.
10. De Pauw B, Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46 (12): 1813—1821.
11. Kontoyiannis D.P., Peitsch W.K., Reddy B.T. et al. Cryptococcosis in patients with cancer. Clin Infect Dis 2001; 32 (11): 145—150.
12. Pagano L., Fianchi L., Caramatti C. et al. Cryptococcosis in patients with hematologic malignancies. A report from GIMEMA-infection. Haematologica 2004; 89 (7): 852—856.
13. Vigouroux S., Morin O., MilpiedN. et al. Cryptococcus neoformans infection in hematologic malignancies. Rev Med Interne 2000; 21 (11): 955—960.
14. Caira M, Trecarichi E.M., Tumbarello M. et al. Uncommon yeast infections in hematological patients: from diagnosis to treatment. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9 (11): 1067—1075.
15. Perfect J.R., Dismukes W.E., Dromer F. et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2010; 50 (3): 291—322.
16. Vermes A., Guchelaar H.J., Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity
and drug interactions. J Antimicrob Chemother 2000; 46 (2): 171 — 179.
17. Pfaller M.A., Messer S.A., Boyken L. et al. Global trends in the antifungal susceptibility of Cryptococcus neoformans (1990 to 2004). Clin Microbiol 2005; 43 (5): 2163—2167.
18. Johnson L.B., Kauffman C.A. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003; 36 (5): 630—637.
19. Loyse A., Wilson D., Meintjes G. et al. Comparison of the early fungicidal activity of high-dose fluconazole, voriconazole, and flucytosine as second-line drugs given in combination with amphotericin B for the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 2012; 54 (1): 121 — 128.
Поступила 26.03.2013
