CC BY
13
УДК 616.12+616.152.21+616.831+417.51-001.1-092.9
В. В. РУСАКОВ
Омская государственная медицинская академия
КОРРЕКЦИЯ ГИПОКСИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЕРДЕЦ КРЫС, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВУЮ ТРАВМУ
Исследования, проведенные на изолированных сердцах крыс по Fallen el al. через 1 ч после тяжелой черепно-мозговой травмы, выявили уменьшение скорости расслабления миокарда левого желудочка и снижение резистентности сердец к таким патогенным факторам, как острая гипоксия, реоксигенация и нагрузка ритмом высокой частоты. Применение до или непосредственно после травмы гипоксена улучшало показатели сократимости миокарда, увеличивало устойчивость сердец травмированных крыс к дефициту кислорода, сохраняло мощность механизмов, ответственных за транспорт Са1+ в кардиомиоцитах. Более выраженным был эффект препарата при его профилактическом применении.
Острый период тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) сопровождается резкой активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне быстрого истощения активности ферментативной и особенно низкомолекулярной антиокси-дантных систем. Это приводит к развитию тяжелого окислительного стресса и срыву адаптационных процессов [6].
Увеличение интенсивности липопероксидации уже в первые часы после травмы является одним из следствий тяжелой степени гипоксии [7], имеющей в посттравматическом периоде смешанный генез. Она может быть следствием нарушения гемодинамики, обтурации дыхательных путей вследствие аспирации кровью или содержимым желудка, нейрогенного отека легких, центральной гиповентиляции при достаточно глубоком угнетении сознания после травмы [2, 8]. Для тяжелой ЧМТ характерно нарушение негазообменных функций легких по инактивации серотонина, норадреналина и поглощении ими лактата, что на фоне нейродистрофических изменений играет существенную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома. По мере про-грессирования последнего развивается острая дыхательная недостаточность [12].
Уже через 15-60 мин. после травмы в легких формируется комплекс структурных изменений. Он включает признаки нарушения кровообращения в системе венул и капилляров, острую эмфизему, дистелектазы и микроателектазы, деформацию и закрытие просвета бронхов слизью, слущенным эпителием, эритроцитами [3].
В остром периоде тяжелой ЧМТ формируется также тканевая (биоэнергетическая) гипоксия [7]. При этом в условиях снижения доставки кислорода к клетке формируется сложный многоступенчатый процесс, заключительным этапом которого является нарушение электронтранспортной функции терминального участка дыхательной цепи (9].
Как известно, гипоксия сопровождается нарушением формирования пула молекул-акцепторов электронов, отсутствие которых приводит к остановке метаболизма глюкозы на этапе анаэробного гликолиза. Избыток образующегося лактата вызывает формирование ацидоза и дальнейшее повреж-
дение энергетических и пластических процессов в клетках. Поэтому гипоксия относится к вторичным патологическим факторам, усугубляющим повреждения мозга после травмы [ 13] и, возможно, участвует в формировании экстрацеребральных нарушений в посттравматическом периоде.
Целью нашего исследования явилось изучение влияния препарата с антигипоксическим действием гипоксена на сократимость сердец крыс, перенесших тяжелую ЧМТ, и их устойчивость к действию патогенных факторов.
Материалы и методы исследования. Эксперименты проведены на 59 белых беспородных кры-сах-самца^ массой 160-250 г, которым под эфирным наркозом наносилась дозированная тяжелая ЧМТ по средней линии теменной области свободно падающим грузом определенной массы [11]. Через ^после травмы извлекали сердца крыс и изучали их сократительную функцию на модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца по Fallen et al. [14]. Для этого аорту фиксировали на канюле установки для изолированных сердец. Профилактируя нарушения ритма во время эксперимента, прошивали межпредсердную перегородку. Затем в левый желудочек вводили катетер с латексным баллончиком, заполненный жидкостью и соединенный с датчиком электроманометра. Перфузию сердец осуществляли насыщенным карбогеном раствором Кребса-Хензелайта (рН = 7,4) под давлением 70 мм рт. ст. при температуре 37"С, обеспечиваемой ультратермостатом. Работа сердец с частотой 240 мин'1 достигалась посредством подачи импульсов от электростимулятора ЭС-50-1. В течение 30 мин осуществлялась стабилизация работы изолированных сердец. Выраженность возникающих после травмы нарушений и функциональные резервы миокарда оценивали, используя следующие приемы: 10-минутная перфузия сердец неоксигенированным раствором Кребса-Хензелайта без глюкозы с последующей 20-минутной реоксигенацией, проба с нагрузкой ритмом высокой частоты, при которой частота стимуляции сердца внезапно увеличивалась с 240 до 300,400 и 500 мин [5]. На всех этапах эксперимента регистрировали динамику внутрижелудочкового
давления и в дальнейшем рассчитывали диасто-лическое, систолическое и развиваемое давления, а также скорости сокращения и расслабления миокарда левого желудочка. После увеличения частоты стимуляции сердец вычисляли образующийся дефект диастолы. В отдельных сериях экспериментов животным за 24 и 1 ч до травмы (п= 12) или непосредственно после травмы (п= 13) внутрибрю-шинно вводили гипоксен (любезно предоставленный нам ЗАО "Корпорация Олифен", Россия) в дозе 60 мг/кг с последующим изучением сократимости сердец через 1 ч после ЧМТ. Статистическую обработку результатов проводили с использованием Ькритерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение. Уменьшение скорости расслабления миокарда левого желудочка через 1 ч после травмы (536±37 мм рт. ст./с по сравнению с 719±47 мм рт. ст./с в контроле, Р<0,05) сочеталось со снижением устойчивости сердец к острой гипоксии и последующей реоксигенации. Через 20 мин восстановления после гипоксической пробы развиваемое левым желудочком сердец травмированных крыс давление составляло 74,8% (Р<0,05) от контрольных значений, а скорости сокращения и расслабления были снижены по сравнению с контролем соответственно на 21,1% (Р<0,05) и 34,5% (Р<0,001). Более значительно после травмы изменялись скоростные показатели, а из них — скорость расслабления миокарда левого желудочка. Это согласуется с данными [12, 13], свидетельствующими о том, что нарушение диасто-лической функции левого желудочка при патологии сердца встречается значительно чаще, а диа-столические маркеры точнее систолических отражают функциональное состояние миокарда и его резерв.
Введение животным непосредственно после травмы гипоксена уменьшало выраженность изменений сократимости миокарда (рис. 1). Ни один из показателей сократительной функции не отличался от значений в контроле (Р>0,05). При этом к завершению периода реоксигенации после гипоксической пробы развиваемое левым желудочком давление в опытной группе превышало данный показатель в группе сравнения на 29,7% (Р<0,05), а скорости сокращения и расслабления были выше соответственно на 23,9% (Р<0,05) иЗЗ,7% (Р<0,02).
Более значительным был эффект препарата, вводимого животным перед травмой. В этом случае силовые и скоростные показатели сократимости в группе животных, получавших гипоксен, превосходили данные показатели в группе сравнения уже на этапе стабилизации работы сердец. Различия сохранялись во время проведения гипоксической пробы и были даже более выражены в период последующей реоксигенации. К окончанию эксперимента развиваемое давление, скорости сокращения и расслабления в опытной группе превышали значения в группе сравнения соответственно на 57,4%, 50,7%и64,0% (Р<0,001).
Сердца животных, получавших препарат, оказались менее чувствительны к гипоксии даже по сравнению с контролем. Скорости сокращения и расслабления в опытной группе к 10-й мин. гипоксической пробы были больше контрольных величин соответственно на 53,7% и 31,6% (Р<0,05).
На следующем этапе исследования мы изучили влияние тяжелой ЧМТ на мощность механизмов транспорта Са2+ в кардиомиоцитах животных и изменение этих процессов при применении до или
Исх 0,5 5 10 0.5 10 20
мин
-•-Контроль
—о-ЧМТ
- - ЧМ11и|к.ш,|
- ■ -к- ■ • | щгои*н+ЧМТ
к
Исх 0.5 5 10 0.5 10 20
ммн
Исх. 0.5 5 10 0.5 10 20
мин
гипоксия реоксигенации
Рис. 1. Влияние гипоксена на динамику развиваемого давления (А), скорости сокращения (Б) и скорости расслабления (В) миокарда левого желудочка перенесших
ЧМТ крыс при проведении гипоксической пробы. ' - достоверность изменений (Р<0,05) показателей в группах животных, получавших гипоксен, по сравнению с группой ЧМТ
после травмы гипоксена. Как известно, переход к более высокой частоте стимуляции создает дополнительную нагрузку на Са2+-насос саркоплаз-матического ретикулума и функционально связанные между собой Ыа+/К+-насос и №+/Са2 + -обмен-ник сарколеммы. Невозможность извлечения из цитоплазмы кардиомиоцитов значительных количеств вошедшего туда Са2+ даже в контроле приводит к увеличению содержания его в саркоплазме. Следствием этого является неполное диастолическое расслабление и повышение диастолического давления. С последним связано формирование дефекта диастолы, величина которого напрямую зависит от степени выраженности нарушений механизмов транспорта Са2+ в кардиомиоцитах.
В остром периоде ЧМТ нами было выявлено нарушение кальциевого баланса в кардиомиоцитах, что выражалось в снижении положительного инотропного эффекта высокой частоты сокращений, повышении уровня диастолического давления и росте дефекта диастолы. Введение гипоксена после травмы привело к уменьшению величины дефекта диастолы при нагрузке ритмом высокой частоты. Значения этого показателя в опытной группе при частоте стимуляции 300 мин.'1 составляли 0,7 ±0,11 мм рт. ст. • с (в группе сравнения-2,2±0,16 мм рт. ст. • с, Р<0,001), а при частоте 400 мин."' - 5,3±0,62ммрт. ст. • с (в группе сравнения - 9,6±1,7 мм рт. ст. • с, Р<0,05). Однако
указанные величины достоверно превосходили значения в контроле.
Применение препарата до травмы выявило его выраженный профилактический эффект в отношении нарушений механизмов транспорта Са2+. В этой группе животных дефект диастолы при переходе к частоте 300 мин.'1 не выявлялся, а диастолическое давление было на 23,4% ниже, чем в группе крыс, не получавших гипоксен (3,6 ±0,34 мм рт. ст. по сравнению с 4,7±0,23 мм рт. ст., Р<0,02). При частоте стимуляции 400 мин"' величина дефекта диастолы составляла 4,1 ±0,63 мм рт. ст. с (в группе сравнения -9,6±1,7ммрт. ст. с., Р<0,02) при сниженном на 36,5% (Р<0,05) диастолическом давлении. Развиваемое левым желудочком давление при этом превышало значения в группе сравнения соответственно на 21,6% и 22,5% (Р<0,05).
Использованный препарат обладает выраженными антигипоксическим и антиоксидантным эффектами [10]. Поэтому улучшение сократительной функции миокарда травмированных крыс, получавших препарат до или после травмы, может свидетельствовать о том, что в формировании посттравматической депрессии сократимости миокарда и снижении его устойчивости к повреждающим воздействиям (гипоксия, реоксигенация, наргузка ритмом высокой частоты) имеют значение такие патогенетические факторы, как гипоксия и активация процессов ПОЛ.
Известно, что кардиомиоциты относятся к числу клеток, в которых синтезируется наибольшее количество макроэргов и, поэтому, потребляющих значительное количество кислорода. В этой связи формирующаяся в остром периоде тяжелой ЧМТ гипоксемия не может не сказаться на содержании макроэргических фосфатов в миоцитах и, следовательно, на энергозависимых процессах, протекающих в них. Неадекватное снабжение миокарда кислородом также формирует нарушения энерго-синтезирующей функции дыхательной цепи. Первоначальные изменения возникают на ее субстратном (НАД-зависимом) участке и первично связаны с нарушениями функции митохондриального комплекса I. Далее происходит активация сукцина-токсидазного пути окисления. На более поздних стадиях гипоксии начинает ограничиваться перенос электронов через цитохромный участок дыхательной цепи (комплекс III). Развивающееся в условиях гипоксии набухание митохондрий, снижение мембранного потенциала, увеличение проницаемости мембран, в том числе и лабилизация внутренней митохондриальной мембраны, сопровождается выходом СоО из внутренней митохондриальной мембраны. Цитохром с, который имеет избыточный положительный заряд и удерживается на цитозольной стороне внутренней митохондриальной мембраны преимущественно за счет электростатических сил притяжения, начинает диссоциировать с поверхности мембраны и переходить вначале в цитоплазму, а затем и в межклеточное пространство. Комплекс IV перестает получать свой субстрат и это приводит к абсолютному субстратному дефициту и подавлению дыхательной активности [9]. Описанные процессы сопровождаются увеличением проницаемости мембран и активацией ПОЛ, что, в свою очередь, приводит к модификации мембранных фосфолипидов и повышению проницаемости сарколеммы для различных ионов, нарушая баланс в кардиомиоцитах К т, Мд'+, Ыа+ иСа2+ [16,18]. При возрастании содержания Са-+
в саркоплазме он начинает поглощаться митохондриями, аккумулироваться в их матриксе и разобщать окисление с фосфорилированием, усугубляя нарушения биоэнергетики клеток миокарда.
Эффективность применения гипоксена на начальных этапах названных нарушений может быть объяснена более полным извлечением кислорода из притекающей крови за счет конформационных изменений порфирина, что сопровождается восстановлением активности NAD-r ксидазного пути окисления на участке 1-го митохондриального ферментного комплекса и сопряженных с ним процессов окислительного фосфорилирования. Кроме этого, препарат обеспечивает непрерывность и интенсивность потока восстановленных экви-внлентов г 1 на III комплекс дыхательной цепи, минуя. по-видимому, убихиноновое звено. В результате увеличивается выработка макроэргов и стабилизируется энергетический баланс в миокарде. Антиоксидантное действие препарата обусловлено наличием тиосульфатной группы, что позволяет ги-поксену защищать мембранные структуры за счет связываниям инактивации свободных радикалов [10].
Таким образом, исследования, проведенные на изолированных изоволюмически сокращающихся сердцах крыс по Fallen et al. через 1 ч после тяжелой ЧМТ, выявили уменьшение скорости расслабления миокарда левого желудочка и снижение резистентности сердец к таким патогенным факторам, как острая гипоксия, реоксигенация и нагрузка ритмом высокой частоты. Применение до или непосредственно после ЧМТ гипоксена улучшало показатели сократимости миокарда и значительно увеличивало устойчивость сердец травмированных крыс к патогенным воздействиям. Проявлялось это меньшей депрессией сократительной функции сердец в условиях гипоксии и более быстрым восстановлением силовых и скоростных показателей при реоксигенации. Введение животным препарата сохраняло мощность механизмов, ответственных за транспорт Са2+, и, поэтому, уменьшало дефект диастолы при нагрузке ритмом высокой частоты. Более выраженным был эффект препарата при его профилактическом применении, что подтверждает значимость в формировании травматической болезни нарушений, возникающих непосредственно после травмы [1,4].
Библиографический список
1. Афонин А Н. Осложнения тяжелой сочетанной травмы. Современное состояние проблемы / А.Н. Афонин // Новости анестезиологии и реаниматологии. — 2005. - № 2. - С, 1-31.
2. Вахницкая В.В. Причины вторичны* ишемическихатаку больных с черепно-мозговой травмой и разрывом аневризм артерий головного мозга (обзор литературы] / В В. Вахницкая // Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология. — 2001.-№2. - С. 1-12.
3. Голубев A.M. Роль структурных изменений легких в тана -тогенезе при черепно-мозговой и сочетанной травме / A.M. Голубев, Д.В. Сундуков// Анест. и реаниматол. - 2003. -Ne6. -С. 23-26.
4. Гуманенко Е.К.. Дифференцированная тактика анестезиолога-реаниматолога в остром периоде травматической болезни/ Е.К. Гуманенко, C.B. Гаврилин, ВВ. Бояринцев. А.В. Гончаров // Анест. и реаниматол. — 2005. — № А. - С. 26-29.
5. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопогере. Датореф. дис.... д-ра мед. наук. -Томск, 1987.- 40 с.
6. Кармен Н.Б. Состояние процессов ПОД и антирадикальной защиты в ликворе пострадавших с тяжелой черепно-
мозговой травмой /Н.Б. Кармен // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2005. - Т. 139. - № 4. - С. 403-405.
7. Кармен Н,Б. К механизму нейропротекторного действия клонидина / Н.Б. Кармен // Анест. и реаниматол. - 2005. — №3. - С. 53-57.
8. Крылов В.В. Черепно-мозговая травма / В.В. Крылов, В.В. Лебедев// Врач. - 2000. - № 11. - С. 13-18.
9. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Патолог, физиология и эксперим. терапия. - 2004. — №2. — С. 2-11.
10. Смирнов B.C., Кузьмич M К. Гипоксен. СПБ: ФАРМиндекс, 2001, - 104 с.
11. Соколова Т.Ф. Иммунореактивность организма при тяжелой черепно-мозговой травме: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.. - Омск, 1986. - 21 с
12. Чурляев Ю.А. Нарушения негазообменных функций легких и их роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелой черепно-мозговой травме / Ю.А. Чур-лаев//Общая реаниматология. — 2005. — №5. — С. 17-21.
13. Царенко C.B. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы/C.B. Царенко. — М: Медицина, 2005. - 352 с.
14. Fallen Е.Т. Apparatus for study of ventricular function and metabolism in the isolated rat / E.T. Fallen, W.G. Elliott, R. Gorlin // J. Appl. Physiol. - 1967 - Vol. 22, № 4. - P. 836-839.
15. O'Leary P.W. Diastolic ventricular function in children: a dop-plerechocardiographic study establishing normal values and predictors of increased ventricular end-diastolic pressure / P.W. O'Leary, K. Du-rongpisitkul, T. Cordes//Mayo Clin. Proc. - 1998. - Vol. 73, №7. -P. 616-628.
16. Park S.I. Hypoxia delays the intracellular Ca2 + clearance by Na + -Ca2 + exchanger in human adult cardiac myocytes / S.I. Park, E.J. Park, N.H. Kim //Yonsei Med. J. - 2001. - Vol. 42, № 3. -P. 333-337.
17. Smiseth O.A. Atrioventricular filling dynamics, diastolic function and dysfunction / O.A. Smiseth, C.R. Thompson // Heart Fail. Rev. - 2000. - Vol. 5, № 4. - P, 291-299.
18. Ziegelhoffer A., Kjeldsen K.. Bundgaard H. et al. Na, K-ATPase in the myocardium: molecular principles, functional and clinical aspects / A. Ziegelhoffer, K. Kieldsen, H. Bundgaard //Gen. Physiol. Biophys. - 2000. - Vol. 19, № 1. - P. 9-47.
РУСАКОВ Владимир Валентинович, кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии.
Дата поступления статьи в редакцию: 28.02.06 г. О Русаков В.В.
УДК61.2(091):571.1 Г.В.ФЕДОРОВА
С. В. ВЯЛЬЦИН И. Е. НОВОКЩЕНОВА
Омская государственная медицинская академия Ханты-Мансийский государственный медицинский институт
К ИСТОРИИ МЕДИЦИНЫ В СИБИРИ: ХАНТЫ-МАНСИЙСКИЙ ОКРУГ
В статье раскрыты страницы истории народов Сибири. Представлены сведения о медицине народов Севера. Акцент сделан на развитии здравоохранения в Сибири, начиная с XVIII в. Особое внимание в статье уделено Ханты-Мансийскому округу: развитию его территорий, становлению медицинского обслуживания местного населения, подготовке медицинских кадров за счет местных ресурсов, становлению научных исследований.
Присоединение Сибири к России произошло в конце XVI- начале XVII вв., хотя русские знали о ней еще в XI в., когда торговцы Новгорода ездили в Ургу (Приобская часть Западной Сибири) приобретать пушнину. Вслед за отрядами Ермака в Сибирь двинулись торговые люди, представители Русской православной церкви, а также крестьяне из Европейской части России, стремившиеся избавиться от крепостной зависимости. В XVI-XV1I вв. возник ряд крепостей по рекам Иртышу, Тоболу, Томи. В 1632 г. был основан г. Иркутск, в 20-х гг. XVIII в. присоединен Алтай, а в 60-х годах XIX в. - Приамурье и Уссурийский край. Надо сказать, что заселение Сибири шло медленно. Оно осуществлялось за счет служилых людей, беглых крепостных, принудительно переселенных, высланных за различные преступления. Поданным П. Словцова, до 1823 г. в Сибирь ежегодно высылалось до 2000 человек и с 1823 г - до 6,5 тысяч
Колоссальное пространство Сибири с древнейших времен было заселено народностями разноплеменного и многоязычного состава. Под влиянием естественно-исторических и социально-экономических причин этнический состав Сибири многократно изменялся. К приходу русских в Сибирь коренное население ее насчитывало до 40 народностей, основными из которых были: якуты, буряты, хакасы, алтайцы, тувинцы, эвенки (в прошлом тунгусы), эвены (ламуты), нанайцы (гольды), ульчи, ханты (остяки), манси (вогулы), ненцы (самоеды), чукчи, коряки, нивхи, юкагиры, алеуты и др. По переписи 1897 г., туземное население составляло 14,2% или около 823 000 человек. Распределено население было неравномерно. По данным 1863 г., в Западной Сибири было сосредоточено 58% населения, в Восточной и Забайкалье - 33%. На вымирание отдельных народностей указывалось в официальных доку-
