CC BY
60УДК 616-002.828:638.252
КРИПТОКОККОЗ С ПОРАЖЕНИЕМ КОЖИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ)
Прожерин С.В. (врач-дерматовенеролог)*, Рямова Е.П. (зав. отделением)
Свердловский областной центр профилактики и борьбы со СПИД, Екатеринбург, Россия
Криптококкоз - оппортунистический микоз, который среди ВИЧ-инфицированных пациентов развивается преимущественно при тяжелом иммунодефиците. Описаны клинические случаи крип-тококкоза с поражением кожи у больных, инфицированных ВИЧ: женщины (28 лет) и мужчины (46 лет). Наблюдения представлены с целью наглядно продемонстрировать вариабельность клинических проявлений данного заболевания. После проведенной антифунгальной терапии достигнут полный регресс высыпаний. В статье также приведены результаты лечения пациентов.
Ключевые слова: криптококкоз, иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, флуконазол
CRYPTOCOCCOSIS WITH SKIN LESIONS IN PATIENTS WITH HIV-INFECTION (CLINICAL OBSERVATIONS)
Prozherin S.V. (dermatologist), Ryamova E.P. (head of the clinical department)
Sverdlovsk Regional Center for Prevention and Control of AIDS, Yekaterinburg, Russia
Cryptococcosis is an opportunistic mycosis. Among HIV-infected patients it develops predominantly at severe immunodeficiency. Clinical cases of cryptococcosis with skin lesions in patients, infected with HIV (a 28-year-old woman and a 46-year-old man) have been described in the article. These observations demonstrate variability of clinical manifestations of this disease. After antifungal therapy a complete regression of rashes was achieved, the results of treatment of patients were shown.
Key words: cryptococcosis, HIV- infection, immunodeficiency, fluconazole
Контактное лицо: Прожерин Сергей Витальевич, e-mail: progsherin@mail.ru
Криптококкоз - оппортунистический микоз с преимущественно аспирационным механизмом передачи, вызываемый одноклеточными дрожжеподобными грибами из класса базидиомицетов - Cryptococcus spp.
[1-4].
В 95% всех случаев криптококковой инфекции (КИ) возбудителями являются серотипы A и D Cryptococcus neoformans (var. grubii и var. neoformans соответственно) [1, 4]. Наибольшему риску развития КИ подвержены больные ВИЧ-инфекцией, пациенты, длительно получающие кортикостероиды, а также лица после трансплантации органов [5, 6]. Поскольку у больных ВИЧ-инфекцией манифестация криптококкоза чаще всего происходит при показателях CD4+-лимфоцитов, не превышающих 100 (у большинства ниже 50) клеток/ мкл, его относят к СПИД-индикаторным заболеваниям [5, 7, 8].
После вдыхания возбудителя в легких формируется первичный очаг [4]. Клиническая картина поражения легких вариабельная: от бессимптомного или со скудными проявлениями течения (кашель с небольшим количеством мокроты, боль в грудной клетке) до острой дыхательной недостаточности [1, 9].
У лиц с нарушениями клеточного иммунитета гематогенным путем происходит диссеминация возбудителя [10]. Главный очаг диссеминации - центральная нервная система (менингит / менингоэнцефалит составляет до 90% всех случаев КИ), менее часто поражаются кожа, глаза, кости и суставы, еще реже вовлекаются в процесс мочеполовая система, мышцы, сердце, щитовидная железа, надпочечники, органы головы и шеи [5, 9]. Кожные поражения при КИ, как правило, вторичны и являются маркером диссемина-ции криптококка. В редких случаях при глубоком иммунодефиците, вызванном ВИЧ, на месте внедрения C. neoformans возможно развитие первичного кожного криптококкоза (ПКК) без поражения центральной нервной системы (ЦНС) и внутренних органов [11].
Кожные проявления КИ многообразны. Высыпания могут быть представлены папулами и узлами, склонными к изъязвлению в центре и окруженными эритемой, везикулами, элементами акнеподобного, герпетиформного характера, пустулами, язвенно-некротическими очагами, возможно развитие флегмоны [11-14]. У ВИЧ-позитивных пациентов проявления нередко схожи с контагиозным моллюском, отмечается склонность к поражению лица, шеи, волосистой части головы [3, 5, 8, 12, 15].
При ПКК клинические проявления (панариций, флегмона, целлюлит, очаги в виде язв) обычно одиночные, расположены на открытых участках кожи. Напротив, для диссеминированной КИ характерны рассеянные папулезные элементы с западением в центре [16].
Диагноз криптококкоза кожи основывается на клинической картине заболевания и выявлении возбудителя в материале из очага поражения одним из методов исследования: микроскопическим, гистологическим, культуральным, ПЦР [1, 7, 11, 14].
Дифференциальную диагностику проводят с пио-дермиями, контагиозным моллюском, бластомикозом, гистоплазмозом [12].
При легкой или умеренной тяжести КИ без развития менингита основным терапевтическим режимом у больных ВИЧ-инфекцией является применение
Í--
флуконазола по 400 мг в сутки внутрь в течение 6-12 месяцев. Лечение КИ с поражением ЦНС, при обнаружении криптококка в крови или тяжелом течении заболевания начинают с индукционной терапии амфо-терицином В (0,7-1,0 мг/кг 1 раз в сутки) в сочетании с флуцитозином (25 мг/кг 4 раза в сутки) и флукона-золом (200 мг 2 раза в сутки) или липосомальным ам-фотерицином В (3-4 мг/кг в сутки) + флуцитозином в указанных выше дозах [17]. После достижения отрицательного результата посева или ПЦР ликвора на C. neoformans переходят на консолидирующую терапию (основной режим - флуконазол 400 мг в сутки) в течение 8-10 недель с последующей поддерживающей терапией (основной режим - флуконазол 200 мг в сутки) до полного исчезновения симптомов при стабильном количестве С04+-лимфоцитов, превышающем 100 кле-ток/мкл, и неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 3 месяцев [8, 17].
Проведение при КИ любой локализации люмбаль-ной пункции с определением давления цереброспинальной жидкости и ее последующим исследованием позволяет своевременно диагностировать асимптом-но протекающий менингит и в дальнейшем назначать адекватное лечение [1, 7-9].
Представляем два собственных клинических наблюдения.
Больная С., 28 лет, обратилась к дерматовенерологу областного центра профилактики и борьбы со СПИД (ОЦ СПИД) с жалобами на высыпания (на коже лица, туловище, конечностях), которые субъективно не беспокоили. Первые очаги появились около 2 месяцев назад сначала на конечностях и туловище, затем на лице. Лечилась самостоятельно мазью левомеколь, без эффекта.
Состоит на учете в ОЦ СПИД в течение 9,5 лет по поводу ВИЧ-инфекции (стадия вторичных заболеваний 4В). На протяжении шести лет принимала анти-ретровирусную терапию (АРТ), затем её прервала, три года инфекциониста не посещала. Поступила 8 мес. назад в неотложном порядке в инфекционное отделение городской клинической больницы (ГКБ) в состоянии средней тяжести. Установлен диагноз «Генерализованный криптококкоз с поражением ЦНС (менингит), тяжелое течение. Орофарингеальный кандидоз. Абсцеди-рующая верхнедолевая пневмония слева. Псевдомембра-нозный колит. Гипохромная анемия средней тяжести. Вторичная тромбоцитопения. Хронический гепатит С». Лечение КИ первые 7 дней проводили амфотери-цином В (0,7 мг/кг в сутки внутривенно капельно) в сочетании с флуконазолом (800 мг/сутки) [17]. В дальнейшем выполнена коррекция антифунгальной терапии, поскольку при посеве ликвора обнаружен C. neoformans, резистентный к амфотерицину, чувствительный к вориконазолу, флуконазолу, итраконазолу. Назначен вориконазол (400 мг/сутки в 2 приема) [1] на 2,5 недели, затем флуконазол (800 мг/сутки) 4 недели. Выписана из ГКБ в удовлетворительном состоянии после получения отрицательного результата посева ликвора на C. neoformans. При выписке рекомендовано возобновить АРТ, продолжить прием флуконазола по 400 мг/сутки внутрь 8-10 недель [17]. Спустя 1,5 мес. антифунгальную терапию самовольно прекратила. Последние 6 мес. принимала АРТ (абакавир, ламивудин, лопинавир + ритонавир). За год, предшествующий об-
ращению, перенесла туберкулез внутригрудных лимфатических узлов. К моменту осмотра туберкулезная инфекция санирована.
При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений - 72 в минуту, артериальное давление - 110/71 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Селезенка уплотнена, увеличена. Неврологическая симптоматика отсутствует. Физиологические отправления в норме.
Status localis: патологический процесс на коже носит распространенный характер, асимметричный, представлен немногочисленными высыпаниями на лице, шее, передней поверхности туловища, правом предплечье и стопе.
На лице в области носогубных складок наблюдали папулы округлой формы диаметром до 6 мм (две справа и одна слева), возвышающиеся над уровнем окружающей кожи, розовой окраски, слева с пупкообраз-ным вдавлением в центре, справа покрытые геморрагическими корочками (Рис.1 а-б).
На других, указанных выше, участках кожи отмечали единичные очаги поражения от 5 до 20 мм, розового цвета, с западением и серозно-геморрагической корочкой в центральной части, легкой эритемой вокруг (Рис. 1 в-д).
Проведено обследование: ПЦР РНК ВИЧ в плазме крови - менее 150 копий/мл, С04+-лимфоциты - 85 клеток/мкл (11%). Отклонения в общем анализе крови: количество тромбоцитов - 49,8-109/л, СОЭ - 73 мм/час. В биохимическом анализе крови, общем анализе мочи патологических изменений не выявлено. Результаты гистологического исследования биоптата пораженной кожи: в дерме фокус гранулематозного воспаления, в центре которого определяются скопления криптокок-ков. В период ожидания результатов исследований у пациентки появились нарастающая в вечернее время головная боль, тошнота, повышение температуры до субфебрильных значений. Госпитализирована в инфекционное отделение ГКБ, выполнена люмбальная пункция. Давление цереброспинальной жидкости повышено, при исследовании ликвора - бесцветный, прозрачный, цитоз - 8 клеток/мкл (все лимфоциты), белок - 240 мг/л, глюкоза - 2,9 ммоль/л. Методом латекс-агглютинации в ликворе обнаружен антиген C. neoformans. В ГКБ пациентке установлен диагноз: генерализованный криптококкоз с поражением кожи, ЦНС (менингит средней степени тяжести). Проведено лечение: дезинтоксикационная, дегидратационная терапия, флуконазол 800 мг/сутки -14 дней. На момент выписки неврологическая симптоматика купирована, эффлоресценции уменьшились в размере, прием флу-коназола рекомендовано продолжить в дозе 800 мг в сутки в течение 8 недель. Спустя 2 месяца высыпания на коже полностью регрессировали, пациентка переведена на консолидирующую терапию флуконазолом по 400 мг/сутки.
Больной К., 46 лет, обратился к дерматовенерологу ОЦ СПИД с жалобами на высыпания на коже лица, верхних конечностей. Болен около двух недель, когда появились первые очаги на лице, затем процесс распространился. Элементы сыпи постоянно увеличи-
Рис. 2. Больной К. Высыпания на лице при первичном обращении (а, б), состояние через 2 недели (в) и 5 мес. (г) от начала антифунгальной терапии.
вались в размерах и количестве. Самостоятельно не лечился. Из анамнеза: ВИЧ-инфекция выявлена 16 лет назад в субклинической стадии (3), в дальнейшем у инфекциониста не наблюдался. За последние полгода отмечал резкое ухудшение самочувствия (слабость, потерю массы тела), спустя 4 месяца обратился в ОЦ СПИД. После дообследования установлена стадия вторичных заболеваний (4В) ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования в отсутствие АРТ. На протяжении последних 1,5 месяцев принимал препараты для хи-миопрофилактики вторичных заболеваний (протуб-3, азитромицин, ко-тримоксазол) и месяц АРТ (абакавир + ламивудин, эфавиренз).
Status localis: процесс на коже имеет распространенный характер, представлен многочисленными папулами на лице, плечах, предплечьях розово-красного цвета, округлой формы, с четкими границами, возвышающимися над уровнем окружающей кожи, диаметром от 3 до 15 мм, легкой эритемой вокруг, с изъязвлением в центральной части более крупных очагов. На лице -рассеянные акнеподобные высыпания. Кожа крыльев носа, мочек ушей инфильтрирована, насыщенно розового цвета с единичными элементами, напоминающими милиумы, на поверхности (Рис. 2 а, б).
Результаты обследования: до начала приема АРТ CD4+-лимфоциты - 2 клетки/мкл (0%), ПЦР РНК ВИЧ
в
a
б
г
в плазме крови - 1,765 млн копий/мл, спустя месяц приема - 9 (1%) и 498 соответственно. При осмотре невролога неврологической симптоматики не наблюдали. От проведения люмбальной пункции отказался. При патоморфологическом исследовании биоптата из очагов на коже обнаружены скопления криптококков, в сыворотке крови выявлен антиген C. neoformans методом латекс-агглютинации. При рентгенологическом исследовании легких патологии не отмечено. Установлен диагноз «диссеминированный криптококкоз с поражением кожи». Назначен флуконазол внутрь по 400 мг в сутки [17]. Спустя 2 недели, на фоне приема антимикотика, процесс на коже начал регрессировать. Достигнуто полное клиническое выздоровление через
5 месяцев приема флуконазола в указанной дозировке (Рис. 2 в, г).
В публикациях, посвященных КИ, клиническая картина кожного криптококкоза носит преимущественно описательный характер, иллюстрации малочисленны, что существенно затрудняет диагностику заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приведенные наблюдения наглядно демонстрируют клинические проявления криптококковой инфекции с поражением кожи у больных ВИЧ-инфекцией и призваны расширить представления практических врачей о данной патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 3-е изд. перераб. и доп. М.: Фармтек, 2017; 272 с. [Kimko N.N. Mikozy: diagnostika i lechenie. Rukovodstvo dlya vrachei. 3-e izd. pererab. i dop. M.: Farmtek, 2017; 272 s. (In Russ)].
2. Шкарин В.В., Саперкин Н.В. Эпидемиология оппортунистических микозов. Вестник дерматологии и венерологии. 2017; (3): 21-31. [Shkarin V.V, Saperkin N.V. Epidemiology opportunistic mycoses. Vestnik dermatologii i venerologii. 2017; (3): 21-31 (In Russ)].
3. Antinori S. New Insights into HIV/AIDS-Associated Cryptococcosis. ISRN AIDS. 2013:471363.
4. Филиппова Л.В., Фролова Е.В. Cryptococcus neoformans и врожденный иммунитет. Проблемы медицинской микологии. 2011; (2): 10-19. [Filippova l.V., Frolova E.V. Cryptococcus neoformans and innate immunity. Problemy meditsinskoi mikologii. 2011; (2):10-19 (In Russ)].
5. Атлас грибковых заболеваний. Под ред. Кауфман К., Манделла Д. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010; 240 с. [Atlas of Fungal Infections. Pod red. Kaufman K., Mandella D. M.: GEOTAR-Media, 2010; 240 s. (In Russ)].
6. Maziarz E.K., Perfect J.R. Cryptococcosis. Infect. Dis. Clin. NA. 2016; 30 (1):179-206.
7. Hoffmann C., Rockstroh J. HIV 2018/2019. Hamburg: Medizin Fokus Verlag, 2018; 720 p.
8. Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Р. Валент, 2012; 528 с. [Bartlett Dzh., Gallant Dzh., Fam P. Klinicheskie aspekty VICh-infektsii. M.: R. Valent, 2012; 528 s. (In Russ)].
9. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Покровского В.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013; 608 с. [VICh-infektsiya i SPID. Natsional'noe rukovodstvo / pod redakciej akad. RAMN Pokrovskogo V.V. M.: GEOTAR-Media, 2013; 608 s. (In Russ)].
10. Константинова А.М. Криптококкоз при ВИЧ-инфекции (обзор литературы). Вестник Санкт-Петербургского университета. 2010; 3: 37-43. [Konstantinova A.M. Cryptococcosis in HIV-infection (literature review). Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. 2010; 3: 37-43 (In Russ)].
11. Бойко А.Н., Прохоренков В.И., Гузей Т.Н. Криптококкоз кожи на фоне ВИЧ-инфекции. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11 (1): 38-41. [Boiko A.N., Prokhorenkov V.I., Guzei T.N. Cutaneous cryptococcosis in the presence of HIV infection. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2013; 11 (1): 38-41 (In Russ)].
12. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология: атлас-справочник. М: Практика, 2007; 1088 с. [Fitspatrik Т., Dzhonson R., Vulf K. i dr. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. M: Praktika, 2007; 1088 s. (In Russ)].
13. Hayashida M.Z., Seque C.A., Pasin V.P., et al. Disseminated cryptococcosis with skin lesions: report of a case series. An. Bras. Dermatol. 2017; 92 (5 Suppl 1): 69-72.
14. Волкова О.Е., Венгеров Ю.А. Криптококкоз центральной нервной системы. Лечащий врач. 2013;10: 40-43. [Volkova O.E., Vengerov Yu. Cryptococcosis of the central nervous system. Lechashchii vrach. 2013;10: 40-43 (In Russ)].
15. Вирус иммунодефицита человека - медицина / Под ред. Белякова Н.А. и Рахмановой А.Г. 2-е издание. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011; 656 с. [Virus immunodefitsita cheloveka - meditsina / Pod red. Belyakova N.A. i Rakhmanovoi A.G. 2-e izdanie. SPb.: Baltiiskii meditsinskii obrazovatel'nyi tsentr, 2011; 656 s. (In Russ)].
16. Neuville S., Dromer F., Morin O., et al. French Cryptococcosis study group. primary cutaneous cryptococcosis: a distinct clinical entity. Clinical Infectious Diseases. 2003; 36 (3): 337-347.
17. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией. Клинический протокол. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017; 6 (прил.): 1-80. [Natsional'nye rekomendatsii po dispansernomu nablyudeniyu i lecheniyu bol'nykh VICh-infektsiei. Klinicheskii protocol/ Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy. 2015; 6 (Pril.): 1-80 (In Russ)].
Поступила в редакцию журнала 22.05.2019
Рецензент: Н.Н. Климко
