CC BY
1029
ЛЕКЦИИ
Крапивница: патогенез, клиника, терапия
Левончук Е.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Levonchuk E.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Urticaria: pathogenesis, clinic, therapy
Резюме. Рассмотрены современные представления о патогенезе крапивницы. Отмечена роль лейко-триенов в возникновении воспаления. Приведены основные клинические формы заболевания, включая аутоиммунную крапивницу. Описаны диагностические критерии крапивницы. В терапии крапивницы выделяют три линии. Первая линия - это неседативные антигистаминные препараты - блокаторы Н-гистаминовых рецепторов. Среди препаратов второй линии обращается внимание на антилейкотрие-новый Монтелукаст (Синглон, Гедеон Рихтер), который в сочетании с антигистаминными препаратами особенно эффективен у пациентов при непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов. Ведение пациентов с крапивницей требует индивидуальных подходов, учитывающих особенности патогенеза и клиники заболевания.
Ключевые слова: крапивница, патогенез, лейкотриен, аутоиммунная крапивница, терапия, Монтелу-каст.
Summary. The current understandings of the pathogenesis of urticarial have been examined. The role of leukotrienes in causing inflammation has been stressed. The main clinical forms of the disease have been given. It has been highlighted the relationship of autoimmune urticaria and autoimmune thyroiditis. Diagnostic criteria of urticaria include clinical and laboratory components. The treatment of urticariacontains the first, the second and the third lines. The first line - a non-sedating antihistamine blocker preparations of H-1 histamine receptors. Among the preparations ofthe second linespecial attention has been turned to antileukotriene preparation Montelukast (Singlon, Gedeon Richter), which is particularly effective in patients withNSAIDintolerancein combination with antihistamines. Management of the patients wtth urticaria requires individual approaches, taking into account the peculiarities of the pathogenesis and the clinic of the disease. Keywords: urticaria, pathogenesis, leukotriene, autoimmune urticaria, therapy, Montelukast.
Крапивницы - это этиологически гетерогенная группа заболеваний и состояний, объединенных основным симптомом и первичным кожным элементом - волдырем, возникающим в результате отека сосочкового слоя дермы. Причиной волдырной реакции и зуда является высвобождение биогенных аминов в очагах. Ключевой медиатор - гиста-мин. Также высвобождаются готовые цитокины, в том числе TNF -а, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, и колониести-
мулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов ^М^^ [2, 5, 10, 17, 20]. Недавно синтезированные посредники от арахидоновой кислоты включают PGD2 и лейкотриены С4, D4 и Е4. Лейкотриен С4 в 1000 раз более мощный, чем гистамин и, таким образом, может рассматриваться как дополнительный медиатор крапивницы [16]. Лейкотриены - важнейшие провоспалительные цитокины, синтезируемые тучными клетками, эо-зинофилами, нейтрофилами при их
активации, являются мощными воспалительными медиаторами, связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами, в результате взаимодействия возникает нарушение проницаемости сосудистой стенки [26].
К сожалению, часто бывает трудно определить этиологию и патогенез при отдельных случаях крапивницы и многие случаи остаются идиопатическими. Появление на протяжении 6 недель ежедневно или почти ежедневно симптомов крапивницы - несколько условный, но, тем не менее, полезный период времени для разделения острой и хронической крапивницы. В свою очередь, хроническая крапивница подразделяется на два основных подтипа: хроническая аутоиммунная и хроническая идиопатическая. Кроме того, в отдельную группу выделяют физи-кальные, или физические, крапивницы (дермографическая, солнечная, аквагенная, холодовая, холинерги-ческая, вибрационная, замедленная от давления) [4, 9, 13, 23, 27].
Острая крапивница
Острая крапивница (ОК) - волдыри, возобновляющиеся в течение менее 6 недель. Отдельные очаги обычно разрешаются до 24 часов. Чаще страдают дети, и часто в связи с атопией. У 20-30% пациентов ОК переходит в хроническую или рецидивирующую крапивницу. Этиологически идиопатическая острая
крапивница наблюдается примерно у 50% пациентов, в связи с инфекциями верхних дыхательных путей - у 40%, от лекарств - у 9%, пищевая -у 1%. ОК вызывают продукты питания, лекарства (наиболее значимы р-лактамные антибиотики), насекомые, контакт с внешними агентами или паразиты. Опиаты, миорелаксан-ты, радиоконтрастные агенты и ван-комицин часто вызывают крапивницу посредством прямой дегрануляции тучных клеток и высвобождения про-воспалительных ме-диаторов. ОК может быть при сывороточной болезни, реакции переливания крови, вирусных или бактериальных инфекциях. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызвать острую крапивницу через влияние на метаболизм арахи-доновой кислоты. Из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, которые ведут к возникновению клинических проявлений крапивницы.
Хроническая крапивница
Хроническая крапивница (ХК) определяется как развитие кожных волдырей, которые возобновляются на регулярной основе (обычно ежедневно) более 6 недель, с отдельными обострениями продолжительностью от 4 до 36 часов. Симптомы могут быть очень серьезными и могут привести к ухудшению качества жизни. Кроме того, установление
причинно-следственной связи затруднено и многие случаи остаются идио-патическими. На физические крапивницы приходится примерно 35% всех случаев ХК, в то время как уртикар-ный васкулит составляет около 5%. Еще реже ХК вызывается инфекцией или псевдоаллергией. Хотя многие случаи ХК остаются как идиопатиче-ские, последние данные свидетельствуют о том, что значительная часть так называемой идиопатической крапивницы может иметь аутоиммунную этиологию [4, 13, 19, 23].
Аутоиммунная крапивница
Поводом к предположению, что у некоторых пациентов с крапивницей и ангиоотеком имеется аутоиммунное состояние, стало выявленное повышение уровня антитиреоидных антител [1, 3]. У 30-50% пациентов с хронической крапивницей обнаружены аутоантитела к альфа-цепи высокоаффинного 1дЕ -рецептора и иммуноглобулины класса Е на поверхности тучных клеток и базофи-лов. ХК, опосредованная действием функциональных аутоантител, считается аутоиммунной. В основе кутанной активности мастоцитов лежат механизмы, опосредованные аутоантителами [3, 6, 18]. По клиническим признакам аутоиммунная крапивница характеризуется более тяжелым течением, более высокой частотой ангиоотека, плохой восприимчивостью к стандартным методам
терапии. Многие авторы считают аутоиммунную крапивницу синдром-ным заболеванием, в структуру которого входят другие аутоиммунные заболевания. Наиболее часто встречается аутоиммунный тиреои-дит (высокий уровень АтТПО и АтТГ). Частота аутоиммунных поражений щитовидной железы у пациентов с ХК достигает 57% [7, 14, 21].
Диагностические критерии для аутоиммунной крапивницы [8]: повышенный уровень антитиреоидных антител; низкий уровень гистамина периферической крови; сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями; базопения периферической крови; семейный анамнез.
Лабораторная диагностика аутоиммунной крапивницы предполагает два иммунологических обследования: 1) тест высвобождения гиста-мина из базофилов периферической крови доноров - достоверный, но технически сложный метод, не применяется в практическом здравоохранении; 2) кожная проба с ау-тологичной сывороткой - простой и достаточно информативный тест. Методика выполнения кожной пробы: образец собственной сыворотки пациента (собранной во время обострения) вводят внутрикожно в невовлеченную кожу предплечья. Физраствор и гистамин вводят одновременно. Результат положительный для аутоиммунных заболеваний,
если диаметр волдыря в месте введения сыворотки на 1,5 мм больше, чем у волдыря от физраствора. Чувствительность этого теста оценивается в 65-81%, специфичность - в 71-78% [8, 12].
Контактная крапивница
Контактная крапивница (КК) определяется как развитие волдырей крапивницы на местах контакта внешнего агента с кожей или слизистой оболочкой. КК могут быть аллергические (с участием 1дЕ) и неаллергические (1дЕ -независимые). 1дЕ -опосредованная аллергическая контактная крапивница возникает у лиц, чувствительных к аллергенам окружающей среды, таким как травы, животные, продукты, или к профессиональным аллергенам, таким как латексные перчатки у медицинских работников. Неаллергическая контактная крапивница возникает в результате прямого воздействия агента на кровеносные сосуды. Примеры прямого воздействия веществ на сосуды: сорбиновая кислота при применении в области глаз, коричный альдегид в косметике и химические вещества из крапивы, которые включают гистамин, ацетил-холин и серотонин.
Физическая крапивница
Из различных крапивниц расстройства, вызываемые физическими крапивницами (ФК), могут повлиять на качество жизни наиболее сильно. Поражения при ФК обычно лока-
лизуются в вынужденной области и разрешаются в течение 2 часов, за исключением отсроченной от давления и дерматографизма с задержкой. Если пациент имеет в анамнезе волдыри продолжительностью менее 1 часа, следует рассмотреть наличие физической крапивницы. Симптоматический дерматографизм - наиболее распространенная форма физической крапивницы, не связанная с системным заболеванием, атопией, пищевой аллергией или аутоиммунным заболеванием.
Отсроченная крапивница от давления может сопровождаться системными симптомами, такими как недомогание, гриппоподобные симптомы и артралгии. Отсроченная крапивница от давления отличается развитием глубоких эритематозных вздутий на участках постоянного давления на кожу после задержки от 30 минут до 12 часов. Многие пациенты с отсроченной крапивницей от давления имеют также хроническую идиопатическую крапивницу.
Холинергическая крапивница -второй наиболее распространенный тип физической крапивницы - характеризуется волдырями в ответ на физическую нагрузку, горячие ванны или внезапный эмоциональный стресс. Высыпания проявляются в виде характерных мелких (диаметром 1-2 мм) зудящих волдырей, окруженных зоной эритемы.
Адренергическая крапивница, в отличие от холинергической крапивницы, характеризуется побледнени-ем и вазоконстрикцией кожи вокруг небольших розовых волдырей.
Другие категории физической крапивницы: холодовая, солнечная, аквагенная, крапивница от давления и вибрационный отек Квинке.
Холодовая крапивница развивается после воздействия пониженной температуры окружающей среды или прямого контакта с холодными предметами. Если охлаждению подвергается все тело во время купания, возможно развитие гипотензии, потеря сознания.
Солнечная крапивница проявляется в форме зуда, эритемы, волдырей и иногда ангиоотека в течение нескольких минут после воздействия солнца или искусственного источника света. Головная боль, обморок, головокружение, тошнота являются системными признаками заболевания. У половины пациентов с этой формой крапивницы в анамнезе имеется атопия.
Аквагенная крапивница возникает в результате контакта с водой любой температуры. Высыпания имеют форму небольших волдырей. Пациентов с аквагенной крапивницей необходимо обследовать на наличие гематологического заболевания (истинная полицитемия).
Крапивница и ангиоотек как форма непереносимости аспирина может проявляться у здоровых индивидуумов или у пациентов с бронхиальной астмой или аллергическим ринитом. Общими в реакции на аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства является ингибиция простагландина. Реакции на НПВП повышают уровень цистеи-новых лейкотриенов, что может быть связано с крапивницей. Клинические проявления, вызванные провокацией аспирином у лиц с непереносимостью аспирина, разрешаются, если таких пациентов защищать блокаторами лейкотриеновых рецепторов [16].
Диагностика ФК. Провокационное тестирование для подтверждения диагноза физической крапивницы может быть выполнено в условиях медицинских учреждений. Холинергическая крапивница может быть диагностирована с помощью дозированной физической нагрузки или горячей ванны. Высыпания при холодовой крапивнице могут быть вызваны с помощью теста с кубиком льда. Аквагенная крапивница может быть подтверждена с применением водных компрессов. Тестирование на крапивницу от давления может быть выполнено с применением веса 8 кг на бедре пациента [19, 25].
Уртикарный васкулит
Клиническая картина уртикарно-го васкулита (УВ) может быть неот-
личима от хронической крапивницы. Тем не менее характеристики волдырей могут быть полезными для дифференциации УВ с ХК. В отличие от ХК, поражения при УВ, как правило, дольше чем 24 часа и связаны со жжением и болью в дополнение к зуду. Для УВ характерны пурпура или петехии на местах волдырей. У пациентов с подозрением на УВ гистологическое исследование образца биопсии кожи обычно имеет признаки лейкоцитокластического васкулита. УВ встречается редко, у 1-10% пациентов с хронической крапивницей. УВ, как правило, является одним из компонентов хронического системного заболевания, такого как системная красная волчанка, синдром гипокомплементарного УВ, синдром Шегрена или смешанная криоглобулинемия [4, 23].
Профилактика и лечение
У пациентов с крапивницей необходимо попытаться установить этиологический фактор заболевания. Для этого рекомендуется проверить: вещества, поступающие в систему пищеварения (пищевые продукты, лекарства и т.д.), ингалянты (пыль, перо и т.д.), инъек-танты, инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные), внутренние заболевания (хронические инфекции, заболевания щитовидной железы) [12, 13, 19, 25].
Применение стандартных «гипоал-лергенных диет» при крапивнице не
рекомендуется. Строгая диета возможна с диагностической (не лечебной) целью на небольшой промежуток времени для выявления причинно-значимых пищевых продуктов.
Однако пациентам с идиопа-тической крапивницей следует избегать пищевых продуктов, содержащих гистамин и гистамино-либераторы: цитрусовые, папайя, клубника, ананас, орехи, помидоры, шпинат, шоколад, яичный белок, квашеная капуста, шпинат, баклажаны, томатный кетчуп, белое и красное вино, пиво, шампанское, треска, сардины, тунец, сельдь, сыры гауда, камамбер, эм-менталь, швейцарский, пармезан, колбасы салями, ветчина, пищевые добавки, специи. Они не являются причинным фактором, но могут ухудшать течение заболевания при чрезмерном употреблении.
К гистаминолибераторам относятся и некоторые лекарственные препараты, которые тоже иногда приводят к обострению заболевания: миорелаксанты, наркотические вещества (тиопентал), анальгетики (морфий, НПВП, аспирин), местные анестетики (прилокаин), гипотензивные (добутамин), антиаритмические (верапамил), антибиотики (цефуроксим, клавулановая кислота, изониазид), муколитики (ацетил-цистеин, амброксол), антагонисты Н2-рецепторов (циметидин), цитоста-
тики (циклофосфамид), антидепрессанты (амитриптилин).
Основой лечения крапивницы являются общие меры по предотвращению или устранению триггеров и фармакотерапия. Терапия может быть разделена на терапию первой, второй и третьей линии [4, 12, 25, 27].
Терапия первой линии
Терапия первой линии включает обучение пациентов и общие меры немедикаментозного характера. Если симптомы после этого сохраняются, используются Н1-антигистаминные препараты. Общие меры включают избегание отягчающих факторов, таких как перегрев, стресс и алкоголь предотвращение приема ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов НПВП и АПФ. Могут быть полезными охлаждающие противозудные лосьоны, такие как 1% или 2% ментол на основе водного крема или средства для лечения солнечных ожогов. Пациента необходимо информировать об этом заболевании устно и письменно. В частности, пациенты должны знать о благоприятном течении заболевания, отсутствии радикального лечения, а также о том, что причина чаще не может быть установлена.
Н-антигистаминные препараты (АГП) являются обратными агони-стами ^-рецепторов. АГП обладают способностью ингибировать высвобождение гистамина и предотвра-
тить действие гистамина из тучных клеток и базофилов на органы-мишени. Эффективность АГП в борьбе с зудом и уменьшением количества волдырей хорошо известна, хотя не все пациенты будут реагировать. У некоторых пациентов АГП только уменьшали тяжесть зуда, количество и продолжительность волдырей. АГП наиболее эффективны, если принимать их ежедневно, а не по мере необходимости.
АГП-1 (блокаторы антигистамин-ных рецепторов 1-го типа) первого поколения редко используются в качестве монотерапии из-за их неблагоприятного профиля эффектов, который включает седативные и антихолинергические эффекты. Они могут быть полезны в дополнительной терапии, особенно у пациентов с нарушением сна. Основные преимущества антигистаминных препаратов второго поколения - отсутствие значительных побочных действий на ЦНС и антихолинергических побочных эффектов. Последние западные стандарты рекомендуют увеличивать разовую дозу АГП второго поколения в 4 раза при неэффективности терапии. Дезлоратадин - активный метаболит лоратадина, имеет более мощные антигистаминные и противовоспалительные свойства, чем лоратадин. Цетиризин - активный компонент гидроксизина с подобными эффектами, но с меньшим седа-
тивным эффектом. Левоцетиризин -активный энантиомер цетиризина, более мощный, чем цетиризин.
АГП-2 (блокаторы антигистамин-ных рецепторов 2-го типа). Поскольку 15% гистаминовых рецепторов в коже относятся ко 2-му типу, то у некоторых больных с ХК они могут быть неплохим дополнением к АГП-1. АГП-2 не следует использовать как монотерапию, поскольку они имеют лишь минимальные эффекты на зуд. К АГП-2 относятся циметидин, рани-тидин, низатидин и фамотидин [15].
Терапия второй линии
Если симптомы крапивницы не контролируются только АГП, следует перейти ко второй линии терапии, в том числе к фармакологическим и нефармакологическим методам. Некоторые классы лекарственных средств могут быть полезными в терапии второй линии, в том числе антидепрессанты, кортикостероиды, антагонисты кальциевых каналов, левотироксин, добавки натрия, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и множество других лекарств.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР). Лейкотриены (С4, D4, Е4) являются мощными медиаторами воспаления, участвующими в формировании волдырей у пациентов с ХК и у здоровых лиц. АЛ? такие как монтелукаст (Синглон), превосходят плацебо при лечении пациентов с ХК. Монтелукаст (Синглон,
Гедеон Рихтер) может быть эффективным в борьбе с ХК у пациентов, которые не отвечают ни на один из АГП. Он селективно блокирует лей-котриеновые рецепторы, специфически ингибирует CysLT1-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4) - наиболее мощных медиаторов хронического персисти-рующего воспаления [22]. Имеются также сведения, что АЛР могут предотвратить НПВП-индуцированные обострения у пациентов с ХК [24]. Монтелукаст в сочетании с дез-лоратадином превосходил монотерапию дезлоратадином при ХК. Bagenstose S.E. и соавт. [11] также сообщили, что добавление АЛР к цетиризину было значительно более эффективным, чем монотерапия це-тиризином в лечении пациентов с ХК и положительным тестом с аутоло-гичной сывороткой, но не у больных с ХК и отрицательным тестом.
Трициклический антидепрессант доксепин обладает сильной активностью антагониста Н1 и Н2-антигистаминных рецепторов и более эффективен и менее седати-вен, чем дифенгидрамин, в лечении хронической крапивницы. Благодаря своим седативным свойствам доксе-пин работает лучше всего, и его принято назначать на ночь. Доксепин может быть особенно полезным у пациентов с ХК и при сопутствующей депрессии. При ХК его рекоменду-
ется назначать не более 10-30 мг в сутки.
Короткие курсы! системных кор-тикостероидов (СГКС) могут быть предписаны при тяжелых крапивницах, когда пациент нуждается в быстром и полном контроле заболевания. Хотя нет никаких сомнений по поводу эффективности СГКС, длительная терапия не может быть рекомендована в связи с вероятностью развития толерантности и многочисленных побочных эффектов, таких как гипергликемия, осте-опороз, язвенная болезнь и гипертония. Если больной нуждается в длительной терапии СГКС, то необходимо использовать самую низкую эффективную дозу и подключить препараты, снижающие риск побочных эффектов.
Нифедипин. Сообщалось о его эффективности в уменьшении зуда и высыпаний у пациентов с ХК при использовании отдельно или в сочетании с АГП. Предположительно механизм действия заключается в модификации притока кальция к кожным тучным клеткам. Нифе-дипин может быть разумным вариантом у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией, особенно если пациент принимает ингибиторы АПФ или комбинированную терапию, которая включает ингибитор АПФ и альтернативный антигипертензивный препарат.
Терапия третьей линии
Терапия третьей линии предназначена для пациентов с крапивницей, не отвечающих на терапию первой и второй линий и, как правило, включает в себя использование имму-номодулирующих агентов, которые включают циклоспорин, такролимус, метотрексат, циклофосфамид, ми-кофенолат мофетила и внутривенные иммуноглобулины. Пациенты, которые нуждаются в третьей линии терапии, часто имеют аутоиммунную форму ХК. Другие методы лечения третьего ряда, которые могут быть полезными, включают плазмаферез, колхицин, дапсон, альбутерол (саль-бутамол), транексамовую кислоту, тербуталин, сульфасалазин, гидрок-сихлорохин и варфарин.
Крапивница может быть диагностирована на основании клинических проявлений без обширного лабораторного исследования и может быть классифицирована как идиопатическая после исключения аллергических, инфекционных, физических и связанных с лекарствами причин. Анамнез и клинический осмотр имеют решающее значение, в то время как неориентированное лабораторное обследование, как правило, бесплодно. Если острая крапивница вызвана определенными причинами (продуктами питания, лекарствами, вирусами), то ХК остается идиопатической. При этом
35-40% пациентов с хронической идиопатической крапивницей имеют аутоиммунную этиологию, при которой тест с аутологичной сывороткой является чувствительным и специфичным для установления гистамин-рилизинг аутоантител. Эти пациенты с аутоиммунной ХК нуждаются в более агрессивных курсах терапии. Неседативные H1-АГП представляют терапию первой линии для крапивницы, а затем следуют комбинации Н1-АГП с другими препаратами, такими как седатив-ные АГП, антидепрессанты или антагонисты лейкотриеновых рецепторов. При тяжелой, резистентной ХК возможно применение коротких курсов СГКС с последующей терапией иммунодепрессантами.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Борзова ЕЮ. Клинико-патогенетические особенности аутоиммунной формы хронической крапивницы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М.,
2004. - 42 с.
2. Гервазиева В.Б., Сверановская В.В., Сибга-туллина H.A. Патогенетические механизмы хронической крапивницы // Вестн. РАМН. - 2003. -№4. - С.49-53.
3. Данилычева И.В., Купавцева О.Л., Иванова С.М., Сперанский А.И. // Рос. аллергол. журн. -
2005. - №3. - С.19-25.
4. Данилычева И.В. // Мед. вестник. - 2007. -№40. - С.425.
5. Емельянов А.В., Горячкина Л.А. // Аллергология. - 2006. - №1. - С.12-16.
6. Сибгатуллина Н.А. Клинико-иммунологиче-ские особенности хронической рецидивирующей
крапивницы и методы ее диагностики: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - М., 2003. - 27 с.
7. Сибгатуллина НА,, Кузьмина Н.С., Рахма-туллина Н.М, и др. // Журн. микробиологии. -2002. - №5. - С.69-71.
8. Сибгатуллина Н.А,, Рахматуллина Н.М., Гервазиева В.Б. // Казан. мед. журн. - 2002. - №83 (6). - С.409-410.
9. Феденко Е.С, // Клинич. иммунология. -2004. - №8. - С.24-26.
10. Asero R, // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. -Vol.111, N2. - P.425-426.
11. Bagenstose S.E., Levin L,, Bernstein J.A, // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - N113. - P.134-140.
12. Bernstein A, et al. // Allergy Clin Immunol. -2014. - Vol.133, N5. - P.1270-1277.
13. Brodell L.A., Beck LA // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol.100, N3. - P.181-188.
14. Collet E,, Petit J.M., Lacroix M, et al. // Ann. Dermatol. Venereol. - 1995. - Vol.122, N6-7. -P.413-416.
15. Diller G,, Orfanos C.E. // Z. Hautkr. - 1983. -N58. - P.785-793.
16. Ferrer M,, Luquin E,, Sanchez-Ibarrola A, et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2002. - Vol.129, N3. -P.254-260.
17. Grattan C. et al. // Br. J. Dermatol. - 1986. -Vol.114. - P.583.
18. Greaves M.W, // Clin. Rev. Allergy Immunol. -2002. - Vol.23, N2. - P.171-183.
19. Kaplan A. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. -P.175.
20. Kikuchi Y,, Kaplan A. // J. Allergy Clin. Immunol. -2002. - N109. - P.114.
21. Levy Y, Segal N,, Weintrob N, Danon YL, // Arch. Dis. Child. - 2003. - Vol.88, N6. - P.51-519.
22. Nettis E, et al. // Mediators of Inflammation. -2010. - N10. - P.1-6.
23. Poonawalla T, Kelly B, // Am. J. Clin. Dermatol. -2009. - Vol.10, N1. - P.9-21.
24. Reimers A, Pichler C,, Heibiing A. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - N32. - P.1763-1768.
25. Sànchez-Borges M. // WAO Journal. - 2012. -N5. - P.125-147.
26. Theron A, J. et al. // J. Immunol. Research. -2014. - N5. - P.1-17.
27. Zuberbier T. et al. // Allergy. - 2009. - Vol.64. -P.1427-1443.
Поступила 22,09,2015 г,
