CC BY
74
Кожные проявления COVЗБ-19: проблема дифференциальной диагностики
И.И. Воржева1, А.Ф. Иванов2, Б.А. Черняк3
Кафедра клинической аллергологии и пульмонологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиала ФГБОУ ДПО "РМАНПО" МЗ РФ
1 К . м . н . , доцент
2 К . м .н., ассистент
3 Д . м . н . , профессор
Клинические проявления
COVID -19 гетерогенны: от бес -симптомного течения до тяжелых форм с дыхательной недостаточно -стью, септическим шоком или по -лиорганной дисфункцией. К наи -более распространенным симпто мам COVID -19 относятся лихорад -ка, общая слабость, головная боль, кашель, одышка, миалгии, рино рея, аносмия, нарушение вкусовых ощущений. Сообщения о распро -страненности кожных проявлений в связи с пандемией противоречивы: от 0,2% в когорте китайских больных до 20,4% в итальянском исследовании [1]. Очевидно, что при массовом поступлении тяже лых пациентов кожные проявле ния недооцениваются, в том числе из за того, что при вирусных ин фекциях кожные симптомы могут быть кратковременными и неярко выраженными.
Пациенты с COVID -19, у которых оценивались кожные про явления болезни, получали разно образное лечение, включая анти биотики, противовирусные пре
параты (ремдесивир и ритонавир), интерфероны, хлорохин, гидрокси -хлорохин и циклоспорин. Многие из этих лекарств могут вызывать генерализованные поражения кожи, что делает вопросы диффе ренциальной диагностики кожных высыпаний особенно актуальны ми, поскольку серьезные лекарст венно индуцированные реакции существенно осложняют выбор те рапии COVID -19.
Классификация кожных симптомов при COVID-19
Классификация поражений кожи при COVID -19 предложе -на испанскими исследователями на основании общенациональной репрезентативной выборки, вклю чающей 375 случаев [2]. Выделено 5 клинических вариантов: 1) эри тема дистальной области конеч ностей в сочетании с везикулами или пустулами — псевдообморожение (19%); 2) другие везикулярные высыпания (9%); 3) уртикарные элементы (19%); 4) макулопапу лезные высыпания (47%); 5) ли
ведо или некроз кожи (6%). Позд -нее, используя данные испанской когорты, а также анализ других публикаций, включая итальян ский опыт, была предложена мо дифицированная классификация, выделяющая 6 вариантов: 1) ур тикарная сыпь; 2) сливающиеся эритематозные/макулопапулез -ные/кореподобные высыпания;
3) папуловезикулярная экзантема;
4) изменения кожи в дистальных отделах конечностей, похожие на обморожение; 5) сетчатое ливедо; 6) васкулитная пурпура [3]. Эти ва -рианты разделены на 2 подгруппы: воспалительная/экзантематозная, объединяющая 3 первых паттерна, и васкулопатическая/васкулитная, включающая 3 последних.
Воспалительный/экзанте-матозный паттерн кожных проявлений
На фоне COVID -19 описаны разнообразные экзантемы. В част ности, в когорте из 375 больных макулопапулезные высыпания, ур тикарные элементы и везикуляр
ная сыпь наблюдались в 47, 19 и 9% случаев соответственно. Авторы полагают, что распространенные мономорфные везикулярные высыпания, затрагивающие тулови -ще, верхние и нижние конечности и появляющиеся на ранних стадиях заболевания или до возникнове ния других симптомов, относятся, по - видимому, к индуцированным коронавирусом, т.е. могут считать -ся специфическими [2]. Подобные элементы отмечались чаще у паци -ентов среднего возраста, в 68% слу -чаев сопровождались умеренным зудом, сохранялись около 10 дней и ассоциировались с нетяжелым те чением СОУГО -19.
Итальянские исследователи так -же считают варицеллоподобные везикулярные или папуловезику лярные высыпания специфичны ми для СОУЮ -19 [4]. В наблюдае -мой ими группе больных элементы сыпи появлялись через 3 дня после развития системных симптомов и бесследно исчезали через 8 дней. Экзантемы характеризовались диффузным распространением с преимущественным вовлечением торса, а также со слабовыражен ным или отсутствующим зудом.
Эритематозные, макулопапулез -ные (кореподобные) и уртикарные элементы чаще появляются одно временно с системными симпто мами СОУГО -19 и ассоциированы с тяжестью болезни. Макулопапу-лезные экзантемы характерны для манифестации многих инфекцион ных заболеваний, и при СОУГО -19 их раннее возникновение наиболее вероятно связано с непосредствен ным воздействием коронавируса.
Уртикарные и уртикароподоб-ные высыпания как ранний симп
том СОУГО -19, в том числе в про -дромальном периоде, тоже вполне закономерны, учитывая, что ви русные агенты рассматриваются в качестве важного триггера острой крапивницы, особенно у детей. В большинстве наблюдений авто -ры сообщали о раннем появлении высыпаний с умеренным зудом, короткой продолжительности кож ной симптоматики (в среднем до 6 дней) и ее исчезновении на фоне благоприятной динамики респира торных и системных проявлений коронавирусной инфекции. Случаи уртикарных высыпаний опи саны как у пациентов с фебриль ной лихорадкой, так и у больных с нормальной температурой тела, у которых не было других прово цирующих факторов, в первую очередь приема лекарств в пред шествующие 2 нед [2, 3, 5, 6]. Та -ким образом, в условиях пандемии СОУГО -19 пациенты с впервые воз -никшей крапивницей должны быть обследованы на коронавирусную инфекцию.
^ Эритематозные, макулопапу-лезные (кореподобные) и уртикарные элементы чаще появляются одновременно с системными симптомами ^Ш-19 и ассоциированы с тяжестью болезни.
На фоне выраженных респираторных и системных симптомов, фебрильной лихорадки и лабора торно подтвержденной связи кли нической картины с СОУГО -19 наблюдались также эритематоз ные экзантемы на сгибательных поверхностях конечностей и рас пространенные папулосквамозные элементы, напоминающие розо
вый лишай. Кроме того, описаны клинические проявления, соответ -ствующие многоформной эритеме [2, 3]. Все эти кожные симптомы также появлялись рано и претер -певали довольно быстрое обратное развитие. Однако в тех ситуациях, когда с помощью полимеразной цепной реакции пытались вы явить РНК вируса SARS - CoV- 2 в макулопапулезных или уртикар ных кожных элементах, результат был отрицательный, так же как и при единичных случаях гистоло гического исследования. Поэтому на сегодняшний день существует точка зрения, что ранние эрите матозные, макулопапулезные и уртикарные экзантемы при коро навирусной инфекции могут быть реакцией иммунной системы на внедрение вирусных частиц и об условлены действием цитокинов (цитокиновым штормом), тем бо -лее что они нередко ассоциирова ны с тяжелым течением болезни и высокой лихорадкой.
Имеющиеся сообщения о случаях COVID -19 у маленьких детей с развитием картины, напоминаю щей болезнь Кавасаки (лихорадка, конъюнктивит, диффузная макуло -папулезная сыпь, отеки верхних и нижних конечностей и др.), также укладываются в гипотезу о роли ви руса SARS - CoV- 2 в гиперактивации иммунной системы у ряда больных с развитием мультисистемного вос -палительного синдрома [7].
Оборотной стороной проблемы кожных поражений при коронави русной инфекции является позднее развитие (через 5—7 дней и более от начала болезни) ярко выраженных эритематозных, макулопапулезных и уртикарных высыпаний у тяже-
лых больных, получающих агрес сивные дозы лекарств, в том числе с высоким сенсибилизирующим потенциалом. В этих случаях совер шенно оправданна дифференци альная диагностика с лекарствен но индуцированными высыпания ми [2, 3, 6]. Единичные сообщения о результатах проведенной биопсии свидетельствуют, что гистологиче ская картина (отек поверхностно го слоя дермы, периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат с не значительной примесью эозинофи лов) вполне укладывается в карти ну кожных проявлений лекарствен ной гиперчувствительности.
Проводя дифференциальную диагностику у больных с подозре нием на COVID -19, необходимо помнить и о других инфекциях, ко торые могут наблюдаться в период пандемии и сопровождаются раз витием кожного синдрома. Эрите матозная и макулопапулезная сыпь является распространенным кож ным проявлением бактериальных и вирусных инфекций. К таким забо леваниям относятся корь, скарла тина, инфекционный мононукле оз, ВИЧ -инфекция, тропические заболевания, включая болезнь, вызванную вирусом Эбола, и ин фекцию, вызванную вирусом Зика и др. К причинам уртикарных вы сыпаний относятся бактериальные инфекции (стрептококковая, ми коплазменная), паразитарные за болевания (аскаридоз, описторхоз, токсокароз, шистосомоз, стронги -лоидоз, филяриоз и др.), микозы и вирусные инфекции, в том числе вызванные энтеровирусами и аде новирусами.
Везикулярные элементы чаще ассоциированы с вирусными аген
тами (энтеровирус, ВИЧ, парво-вирус В19), в том числе герпетиче скими — ветряной оспой, герпесом 1 го типа и др. Везикулярные вы сыпания при вирусных герпети ческих инфекциях могут быть как локализованными, так и генерали зованными, что зависит от возраста пациента, состояния его иммунно го статуса, в том числе связанного с подавлением иммунитета, напри мер на фоне иммуносупрессивной терапии.
^ Проводя дифференциальную диагностику у больных с подозрением на ^Ш-19, необходимо помнить и о других инфекциях, которые могут наблюдаться в период пандемии и сопровождаются развитием кожного синдрома .
У одного пациента может быть комбинация нескольких инфек ционных болезней. Испанские ин фекционисты считают необычным сочетание разных экзантематозных паттернов у одного больного [2]. Они полагают, что одной вирусной болезни присущ один вариант мо номорфной экзантемы. В случаях выраженного полиморфизма сыпи это может свидетельствовать или о коинфекции, или о сочетании с лекарственно индуцированными поражениями, или об активации "дремавших" герпесвирусов. При -знаки как опоясывающего, так и лабиального герпеса с выраженным поражением рта регистрировались у тяжелых больных, в том числе ин тубированных [2, 5].
И наконец, обследуя больного с явной или подозреваемой коро навирусной инфекцией, следует иметь в виду, что кожные проявле
ния могут быть симптомами хро нического, давно существующего дерматологического заболевания, триггером обострения которого мо жет быть как сама вирусная инфек ция, так и лекарства, назначенные больному.
Васкулопатический/васку-литный паттерн кожных проявлений
Как отмечено выше, к васкуло патическому/васкулитному паттер ну отнесены 3 варианта: изменения кожи в дистальных отделах конеч -ностей, похожие на обморожение, а также сетчатое ливедо и васкулит ная пурпура [3]. Особый интерес вызывают своеобразные кожные поражения, напоминающие об морожение (ознобление) кистей и стоп, сообщения о которых появ ляются из разных, в том числе юж ных, стран, охваченных пандемией COVID -19. Под озноблением в дер -матологии понимают аномальную реакцию на холод, характеризую щуюся воспалением мелких кро веносных сосудов дермы с форми рованием эритемы и уплотнением кожи на участках, подверженных воздействию низких температур. На фоне коронавирусной инфек ции подобные проявления имели место у молодых людей и детей без сопутствующих заболеваний, кото рые во время эпидемии находились дома, при отсутствии воздействия холода или других потенциальных триггеров. Этот вариант в основ ном встречается у пациентов с бес симптомным или нетяжелым тече нием COVID -19; если наблюдались какие либо клинические призна ки, то кожа вовлекалась в позднем периоде заболевания и дерматоло
.Астма и аллергия • 1/2020
гические симптомы сохранялись в среднем около 2 нед.
Как и при истинном озноблении, кожные проявления в дистальных отделах конечностей в большин стве случаев характеризуются оте ком пальцев, эритематозными пятнами и папулами с фиолетовым оттенком, порой болезненными и зудящими, но иногда отмечалась необычная эволюция с формирова нием везикул и, редко, булл. Ноги поражаются чаще, чем руки. Кожа вне стоп и кистей вовлекается ред ко, но иногда на других участках от -мечаются мишеневидные высыпа ния. В некоторых случаях описыва ют сочетание с картиной типичной вирусиндуцированной многоформ ной эритемой [3, 8, 9].
В подавляющем большинстве случаев диагноз СОУГО -19 ста -вился на основании клинической картины и эпидемиологического анамнеза и редко подтверждался лабораторно. Далее пациенты находились под наблюдением дома, поэтому углубленное обследование им, как правило, не проводилось. В случаях, когда у этих больных изучались лабораторные парамет ры, отклонений, как правило, не выявляли [3, 8, 9]. Высказано пред -положение, что механизм развития патологических изменений в коже по типу обморожения/ознобления связан с иммунной реакцией за медленного типа, индуцированной вирусными частицами [3, 9].
Сетчатое ливедо (или неравно мерная синюшная окраска кожи вследствие просвечивающего ри сунка кровеносных сосудов) отра жает нарушения кровотока в дерме. Предполагается, что при СОУГО -19 подобные изменения связаны с
тромботической окклюзией сосу дов микроциркуляторного русла, т.е. они имеют васкулопатическую (нет воспалительного инфильтрата в стенке сосуда), а не васкулитную природу. В большинстве описан ных случаев ливедо носило транзи торный характер и не сопровожда лось тяжелым течением заболева ния, однако у пожилых пациентов с выраженными системными про явлениями СОУТО -19 этот симп -том может являться предиктором неблагоприятного исхода. У ряда тяжелых пациентов отделения ин тенсивной терапии отмечена вы раженная ишемия периферических сосудов конечностей, проявившая ся цианозом пальцев рук/ног, бул лами на коже и сухой гангреной в результате гиперкоагуляции или диссеминированного внутрисосу дистого свертывания [3].
^ Предполагается, что механизм развития патологических изменений в коже по типу обморожения/ознобления связан с иммунной реакцией замедленного типа, индуцированной вирусными частицами.
Обнаружение у пациента карти -ны сетчатого ливедо — повод для проведения дифференциальной диагностики, так как нарушения микроциркуляции могут быть свя заны с кардиологическими, гема тологическими, ревматическими и сосудистыми заболеваниями, а также являться вторичным призна ком других инфекций, включая ци томегаловирусную и обусловлен ную парвовирусом В19, что следует учитывать при ведении больных с предполагаемой СОУГО -19.
Последний из выделенных кли нических вариантов, встречающий ся очень редко, назван васкулитной пурпурой. Геморрагические высы -пания (пальпируемая пурпура) на блюдались на голенях, сопровожда лись некротическими изменениями кожи и встречались при тяжелом течении заболевания [2, 3].
У некоторых пациентов с СОУГО -19 кожные проявления характеризовались петехиальной сыпью, носившей вторичный ха рактер вследствие развившейся тромбоцитопении. Эти случаи не относят к васкулиту, поскольку в основе их развития лежат другие патогенетические механизмы [3]. Кроме того, петехии иногда на блюдались в комбинации с маку лопапулезными высыпаниями у нетяжелых больных, и кожные эле менты быстро претерпевали обрат ное развитие параллельно с други ми проявлениями коронавирусной инфекции [10]. Предполагается, что такие случаи относятся к вос палительному/экзантематозному паттерну [3].
Накопленные данные о клиниче ских признаках кожных поражений в сопоставлении с другими симпто мами, тяжестью течения и исхода -ми СОУГО -19 позволяют отнести к индикаторам наиболее легкого течения заболевания изменения кожи, похожие на обморожение, а наиболее прогностически неблаго приятными считать сетчатое ливедо и васкулитную пурпуру [2, 3].
Заключение
К настоящему времени описаны разнообразные кожные проявления СОУТО -19, развитие которых может быть обусловлено гиперергическим
иммунным ответом, активациеи системы комплемента и поражени -ем сосудов микроциркуляторного русла. Однако помимо собственно коронавирусной инфекции в пато -генезе кожных проявлений могут играть роль другие инфекционные агенты, сопутствующие заболе -вания, имеющиеся у пациентов с COVID -19, и нежелательные реак -ции на назначаемые им препараты. Кроме того, обращает на себя внимание значительная гетероген ность элементов сыпи, различная продолжительность ее существова ния и неоднозначная связь с други ми симптомами инфекции. Всё это значительно затрудняет дифферен циальную диагностику поражений кожи при COVID -19. Тем не менее одной из задач в условиях пандемии должна быть оценка кожных про явлений у пациентов с малосимп томным течением коронавирусной инфекции, что может сыграть важ ную роль в ранней диагностике, ле чении этого заболевания и эпиде миологическом контроле.
Список литературы
1. Madigan LM, Micheletti RG, Shinkai K. How dermatologists can learn and contribute at the leading edge of the
COVID -19 global pandemic. JAMA Dermatology 2020. Apr 30. doi: 10.1001/ jamadermatol.2020.1438. Online ahead of print.
2. Galvan Casas C, Catalá A, Carretero Hernández G, Rodríguez-Jiménez P, Fernández -Nieto D, Rodríguez -Villa Lario A, Navarro Fernández I, Ruiz -Vil -laverde R, Falkenhain-López D, Llamas Velasco M, García- Gavín J, Banian-drés O, González Cruz C, Morillas La huerta V, Cubiró X, Figueras Nart F, Selda- Enriquez G, Romaní J, Fustá-No -vell X, Melian Olivera A, Roncero Ries co M, Burgos- Blasco P, Sola Ortigosam J, Feito Rodriguez M, García Doval I. Classification of the cutaneous manifes tations of COVID -19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. The British Journal of Derma -tology 2020 Jul;183(1):71 -7.
3. Marzano AV, Cassano N, Genovese S, Moltrasio C, Vena GA. Cutaneous man ifestations in patients with COVID -19: a preliminary review of an emerging issue. The British Journal of Dermatology 2020 Jun 1;10.1111/bjd.19264. doi: 10.1111/ bjd.19264. Online ahead of print.
4. Marzano AV, Genovese G, Fabbroci ni G, Pigatto P, Monfrecola G, Maria Piraccini BM, Veraldi S, Rubegni P, Cusini M, Caputo V, Rongioletti F, Ber ti E, Calzavara-Pinton P. Varicella-like exanthem as a specific COVID-19 -associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients. Journal of the American Academy of Dermatology 2020 Jul;83(1):280-5.
5. Hedou M, Carsuzaa F, Chary E, Hain aut E, Cazenave Roblot F, Masson Regnault M. Comment on "Cutane -ous manifestations in COVID 19: a first perspective" by Recalcati S. Journal of
the European Academy of Dermatology and Venereology 2020 Apr 21;10.1111/ jdv.16519. doi: 10.1111/jdv.16519. Online ahead of print.
6. Van Damme C, Berlingin E, Saussez S, Accaputo O. Acute urticaria with pyrexia as the first manifestations of a COVID -19 infection. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2020 Apr 24. doi: 10.1111/jdv.16523. Online ahead of print.
7. Jones VG, Mills M, Suarez D, Ho-gan CA, Yeh D, Segal JB, Nguyen EL, Barsh GR, Maskatia S, Mathew R. COVID -19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case. Hospital Pediatrics 2020 Jun;10(6):537-40.
8. Fernandez-Nieto D, Jimenez-Cauhe J, Suarez Valle A, Moreno Arrones OM, Saceda- Corralo D, Arana- Raja A, Orte -ga- Quijano D. Characterization of acute acral skin lesions in nonhospitalized pa tients: a case series of 132 patients during the COVID -19 outbreak. Journal of American Academy of Dermatology 2020 Jul;83(1):e61 - 3.
9. Recalcati S, Barbagallo T, Frasin LA, Prestinari F, Cogliardi A, Provero MC, Deinese E, Vanzati A, Fantitni F. Acral cutaneous lesions in the time of COVID-19. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereol ogy 2020 Apr 24. doi: 10.1111/jdv.16533. Online ahead of print.
10. Diaz- Guimaraens B, Dominguez- Santas M, Suarez Valle A, Pindado Orte ga C, Selda-Enriquez G, Bea-Ardebol S, Fernandez Nieto D. Petechial skin rash associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. JAMA Dermatology 2020 Apr 30. doi: 10.1001/ jamadermatol.2020.1741. Online ahead of print.
