Коррекция альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

"Медицинские новости"№ 4(211) 2012

В номере Contents

• ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: 4 аспекты патогенеза, диагностики и лечения / Мохорт Т.В. Йодсодержащие тиреоидные гормоны и их влияние 11 на нервную систему / Усова Н.Н.

Валидация молекулярно-биологических методов лаборатор- 16 ной диагностики / Костюк С.А.

Патоморфологическая диагностика эпендимальных опухолей 20 центральной нервной системы / Степанов М.Е., Григорьев Д.Г.

• ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ

И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ

Лабораторное исследование синовиальной жидкости / Ходю- 24 кова А.Б., Батуревич Л.В.

Современная компрессионная склеротерапия / Баешко A.A., 28 Шестак Н.Г., Тихон С.Н., Крыжова Е.В., Юшкевич A.B., Мар-кауцанП.В., ВартанянВ.Ф., Дечко Е.М., Ковалевич К.М.

• ОБМЕН ОПЫТОМ

Транспедикулярная фиксация поясничного отдела позвоноч- 32 ника при его деформациях и дегенеративно-дистрофических поражениях / Мазуренко А.Н. I^HBI

• ПРОБЛЕМЫ ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДОРОВЬЯ И РЕФОРМИРОВАНИЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Индивидуальная профилактика: две организационные фор- 39 мы и их технологическое содержание / Ростовцев В.Н.

Методы выявления, анализа и оценки ошибок и неблагопри- 41 ятных событий, возникающих при оказании медицинской помощи / Фоменко А.Г.

• ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Трастузумаб в лечении больных раком молочной железы / 50

Ермаков Н.Б., Путырский Л.А.

Пептипак в лечении предраковых изменений слизистой обо- 54 лочки желудка / Платошкин Э.Н., Платошкин В.Э., Воропаева A.B., Шут С.А.

Эффективность сахароснижающей терапии с использо- 56 ванием Диабетона MR (новые результаты исследования ADVANCE) / Мохорт Т.В.

Возможности применения препарата Уролесан в лечении 61 заболеваний мочевой системы / Гапоненко А.Д., Доста Н.И., НиткинД.М., Вощула В.И., ЛелюкВ.Ю., НенартовичB.C.

• НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Коррекция альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 67 2 типа / Забаровская З.В., Черенкевич С.А. ^H^^^^HI Качество жизни больных сахарным диабетом, принимающих 70 различные препараты пролонгированного инсулина / Товпик Т.А.,

мохорт т.в. 1 щнщнвцннннцв^^^в^н

Возможности экстракорпоральной аутогемомагнитотерапии 73 в коррекции дислипидемии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе / Савостьяник С.А.,, Спас В.В., Якубцевич Р.Э., БогдановичВ.Ч., Бровка С.С. I Стентирование коронарных артерий у больных нестабиль- 77 ной стенокардией и сахарным диабетом при использовании стентов с медикаментозным покрытием / Лешкевич К.Ф., Ковш Е.В., Белинская Ю.А., Дарниченко А.В\

• PROBLEM ARTICLES AND REVIEWS

Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: the aspects of pathogenesis, diagnostics and treatment / Mokhort T.V Thyroid hormones and their effect on the nervous system /

Usova N.N. IHI^^^H^^I^^IH^IjjlH

Molecular-biological laboratory diagnostics methods validation /

Kastiuk S.A.

Pathological diagnostics of ependymal tumours central nervous system / StepanovM.E., GrigorievD.G.

• PROBLEMS OF ATTESTATION AND EDUCATION CONTINUING

Laboratory examination of synovial fluid / Khodyukova A.B.,

Baturevich L.V. I ^HHI^HI^IIHIIII^IIIII Modern compressive sclerotherapy / Baeshko A.A., Shestak N.G., Tikhon S.N., Kryzhova E.V., Yushkevich A.V., Markautsan P.V., Vartanyan V.F, Dechko E.M., Kovalevich K.M. HIII^H

• EXPERIENCE'S EXCHANGE

Lumbar transpedicular fixation in deformities and degenerative disease / Mazurenka A.N. I

• PROBLEMS OF PUBLIC HEALTH AND HEALTH CARE REFORMING Individual prevention: two organizational forms and their technological content / Rostovtsev V.N. ^IH^^^^H Methods for identifying and assessing medical errors and adverse events in health care / Famenka A.G.

• EXPERIENCE OF PHARMACEUTICALS' CLINICAL USE Trastuzumab for treatment of patients with breast cancer /

Ermakov N.B., Putyrsky L.A.

Peptipak in the treatment of precancerous changes of gaStric mucosa / PlatoshkinE.N., Platoshkin VE, VarapayevaA.]/, ShutS.Ai ^■^■■■■■■■■■■■H Glucose lowering efficacy of treatment with Diabeton MR (new results of ADVANCE study) / Mokhort T. l| IIII^Hfl

Use of Urolesan® for treatment of urological diseases / Dosta N, Mtkin D, Vashchula V, LieliukV, Haponenka A, Nenartovich VI I

• SCIENTIFIC RESEARCHES Correction of albuminuria in patients with type 2 diabetes /

Zabarovskaya III, Cherenkevich S.A. II^HIH^^HI Quality of life in diabetes treated with different prolonge actions insulins / Tovpik T.A., MokhortT.V.

Correctihg effect of extracorporal autohemomagnetic therapy on dyslipidemia in patients with end stage renal disease on permanent hemodialysis / Savostiyanick S.A., Spas V.V., Yakubtsevich R.E., Bogdanovich V.C., Brovka S.S. Coronary artery stenting in patients with unstable angina and diabetes mellitus with use of drug-eluting stent / Leshke-vich Ch.F, KovshH.V., Belinskaya Yu.A., DarnichenkoA.V.

Индексы журнала в каталоге РУП «Белпочта»: 74954 - для индивидуальных подписчиков; 749542 - для организаций

Периодичность - 1 раз в месяц. Подписка осуществляется с любого ближайшего подписного месяца.

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ (МТ

Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: аспекты патогенеза, диагностики и лечения

Мохорт Т.В., доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Mokhort 1W

Belarussian State Medical University, Minsk

Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: the aspects of pathogenesis, diagnostics and treatment

Резюме. Анализируются особенности развития неалкогольной жировой болезни печени при сахарном диабете и связь с висцеральным ожирением. Подробно рассматриваются принципы диагностики и лечения патологии при сахарном диабете. Акцентируется внимание на особенностях стиля жизни, гипогликемизирующей терапии и гепатопротекции.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет, метаболический сидром, ожирение, гапатопротекция. Summary. The specialities of evolution nonalcoholic fatty liver disease in diabetes mellitus and its connection with visceral obesity. The principles of diagnostics and treatment of these pathology in diabetes mellitus in detailed analyzed. The emphasis of attention allocated in features of life style, hypoglycemic therapy and hepatoprotection.

Keywords: Nonalcoholic fatty liver disease, diabetes mellitus, metabolic syndrome, obesity, hepatoprotection.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляется самой частой формой хронической патологии печени в мире, достигая в различных популяциях 33%. Распространенность сахарного диабета (СД) увеличивается с темпами, существенно превосходящими прогнозные, и превысит 300 000 млн человек уже к 2012 г., в основном за счет СД 2 типа. Эти патологические состояния имеют общие патогенетические характеристики: связь с ожирением и инсулинорезистентностью (ИР), которые являются основой патогенеза НАЖБП, СД 2 и других заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (рис. 1).

Развитие метаболического синдрома сопровождается дисфункцией продукции гормонов пищевого поведения (лептин, грелин и др.), нарушением функционального состояния печени и экзокринной части поджелудочной железы, нарушением микробной экологии кишечника и реализуется гиперфагической реакцией на стресс, активацией нейропептидов и симпатической нервной системы, дисфункцией эндоканнабиноидной системы.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о связи НАЖБП, висцерального ожирения и метаболического синдрома и СД 2. У пациентов с превышением индекса массы тела (ИМТ) на 10-40% и ИР

риск НАЖБП увеличен. Патологическое ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием гепатоза и в 20-47% - сте-атогепатита, а СД 2 (и предиабет) в 75% случаев ассоциируется с НАЖБП. Также с развитием НАЖБП ассоциирована гипер-липидемия, а точнее, гипертриглицери-демия (20-80% больных) [б6]. ТапдИег й. и соавт. обследовали 2839 пациентов с СД 2 типа, у 69,5% из них была выявлена НАЖБП (81,5% - с помощью УЗ) [10, 57, 58]. Установлено, что распространен-

ность НАЖБП увеличивается с возрастом и у лиц мужского пола (71,1% - у мужчин, 68% - у женщин). Отмечено, что при сочетании СД 2 и НАЖБП выше частота коронарной, цереброваскулярной и периферической сосудистой патологии, что позволило определить НАЖБП как независимый от гликемического контроля, профиля лекарств и наличия метаболического синдрома фактор риска сердечно-сосудистой патологии при СД 2 и СД 1 типов [10, 57, 58]. Приведенное иссле-

Рисунок 1

Висцеральное ожирение

Рисунок 2

Эволюция НАЖБП и связь с проявлениями метаболического синдрома

дование подтверждает многочисленные наблюдения в различных популяциях [7, 31, 43, 54]. Определена связь НАЖБП и повышения риска микрососудистых осложнений СД [10, 11, 44, 59, 63].

Получены многочисленные доказательства, свидетельствующие об ассоциации риска СД с повышением уровня аланиновой трансферазы (АЛТ), являющейся маркером различия НАЖБП алкогольного повреждения печени [24, 45, 51]. Более того, предложено использование повышения активности АЛТ в качестве предиктора развития СД [23, 51, 53].

Эволюция НАЖБП в стеатогепатит, цирроз с развитием печеночной недостаточности или первичной карциномы печени протекает параллельно с нарастанием количества составляющих метаболического синдрома (рис. 2).

Для объяснения НАЖБП предложена гипотеза «двух ударов» [1, 4, 15, 41, 52, 60]:

• «первый удар» - накопление свободных жирных кислот (СЖК) и триглице-ридов в гепатоцитах в условиях ИР;

• «второй удар» - интенсификация перекисного окисления липидов с активацией окислительного стресса с последующей активацией механизмов, приводящих к выбросу провоспалительных цитокинов, и последующим развитием воспаления и фиброза в печени.

Более детальный анализ патогенеза НАЖБП:

1. Аккумуляция триглицеридов (ТГ) и избыток СЖК при наличии ожирения или в условиях быстрого снижения массы тела с нарушением синтеза и секреции Х ЛП ОНП. Предрасполагающими факторами для накопления СЖК и ТГ являются абета-липопротеинемия, дефицит белков в рационе, дефицит холина. Накопление СЖК и ТГ сопровождается нарушением бета-оксидации СЖК в АТФ, которые активируются в условиях дефицита витамина В5 и коэнзима А.

2. Инсулинорезистентность, сопровождающаяся повышением периферического липолиза, синтеза ТГ и печеночного накопления СЖК, нарушением метаболизма глюкозы с развитием преддиабета или манифестных стадий СД.

3. Пероксидация липидов и липо-токсичность запускают свободно-радикальные процессы: нарушение митохондриального оксидативного фос-форилирования; несатурированные жирные кислоты усугубляют формирование пероксидов липидов с нарушением баланса между про- и антиоксидантами.

4. Активация цитокинов и фиброз: липопероксиды индуцируют экспрессию

провоспалительных цитокинов, особенно TNF -а и процессы фиброза.

5. Aктивация образования адипоцито-кинов (адипонектина и лептина и др.).

6. Нарушение образования S-аде-нозилметионина (SAM) и гомоцистеина. SAM - активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиокси-дант и антидепрессант, является главным донором метильных групп в центральной и периферической нервной системе, образуется в печени в количестве до 8 г/сут и присутствует во всех тканях и жидкостях организма (максимально - в печени и мозге). Дефицит SAM вызывает нарушение биохимических процессов в ге-патоцитах и снижение содержания фос-фолипидов, активности Na+K+-ATФазы и других белков-переносчиков, изменяет

текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, истощает клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающих выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детокси-кации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. В результате активируются процессы цитолиза гепатоцитов.

С другой стороны, метионин преобразуется в гомоцистеин через S-адено-зилметионин и S-аденозилгомоцистеин. Преобразование в SAM катализируется ферментом метионин-аденозилтрансфе-разой. SAM использует свои метильные группы в большом количестве реакций, катализируемых десятками метилтранс-фераз, и запускает каскад реакций последовательного метилирования со

Рисунок 3

Синдром избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке - фактор развития метаболического синдрома_

Таблица 1

Индексы для определения риска НАЖБП [14, 19, 47]

HAIR индекс (hypertension - гипертензия; ALT - АЛТ >40 ЕД/л; insulin resistance - ИР) > 2 имеет 80% чувствительности и 89% специфичности для диагностики НАЖБП (Dixon 2001)

BAAT индекс (BMI - ИМТ >28кг/м2; Age - возраст >50 лет; АЛТ >2 раз; повышение триглицеридов) <1 имеет 100% негативное предиктивное значение для НАЖБП (Ratziu, 2000)

FLI индекс от 30 до 60 (Fatty - жирной, Liver - печени, Index - индекс)= (е 0.953log (ТГ) + 0,139ИМТ+0,7181од ГГТ + 0.053окр. талии -15,745) / (1+ е 0953log (ТГ)+°,-™M™,™|og ггт+о.оюокр. ил« -в,эд 100 (Bedogni, 2006)

снижением содержания гомоцистеина и уменьшением активности окислительного стресса. Приведенные факты свидетельствуют, что дефицит SAM сопровождается гипергомоцистеинемией.

Гомоцистеин участвует в развитии фиброза печени через повреждающее действие окислительного стресса, нарушение выделения NO c активацией воспалительных процессов и повреждением эндотелия. Избыток гомоцистеина приводит к снижению синтеза сульфатирован-ных гликозаминогликанов, простацикли-на, повышению синтеза интерлейкина-6, стимулирующего пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудистой стенки, и развитию тромбоваскулярной патологии с гипоперфузией тканей.

7. Эндотоксемия, сопровождающая ожирение, характеризуется синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике и вызывает активацию клеток Купфера [13]. В последние годы синдром избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке определен как фактор развития ожирения. Считается, что избыток жира в рационе последовательно приводит к изменению микрофлоры кишечника, нарушению клеточной проницаемости, повышению абсорбции липополисахаридов с развитием явлений эндотоксемии (рис. 3). Следующий этап влияния избытка микрофлоры - активация макрофагов в присутствии толл-подобного рецептора-4 (TLR4, CD284) и mCD4 с последующей активацией процессов воспаления. TLR4 - древнейший фактор в системе антибактериальной защиты организма, это мембранный белок, который относится к группе толл-подоб-ных рецепторов, участвующих во врожденном иммунитете, и связывает липопо-лисахарид клеточной стенки бактерии.

8. Блокада рецепторов ангиотензина [26]. Высокая активность компонентов ренин-ангиотензиновой системы обусловливает ИР периферических тканей и способствует снижению инсулиновой секреции. Поэтому блокада рецепторов ангиотензина может оказывать позитивное влияние на метаболические процессы, определяющие развитие манифестного Сд и НАЖБП. Кроме того, активация ренин-ангиотензиновой системы сопровождается активацией печеночных звездчатых клеток, воспаления и фиброгенеза.

По результатам клинических наблюдений определены предикторы развития НАЖБП:

• возраст старше 40-50 лет;

• женский пол;

• степень ожирения (ИМТ > 30 кг/м2);

• наличие артериальной гипертензии;

• наличие СД и/или ИР;

• гипертриглицеридемия;

• повышение активности аланиновой трансаминазы и у-глютамилтрансферазы;

• соотношение АСТАЛТ >1;

• повышение уровня иммуноглобулина А.

Для определения риска НАЖБП предложено использование расчетных индексов (табл.1).

В клинической практике эндокринолога при диспансерном наблюдении пациентов с СД следует учитывать высокий риск сочетания с НАЖБП. Роль печени в метаболизме углеводов бесспорна, поэтому эндокринолог должен дифференцировать выявленные нарушения. Диагноз НАЖБП - диагноз исключения, поэтому исключаются специфические гепатиты (HBV - HBsAg, (HBV DNA); HCV - anti-HCV, (HCV RNA)) и аутоиммунный гепатит; недостаточность антитрипсина a-1; болезнь Вилсона-Ко-новалова; злокачественные поражения печени; гепатические инфекции и били-арная патология.

На стадии стеатогепатоза основными диагностическими признаками являются УЗ-признаки НАЖБП:

• гетерогенная эхоструктура;

• диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы;

• эхогенность печени превышает эхо-генность почек;

• нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо-сигнала;

• относительно сниженная плотность печени по сравнению с селезенкой (liver-to-spleen ratio <1) [3, 37]

Если содержание жира в печени более 30%, то УЗИ характеризуется высокой диагностической точностью: специфичность составляет 89-100%, чувствительность - 83-93%. Используются также компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

В качестве альтернативного метода применяется фиброскан - аппарат для неинвазивной диагностики патологии печени на основе эластографии. В отличие от биопсии, которая позволяет изучить лишь небольшой участок печени (из которого взяли биоптат), элас-тография дает полную картину органа

Таблица 2 Морфологические признаки НАЖБП

«Необратимые признаки», компоненты 1-го порядка Стеатоз (крупно- и мелкокапельный) с максимумом в 3-й зоне ацинуса. Смешанное, мягкое лобулярное воспаление. Инфильтрация нейтрофилами и мононуклеарами. Баллонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная в гепатоцитах 3-й зоны, с признаками жировой инфильтрации.

«Обычно присутствующие, но не обязательные признаки», компоненты 2-го порядка Перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса. Гликогеноз ядер 1-й зоны. Липогранулемы в дольках. Ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках Купфера. Жировые кисты.

«Могут присутствовать, но не обязательны для диагностики», компоненты 3-го порядка Отложения железа в гепатоцитах 1-й зоны или рассеянные вдоль синусов. Мегамитохондрии в гепатоцитах. Тельца Мэллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией, преимущественно в 3-й зоне ацинуса (в 1-й зоне при СД или амиодароне).

и позволяет определить степень выраженности фиброза.

«Золотой стандарт» диагностики -пункционная биопсия. Показания для выполнения пункционной биопсии с учетом инвазивности процедуры:

• наличие периферических стигм хронических болезней печени;

• спленомегалии;

• цитопении;

• аномалии метаболизма железа;

• СД или морбидное ожирение в возрасте моложе 45 лет.

Цитологическое исследование биоп-тата позволяет выявить морфологические признаки НАЖБП (табл. 2) [15].

Также существуют четко определенные критерии активности патологического процесса и степени выраженности фиброза, которые позволяют определить прогноз и тактику ведения пациента.

Важным, облигатным, фактором для верификации НАЖБП является исключение алкогольной причины поражения печени. Существуют лабораторные маркеры употребления алкоголя (повышение уровней сывороточной у-глютамилтранс-феразы и аспарагиновой трансаминазы; соотношение АСТ/АЛТ более 1; уровень ТГ средний объем эритроцитов, уровень митохондриальной АСТ, уровень углевод-дефицитного трансферрина).

Однако наиболее значимым считается отрицательный результат при многократном тесте на алкоголь в крови.

Таким образом, при диагностике НАЖБП используется три критерия:

1) гистологическая картина стеатоге-патита;

2) достоверные сведения о неупотреблении или употреблении минимальных доз алкоголя (< 40 г в неделю);

3) отсутствие серологического подтверждения вирусной этиологии гепатита и других специфических поражений печени.

В то же время существует мнение, что сывороточные биомаркеры позволяют установить диагноз НАЖБП в 75-80% случаев без проведения биопсии. Согласно данным метаанализа Guha 1.И. и соват., для этой цели рекомендуется использование соотношения АЛТ/АСТ, определение уровня гиалуроновой кислоты сыворотки, индекса Ир НОМА, гомоцистеина плазмы, триглицеридов, адипонектина [9, 27, 40]. Идеология использования неин-вазивных методов диагностики НАЖБП нашла реализацию в разработке специальных биохимических анализов крови, на основании результатов которых делаются вычисления, позволяющие судить о наличии различных стадий НАЖБП.

Для оценки расчетного риска НАЖБП используются возраст, пол, вес, рост, а также соотношение АСТ/АЛТ, гаптогло-бин, альфа 2 макроглобулин, аполипо-протеин А1, билирубин, гамма-глютамил трансфераза, холестерин, триглицериды, тощаковая гликемия, гиалуроновая кислота сыворотки, НОМА индекс, гомоцис-теин плазмы, адипонектин. Существует несколько разновидностей расчетных тестов, которые для удобства оценки их клинической значимости сгруппированы в комплексы. Стеатотест: наличие и степень стеатоза - жировой дистрофии. Эштест: алкогольный стеатогепатит у злоупотребляющих алкоголем людей. Нэштест: неалкогольный стеатогепатит у пациентов с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, гиперлипиде-мией; пациентов, больных сахарным диабетом. Фибротест: определение наличия и степени фиброза. Актитест: активность некроза и вызванного им воспалительного процесса в ткани печени. Результаты тестов оцениваются в цифровых значениях и координируются с широко используемыми шкалами гистологических индексов, используемых для оценки выраженности патологического процесса. Перечисленные тесты рекомендованы экспертами некоторых стран в качестве тестов первой линии.

Выявление НАЖБП предопределяет необходимость принятия мер по лечению и профилактике эволюции в цирроз. В настоящее время не существует общепринятой терапии НАЖБП. Современное лечение этого заболевания определяется присутствием ассоциирующихся с НАЖБП факторов риска у конкретного пациента. Общей целью должно быть улучшение качества жизни пациента и в перспективе - снижение сердечно-сосудистой и печеночной заболеваемости и смертности.

Поскольку этиологический фактор развития НАЖБП - ожирение, очевидно, что первые рекомендации должны касаться устранения факторов риска; фармакологической коррекции ИР и гиперлипидемии; а также применения фармакологических препаратов с потенциальным гепатопротективным эффектом [11].

Основным фактором токсического влияния на печень является употребление алкоголя, причем считается, что употребление пива и других низкоалкогольных напитков имеет более выраженное влияние на риск развития НАЖБП по сравнению с вином [29]. Рекомендуется ограничение потребления алкоголя: менее 20-40 г в неделю.

Вторая группа мер, направленных на коррекцию НАЖБП, - мероприятия по снижению проявлений ИР. Несмотря на четкое определение положительного влияния снижения массы тела на развитие НАЖБП, рандомизированные клинические исследования по этой проблеме отсутствуют. Тем не менее доказано следующее:

• Снижение массы тела на 10% и более приводит к снижению уровня трансаминаз и уменьшению размеров печени;

• Рекомендуемая скорость снижения массы тела - 1-2 кг в неделю (National Heart, Lung, and Blood Inst. и National Inst. of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases);

• На фоне быстрого снижения массы тела существует повышенный риск развития подострого неалкогольного стеато-гепатита и печеночной недостаточности;

• При снижении массы тела более 1,5 кг в неделю возрастает риск желчнокаменной болезни (ЖКБ), риск ЖКБ уменьшается на фоне приема урсодезоксихо-левой кислоты;

• Регулярные физические упражнения способствуют повышению содержания О2 в миоцитах и утилизации жирных кислот путем их окисления, что приводит к снижению аккумуляции в миоцитах и повышению чувствительности к инсулину [16, 29, 42, 55, 56 ].

В качестве вспомогательного метода для снижения массы тела доказана эффективность использования ингибитора кишечных липаз орлистата, который на фоне снижения массы тела улучшает показатели АЛТ и выраженнoсти стеатоза по данным УЗИ [67].

В качестве средства, способствующего снижению массы тела, возможно использование ингибиторов альфа-глю-козидазы кишечника - акарбозы, используемой для профилактики СД [35].

Поскольку улучшение чувствительности к инсулину сопровождается улучшением показателей АЛТ АСТ и воспалительно-некротических показателей, логично использование инсулинсенси-тайзеров, т.е. препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину - метфор-мина и производных тиазолидиндионов (пиоглитазона и розиглитазона) [8, 30, 49]. Эти препараты могут быть назначены при манифестной стадии СД и при наличии предиабета, т.е. при наличии нарушений гликемии натощак (наиболее характерное нарушение гомеостаза глюкозы при НАЖБП) или нарушении толерантности к глюкозе. Данные экспертов Кокрановской группы по изучению гепа-

тобилиарной патологии (метаанализ трех рандомизированных исследований: мет-формин в динамике; метформин против витамина Е; пиоглитазон с оценкой гис-томорфологии) позволили подтвердить эффективность препаратов этой группы: снижение активности АЛТ АСТ и уменьшение проявлений жировой инфильтрации печени по данным УЗИ [8].

Ограничением для назначения пио-глитазона является повышение активности печеночных ферментов, однако в последние годы тиазолидиндионы скомпрометированы также наличием доказательной базы по увеличению массы тела, задержке жидкости и снижению минеральной плотности кости, что существенно лимитировало его использование. В 2011 г. было завершено рандомизированное многоцентровое исследование TONIC, в котором не было подтверждено позитивное влияние метформина [32].

В то же время назначение инсулин-сенситайзеров часто ошибочно ограничивается в связи с указанием на возможность использования при снижении функции печени.

Для оценки печеночно-клеточной недостаточности используется шкала, предложенная A.Chaild, R.H.Pugh (табл. 3), в которой не учитывается уровень активности аЛт лимитирующий лечение при НАЖБП. Согласно приведенной шкале, сумма 5-7 баллов соответствует первой степени тяжести, 8-10 - второй, 11 и выше - третьей, что свидетельствует о возможности использования названных препаратов у подавляющего большинства пациентов.

Цель гепатопротекции - предупреждение эволюции НАЖБП в стеатогепатит и цирроз. Согласно рекомендациям китайской ассоциации по изучению заболеваний печени, назначение препаратов, обладающих гепатопротективными свойствами, показано пациентам с доказанным биопсией стеатогепатитом, с повышенными уровнями аминотрансфераз, с метаболическим синдромом и СД 2 [22].

При этом указано на необходимость использования одного или двух гепа-топротекторов.

1ёпатопротекторы для лечения НАЖБП:

• Полиэнилфосфатидилхолин (дили-нолеоилфосфатидилхолин);

• Силимарин (расторопша, чертополох);

• Глицирризин (солодка, лакричный корень);

• Витамин Е;

• Урсодезоксихолевая кислота;

• S-аденозилметионин.

Через 6-12 мес. от начала лечения оценивается динамика активности и определяется стадия поражения печени [22].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), гидрофильная желчная кислота, составляет незначительную (менее 5%) долю пула желчных кислот и действует посредством конкурентного замещения ге-патотоксичных гидрофобных эндогенных желчных кислот, сводя к минимуму их токсичность. Отмечается дозозависимое изменение соотношения желчных кислот: УДХК становится основным компонентом желчи, тогда как содержание эндогенных желчных кислот (хенодезоксихолевой, дезоксихолевой, холевой) снижается, подавляя окислительный стресс и уменьшая повреждение печени.

Однако полученных данных недостаточно, чтобы использовать УДХК при лечении пациентов с НАЖБП. К.О!Пог е1 а1. не выявили различий в группах сравнения (УДХК уэ плацебо) в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 166 пациентов с достоверно верифицированной НАЖБП по уровням ферментов печени и результатам гистологических исследований в течение двух лет наблюдения [36]. Отмечено улучшение биохимических и морфологических показателей вследствие регрессии стеатоза у группе пациентов, получавших УДХК и витамин Е, по сравнению с монотерапией УДХК или плацебо [20].

Полиэнилфосфатидилхолин (дили-нолеоилфосфатидилхолин), или эссен-циальные фосфолипиды, выделенные из соевых бобов - основные элементы структуры клеточной мембраны и клеточ-

ных органелл печени. Они улучшают стабилизацию мембран и антитоксическую функцию печени; холеретически усиливают элиминацию и снижают внутрипеченочный синтез холестерина; активируют синтез белка; оказывают желчегонное, мочегонное и гипоазотемическое действие. Определено в экспериментальных исследованиях (10 экспериментов на 30 различных моделях) и подтверждено клиническими наблюдениями, что эссенциальные фос-фолипиды оказывают нормализующее влияние на клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы; тормозя формирование соединительной ткани и вызывая регресс жировых вакуолей в гепатоцитах, предотвращают окисление жира, ведущее к воспалению и фиброзу [39].

Назначение S-аденозилметионина (SAM) при НАЖБП базируется на патогенетической роли его дефицита в развитии патологии. Назначение SAM сопровождается улучшением показателей ферментов [12, 34, 61]. Максимальный эффект от назначения SAM наблюдается при наличии холестатического компонента. SAM достоверно улучшает биохимические показатели при внутрипе-ченочном холестазе и по переносимости полученный эффект сравним с плацебо [25, 48]. В литературе отмечено наличие «феномена гептрала» - эффективность SAM при депрессиях, абстинентном синдроме, артралгиях [2].

Еще один аспект действия SAM связан с потенциальным влиянием на канцерогенез. Известно, что два гена (MAT1A и MAT2A) колируют синтез фермента метионин аденосульфаттрансферазы (МАТ), катализирующей биосинтез Sam. Ген МАТ1А экспрессирован в основном в печени, а МАТ2 представлен в различных органах и тканях. Определена ассоциация гепатоцеллюлярной карциномы с МАТ1А дефицитом SAM. При этом отмечено, что в нормальном гепатоците SAM оказывает антиапоптозный эффект, а в клетке печеночного рака - проапоптоз-ный, что позволило высказать гипотезу о возможном хемопротективном влиянии SAM [38]. Также опубликованы результаты исследований, свидетельствующие об эффективности SAM в качестве адъюван-тной терапии при колоректальном раке и гепатоцеллюлярной карциноме [38, 62].

Использование антиоксидантов основывается на факте доказанной активации оксидативного стресса при развитии ИР и процессов воспаления. В качестве ан-тиоксидантов при НАЖБП применяли витамины Е и С в исследованиях in vivo

Таблица 3 I Классификация печеночно-клеточной недостаточности (A.Chaild, R.H.Pugh)

Цифровой эквивалент, баллы Билирубин, мг/дл Альбумин, г/л Протромбиновое время, с Печеночная энцефалопатия, стадия Асцит

1 Менее 2 Более 35 1-4 Нет Нет

2 2-3 28-35 4-6 1-2 Мягкий

3 Более 3 Менее 28 Более 6 3-4 Тяжелый

и in vitro у человека и животных, получены противоречивые результаты. В ряде наблюдений были получены позитивные результаты при использовании витаминов Е и С [21, 28,]. В исследовании [32] не было отмечено положительной динамики НАЖБП при использовании витамина Е.

Дополнительные методы лечения НАЖБП не имеют доказательной базы, но их использование определено патогенетическими особенностями развития патологии.

Гиполипидемические средства. Наиболее логично с учетом высокого уровня триглицеридов при НАЖБП использование фибратов - агонистов PPARa, локализованных в печени, скелетных мышцах, сердечной мышце и сосудистой стенке. Однако результаты исследования с назначением клофибрата больным НАЖБП показали его неэффективность. Новые препараты, в частности фенофибрат, произведенный с использованием нано-технологий, позволяют минимизировать риск осложнений и при снижении дозы лекарства получить значимые эффекты. Единой позиции по использованию стати-нов нет, что обусловлено их гепатотокси-ческим действием и побочными эффектами. Описаны положительные результаты использования статинов в стандартных дозах [33, 46], свидетельствующие о снижении активности трансаминаз, улучшении результатов УЗИ и других составляющих метаболического синдрома. В то же время Alsheikh-Ali и соавт. выявили существенно более высокий показатель повышения печеночных ферментов у пациентов, получающих высокие дозы ста-тинов, по сравнению с группами лечения средними или низкими дозами [6].

Вопросы безопасности применения статинов у пациентов с НАЖБП следует рассматривать также в контексте более агрессивного подхода и использования высоких доз статинов, что делает актуальным вопрос безопасности терапии [17]. Сейчас нет единой точки зрения по оценке риска повышения активности печеночных трансаминаз, развития миалгии и рабдомиолиза; определено, что стати-ны повышают уровень гликемии и глико-зилированного гемоглобина. Пациенты с НАЖБП, особенно с сочетанием патологии с ожирением и СД, представляют потенциальную группу риска развития побочных эффектов, связанных с терапией статинами. Результаты научных исследований противоречивы и указывают на необходимость дальнейшего изучения возможности использования этих препаратов у пациентов с НАЖБП.

Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II основывается на роли ангиотензина в формировании ИР и прогрессировании НАСГ. Антагонисты ан-гиотензина II замедляют пролиферацию миофибробластов, клеточную миграцию, синтез коллагена и ингибируют активность провоспалительных цитокинов, активирующих процессы фиброгенеза в печени. Опубликованы данные о снижении в крови уровней маркеров фиброза печени, трансформирующего фактора роста р1 и концентрации ферритина при снижении уровней сывороточных трансами-наз. Также в большинстве биопсийных образцов печени после 48 недель лечения лозартаном было обнаружено уменьшение некротических и воспалительных изменений печени, фиброза и отложения железа в гепатоцитах. Патогенетическая связь НАЖБП и метаблического синдрома с ассоциированными состояниями определяет актуальность использования антагонистов рецепторов ангиотензина II для оптимизации сердечно-сосудистого погноза [64, 65].

Пентоксифиллин способствует снижению уровня тумор-некротизирующего фак-тора-а, который усугубляет развитие Ир и активации окислительного стресса. Пенток-сифиллин в дозе 1200 мг/сут принимаемый в течение 12 мес., вызывает улучшение клинических и гистоморфологических проявлений у 67% пациентов [5, 50].

Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике как фактор патогенеза НАЖБП определяет целесообразность назначнения средств, способствующих восстановлению микробиоценоза кишечника. Проводятся исследования по использованию различных патогенетических подходов (антибактериальных препаратов различных групп, пребиотиков) к коррекции этого состояния. Применение антибактериальных препаратов лимитировано необходимостью доказательства наличия патогенной микрофлоры. Основной рекомендацией при НАЖБП является использование пребиотиков, однако эта позиция нуждается в подтверждении клиническими наблюдениями.

Таким образом, негативное влияние НАЖБП на жизненный прогноз неопровержимо доказано [18, 37]. В заключение следует отметить, что НАЖБП при СД является фактором негативного прогноза, что обусловлено истощением запасов печеночного гликогена и снижением резервных возможностей регуляции гомеостаза глюкозы, ограничением возможности использования терапевтических мероприятий и акселерацией развития сосудис-

тых осложнений. Перечисленные факты актуализируют необходимость оценки состояния печени и принятия решения о методах лечения пациентов с СД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Буеверов А.О., Маевская М.В. // Клинич. персп. гастроэнтерол. и гепатол. - 2003. - №3. - С.2-7.

2. Горьков В.А., Раюшкин В.А., ОлейчикИ.В., Чури-линЮ.Ю. // Психиатрия и психофармакология. -2000. -№2(6). - C.28-36.

3. Малышев ПЛ., Иванова К.В. // Consilium Medicum, Гастроэнтерология. -2010. -№2. -С. 30-37.

4. Силивончик Н.Н. // Мед. новости. -2003. - №7. -С. 49-54.

5. Adams L.A., Zein C.O., Angulo P. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol.99. - P.2365-2368.

6. Alsheikh-Ali A, Maddukuri P.V., Han H. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol.50. - P.409-418.

7. André P., Balkau B, Born C. et al. // Diabetes Metab. - 2005 - Vol.31. - P.542-550.

8. Angelico F, Burattin M., Alessandri C. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol.(1). -P.CD005166.

9. Anty R., Lemoine M. // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2011 - Vol.35, suppl. 1. - P.S10-20.

10. Arkkila P.E, KoskinenP.J., KantolaI.M. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol.52. - P.113-118.

11. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos TP. et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. - Vol.22. -P.873-883.

12. Avlla M.A., García-Trevijano E.R., Martínez-Chantar M.L. et al. // Alcohol. - 2002. - Vol.27(3). - P.163-167.

13. Backhed F Ding H, WangT et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004 - Vol.101(44). - P.15718-1523.

14. Bedogni G, Bellentani S., Migiioli L. et al. // BMC Gastroenterol. - 2006 - Vol.6. - P.33.

15. Brunt E.M., Kleiner D.E., Wilson L.A. et al. // Hepa-tology. - 2011 - Vol.53(3). - P.810-820.

16. Cinar K., Coban S., Idilman R. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.21, pt.1. - P.169-173.

17. Cohen D.E., Anania FA., ChalasaniN. // Am. J. Cardiol. - 2006 - Vol.97, suppl.8A. - P.77-81.

18. Dam-Larsen S., Franzmann M, Andersen I.B. et al. Long term prognosis of fatty liver // Gut. - 2004. -Vol.53(5). - P.750-755.

19. Dixon J.B., Bhathal P.S., O'Brien P.E. // Gastroenterology. - 2001. - Vol.21. - P.91-100.

20. DufourJ.F, Oneta C.M., GonversJ.J.et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.4. - P.1537-1543.

21. Ersoz G, GünsarIF, KarasuZ. et al. // J. Gastroenterol. - 2005 - Vol.16(3). - P.124-128.

22. Fan J.G., Jia J.D., Li YM. et al. (Published in Chinese on Chinese // J. Hepatology. - 2010 - Vol. 18 - P.163-166) // J. Dig. Dis. - 2011. - Vol.12(1). - P.38-44.

23. Ford E.S., Schulze M.B., Bergmann M.M. et al. // Diabetes Care. - 2008 - Vol.31. - P.1138-1143.

24. Fraser A, Harris R., Sattar N. et al. // Diabetes Care. - 2009 - Vol.32(4). - P.741-750.

25. Frezza M, Surrenti C, Manzillo G. et al. // Gastroenterology. - 1990. - Vol.99(1). - P.211-215.

26. Georgescu E.F, lonescu R., Niculescu M. et al // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol.15(8). - P.942-954.

27. GuhaI.N., Parkes J.P. // Gut. - 2006. - Vol.55(11). -P.1650-1660.

28. Harrison S.A., Torgerson S., HayashiP. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2003 - Vol.98. - P.2485-2490.

29. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B. et al. // Gut. -2004. - Vol.53(3). - P.413-419.

30. Idilman R., MizrakD., Corapcioglu D. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.28(2). - P.200-228.

31. Kim C.H., Park JY, Lee K.U. et al. // Diabet. Med. -2008. - Vol.2. - P.476-481.

32. Lavine J.E, Schwimmer J.B., Van Natta M.L. // JAMA. - 2011. - Vol.305(16). - P.1659-1668.

33. Lewis J.H., Mortensen M.E., Zweig S. et al. // Hepatology. - 2007. - Vol.46. - P.1453-1463.

34. LieberC.S. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol.76(5). -P.1183S-1187S.

35. Leber C.S., Leo M.A., Mak K.M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol.12, N315(3). -P.699-703.

36. Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. // Hepatology. - 2004. - Vol.39. - P.770-778.

37. Loria P., AdinolfiL.E, Bellentani S. et al. // Dig. Liv. Dis. - 2010. - Vol.42(4). - P.272-282.

38. LuS.C., Mato J.M. // Alcohol. - 2005. - Vol.35(3). -P.227-234.

39. Mak K.M., Wen K, Ren C, Lieber C.S. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2003. - Vol.27(6). - P.997-1005.

40. Martínez S.M., Crespo G, Navasa M, Forns X. // Hepatology. - 2011. - Vol.53(1). - P.325-335.

41. Musso G, Gambino R, Cassader M. // Curr. Opin. Lipidol. - 2010. - Vol. 21(1). - P.76-83.

42. Nobili V., Marcellini M, Devito R. et al. // Hepatology. - 2006. - Vol.44(2). - P.458-465.

43. Okamoto M, Takeda Y,, Yoda Y et al. // J. Epidemiol. - 2003. - Vol.13. - P.15-21.

44. Preiss D, Sattar N. // Hear - 2007. - Vol.93(12). -P.1493-1496.

45. Preiss D, Sattar N. // Clin. Sci. (Lond). - 2008. -Vol.115(5). - P.141-150.

46. Preiss D, Sattar N. // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2009. - Vol. 70(6). - P.815-828.

47. Ratziu V, Massard J., Charlotte Fet al. // BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol.6. - P.6.

48. Santini D, Vincenzi B, Massacesi C. et al. // Anticancer Res. - 2003. - Vol.23(6D). - P.5173-5179.

49. Sanyal A.J., Chalasani N, Kowdley K..V. et al. // NEJM. - 2010. - Vol.362(l8). - P.1675-1685.

50. Satapathy S.K., Garg S., Chauhan R. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol.99(10). - P.1946-1952.

51. Sattar N, Scherbakova O., Ford I. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol.53. - P.2855-2860.

52. Scaglioni F, Ciccia S., Marino M. et al ASH and NASH // Dig. Dis. - 2011. - Vol.29(2). - P.202-210.

53. Schindhelm R.K., Diamant M., Bakker S.J. et al // Eur J. Clin. Invest. - 2005. - Vol.35(6) - P.369.

54. Shibata M, Kihara Y, Taguchi M. et al. // Diabetes. Care. - 2007. - Vol.30 - P.2940- 2944.

55. Shoheiber O., Biskupiak J.E., Nash D.B. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1997. - Vol.21(11). -P.1038-1045.

56. Sugerman H.J., Brewer W.H., Shiftman M.L. et al. // Am. J. Surg. - 1995. - Vol.169(1). - P.91-96, discuss. 96-97.

57. TargherG., BertoiiniL., PadovaniR. et al. // J. Hepatol. - 2010. - Vol.53(4). - P.713-718.

58. Targher G, PichiriI., Zoppini G. et al. // J. Endocri-

nol. Invest. - 2011. Jul 27. [Epub. ahead of print] PMID: 21795844.

59. Targher G, Chonchol M, Pichiri I., Zoppini G. // J. Endocrinol. Invest. - 2011. - Vol.34(7). - P.544-551.

60. Ratziu V., GiralP., Charlotte F et al. // Gastroenterology. - 2000. - Vol.118. - P.1117-1123.

61. Vendemiale G, Altomare E, Trizio T. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 1989. - Vol.24(4). -P.407-415.

62. VincenziB, SantiniD, Frezza A.M. et al. // Expert. Opin. Drug. Saf. - 2011. - Vol.10(3). - P.345-349.

63. Viswahathan V, Kadiri M, Medimpukii S, Kumpat-la S. // Int. J. Diab. Develop. Countries. - 2010 - Vol.30 (4). - P.208-212.]

64. Yokohama S, Yoneda M, Haneda M. et al. // Hepatology. - 2004 - Vol.40 - P.1222-1225.

65. Yokohama S, Nakamuia K, Haneda M. // Nippon. Rinsho. - 2006 - Vol.64. - P.1152-1156.

66. Yu A.S., Keeffe E.B. // Rev. Gastroenterol.l Dis. -2002. - Vol.2(1). - P.11-19.

67. Zelber-Sagi S, Kessler A., Brazowsky E. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.4(5). -P.639-644.

Поступила 01.12.2011 г.

,- ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ

кН БОЛЕЕ ИНТЕНСИВНОЕ СНИЖЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА ■ ЛИПОПРОТЕИДОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ СОПРОВОЖДАЕТСЯ БОЛЬШЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ

В метаанализе 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенном объединенной группой исследователей Cholesterol Treatment Trialists' (СТТ) Collaboration, показано, что терапия статинами в сравнении с контролем приводит к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) приблизительно на 1,0 ммоль/л, что сопровождается снижением риска основных сосудистых событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация и инсульт) приблизительно на 20%. Результаты клинических испытаний интенсивной липидснижающей терапии позволяют предположить дальнейшее снижение сосудистого риска при более выраженном снижении Хс-ЛПНП. Однако только в двух из пяти таких РКИ была достигнута статистически значимая польза в отношении первичной конечной точки.

Группой СТТ выполнен метаанализ эффективности и безопасности более интенсивной липидснижающей терапии с использованием индивидуальных данных участников 26 РКИ.

Результаты данного метаанализа показали, что снижение частоты основных сосудистых событий прямо пропорционально абсолютному снижению Хс-ЛПНП. При этом снижение Хс-ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л примерно на 20% уменьшает ежегодную частоту сосудистых событий, даже при исходном уровне Хс-ЛПНП ниже 2,0 ммоль/л. Таким образом, снижение Хс-ЛПНП на 2,0-3,0 ммоль/л предположительно будет снижать сосудистый риск на 40-50%.

В действующих рекомендациях (например, US National Cholesterol Education Program) предлагается снижать Хс-ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л у больных высокого риска и, возможно, ниже 1,8 ммоль/л у больных очень высокого риска. Результаты данного метаанализа наводят на мысль о том, что первичной целью у пациентов высокого риска окклюзи-рующих сосудистых заболеваний должно быть максимально возможное снижение Хс-ЛПНП, даже ниже указанных значений, если они получены при использовании стандартных дозировок статинов. Положительный эффект может быть получен без увеличения риска нежелательных явлений (в т.ч. рака), например при терапии 80 мг аторвастатином или 20 мг розувастатином. Напротив, применение 80 мг

симвастатина может сопровождаться риском миопатии и рабдомиолиза.

Cholesterol TreatmentTrialists'(CTT) Collaboration, Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials // Lancet, - 2010, - Vol, 376, - P 1670-1681,

мн ЭФФЕКТИВНОСТЬ АСПИРИНА В ПЕРВИЧНОЙ Щ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ОСТАЕТСЯ НЕДОКАЗАННОЙ

Больные сахарным диабетом (СД) имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Во многих руководствах у лиц с СД рекомендуется проводить первичную сердечно-сосудистую профилактику аспирином. Эти рекомендации базируются на данных крупных популяционных исследований, хотя недавний мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и последние исследования не продемонстрировали убедительных доказательств такой эффективности аспирина. С учетом противоречивости имеющихся данных д-р Giorgia De Berardis et al. выполнили мета-анализ РКИ, проведенных среди больных СД без установленной сердечно-сосудистой патологии, в которых оценивались польза и риск аспирина.

Настоящий метаанализ не выявил убедительных доказательств эффективности аспирина в первичной сердечно-сосудистой профилактике у больных СД. Ученые рассчитали, что на основании имеющихся данных о частоте основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД (от 10 до 20 на 1000 пациентов в год) для возможного снижения относительного риска при терапии аспирином на 10% потребуется пролечить 1000 пациентов для предотвращения 1-2 таких событий в год. Такая польза может не превышать потенциальный риск массивных кровотечений, частота которых также составляет от 1 до 2 случаев на 1000 пациентов в год. Поэтому общий эффект аспирина кажется мало вероятным, особенно у больных СД с низким (<20% за 10 лет) сердечно-сосудистым риском или у пациентов престарелого возраста (>70 лет) с высоким риском кровотечений. Поэтому, полагают авторы публикации, не следует рекомендовать всем больным СД применение аспирина для первичной сердечно-сосудистой профилактики, по крайней мере, до завершения исследований ASCEND и ACCEPT-D, посвященных данной проблеме.

De Berardis G,, Sacco M,, Strippoli G,FM, et al, // BMJ, - 2009, - Vol, 339, - P, b4531,

Йодсодержащие тиреоидные гормоны и их влияние на нервную систему

Усова Н.Н.,

аспирант кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской реабилитации Гомельского государственного медицинского университета

Usova N.N.

Gomel State Medical University, Belarus

Thyroid hormones and their effect on the nervous system

Резюме. В статье представлен обзор современных воззрений о влиянии гормонов щитовидной железы на функционирование нервной системы в норме и при различной патологии соматического и неврологического генеза. Ключевые слова: тиреоидный статус, нервная система, щитовидная железа.

Summary. The article reviews the modern views on the impact of hormones the thyroid gland in the functioning of the nervous system in health and in various pathologies of somatic and neurological origin. Keywords: thyroid status, nervous system, thyroid gland.

На протяжении многих лет в клинической и теоретической медицине остается актуальной проблема взаимоотношений нервной, эндокринной и иммунной систем. Щитовидная железа (ЩЖ) - одна из важнейших желез внутренней секреции, которая вырабатывает три гормона: трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4) и кальцитонин.

Выявлено, что практически каждый третий человек на Земле имеет тот или иной патологический процесс в ЩЖ [5]. У 13-27% жителей развитых стран диагностируется субклинический гипотиреоз, причем частота данной патологии постоянно увеличивается [8]. Согласно литературным данным, средние показатели умственного развития в регионах с йодным дефицитом на 15-20% ниже, чем без него [18]. Более 40 млн человек в мире страдают умственной отсталостью, связанной с гипофункцией ЩЖ [21].

В Республике Беларусь распространенность эндемического зоба чрезвычайно высока, что связано с недостаточным содержанием йода и селена в воде и пище на территории нашей страны [3]. По результатам исследования 1991 г., проявления гипотиреоза были обнаружены у 33% взрослого населения Беларуси [8].

Цель исследования - проведение углубленного анализа литературных данных о влиянии йодсодержащих тиреоид-ных гормонов (ТГ) на нервную систему в норме и патологии.

Метаболизм и эффекты ТГ в организме

Йодсодержащие гормоны ЩЖ (Т3, Т4) регулируют основной обмен, то есть

тот уровень энергозатрат, который необходим для поддержания жизнедеятельности организма в состоянии покоя [17, 21]. Они обладают также иммуномодули-рующим действием [10], поддерживают редокс-гомеостаз клеток [20]. Зачастую в литературе под понятием тиреоидных подразумеваются именно йодсодержа-щие гормоны ЩЖ.

Кальцитонин не содержит атомы йода и участвует в регуляции фосфорно-каль-циевого обмена [17, 21].

Биосинтез ТГ осуществляется клетками фолликулярного эпителия ЩЖ из аминокислоты тирозина и молекулярного йода [13, 21]. Необходимый для этого процесса йод поступает в организм из воды, пищи и воздуха, полностью всасываясь в кишечнике и образуя неорганический пул, период полужизни которого составляет около 24 ч [13]. При нормальной функции почек йод быстро выводится с мочой и показателем достаточного биосинтеза ТГ является его экскреция на уровне не менее 50 мкг/сут [13].

Первый этап синтеза ТГ включает активный транспорт йодидов в тироциты и просвет фолликула с помощью энергозависимого йодидного насоса [17]. На втором этапе под влиянием тиреопе-роксидазы с использованием перекиси водорода йодиды окисляются до молекулярного йода [17, 21]. Далее на границе между клеткой и коллоидом фолликула, происходит йодирование остатков тирозина молекулы белка тиреоглобулина с образованием моно- и дийодтирозинов, которые практически не обладают гор-

мональной активностью [17, 21]. Затем с помощью пероксидазы окислительная конденсация остатка монойодтирозина с дийодтирозином дает молекулу Т3, а из двух остатков дийодтирозина образуется Т4. Синтезируются Т4 и Т3 в соотношении 4:1 и хранятся в полости фолликулов в составе тиреоглобулина [3, 21], который путем пиноцитоза снова поступает в тиро-циты, где подвергается гидролизу лизосо-мальными ферментами с последующим поступлением ТГ в кровеносные и лимфатические капилляры [21]. Единственным источником эндогенного Т4 является ЩЖ, а для синтеза Т3 также важ4ен процесс периферической к3онверсии в тканях.

ТГ находятся в крови в виде свободной и связанной форм, при этом биологически активными являются только свободные Т4 и Т3. В основном ТГ связываются с 4белка3ми (до 70% с тирок-синсвязывающим глобулином, 20% - с тироксинсвязывающим преальбумином и 10% - с альбумином), апопротеинами липопротеинов, иммуноглобулинами [29] и частично - с форменными элементами крови (эритроцитами) [21]. Находясь в связанном состоянии, ТГ защищены от разрушения и таким образом регулируется концентрация активных форм Т4 и Т3 в крови. 4 3

В обмене ТГ очень важен процесс периферической конверсии, который проходит в тканях (печень и почки) [3]. На мембранах эндоплазматического ретикулума с помощью специфических дейодиназ происходит внутриклеточное монодейодинирование (т.е. отщепление

йода от внешнего фенольного кольца) молекул Т4, в ходе которого синтезируется около 80% Т3 [21, 26]. При отщеплении йода от внутреннего тирозильного кольца Т4 образуется обратный или реверсивный Т3, который, как считают некоторые авторы, физиологически неактивен и рассматривается как способ утилизации избытка ТГ [21, 26]. Однако отдельными исследователями было показано, что реверсивный Т3 также выполняет ряд функций: вызывает полимеризацию актина, влияет на цитоскелет астроцитов, повышает противовирусную активность интерферона-у [21, 28].

Биосинтез Тг регулируется на трех уровнях: гипоталамус, гипофиз и ЩЖ. В гипоталамусе вырабатывается трипеп-тид тиролиберин, который активирует базофильные клетки аденогипофиза с увеличением секреции гликопротеидно-го тиреотропного гормона (ТТГ) [21]. Он, в свою очередь, стимулирует синтез ТГ пролиферацию тироцитов и тиреоидный кровоток [3]. При повышении уровня Т4 крови происходит ингибирование про-4 дукции ТТГ по механизму отрицательной обратной связи [17, 29].

Процесс тиреоидной продукции модулируется нейромедиаторами, такими как серотонин, эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, ацетилхолин и гистамин [3]. Эти биологически активные вещества изменяют процессы синтеза и секреции ТГ органификацию йода и тканевое дейоди-нирование, тиреоидный кровоток и пролиферацию тироцитов [3].

Серотонин повышает чувствительность тироцитов к ТТГ, стимулирует их пролиферацию через гуанилатциклаз-ные механизмы и изменяет активность 5-дейодиназы II типа. Вышеуказанные эффекты особенно активно проявляются во время стресса [3]. В свою очередь избыток ТГ увеличивает концентрацию серотонина в головном мозге, таким образом осуществляя положительную обратную связь [3].

Эпинефрин, норэпинефрин и дофамин ингибируют ТТГ-зависимую секрецию ТГ активируя p-адрено- и дофаминовые рецепторы тироцитов, стимулируют ор-ганификацию йода [3]. При гипертиреозе снижается гипоталамическая концентрация дофамина, что позволяет предположить его роль в регуляции биосинтеза ТТГ [3].

Различают внегеномные и геномные клеточные эффекты ТГ.

Внеядерное действие Т4 и Т3 проявляется быстро (через секунды или минуты) как механизм реализации эффектов

стрессовой эндокринной оси [4]. ТГ действуя на рецепторы плазматических мембран, активируют аденилатциклазную систему, протеинкиназу С, Са2+-АТФазу, что приводит к изменению скорости переноса ионов, глюкозы, аминокислот, усилению образования ц-3,5-АМФ [6, 21]. Таким образом, Т4 и Т3 контролируют транспорт ионов металлов и субстратов межуточного метаболизма, что является унифицированным механизмом жизнеобеспечения клеток, независимо от их тканевой принадлежности [6].

Геномные эффекты реализуются при связывании ТГ с соответствующими ядерными рецепторами, которых известно в настоящее время четыре основные изоформы. В их составе имеются ДНК-связывающий участок, Т3-связывающий локус и димеризационный домен для взаимодействия с другими ядерными белками [4, 21]. При соединении ТГ и ядерных рецепторов происходит усиление экспрессии генов многих ферментов с активацией или подавлением транскрипции РНК и синтеза белка с последующим влиянием на процессы пролиферации и дифференцировки [4, 21]. Поглощение ТГ ядром регулируется активностью пентозофосфатного шунта и соотношением НАДФ/НАДФН [4]. Геномные эффекты реализуются спустя 3-6 ч после появления гормона в крови и гасятся спустя 6-12 ч [11].

ТГ в физиологических концентрациях стимулируют адениннуклеотидтранс-локазу, АТФ-синтазу, а также тканевое дыхание путем активации образования митохондриальных белков, усиливают поглощение фосфата и активизируют дыхательную цепь транспорта электронов [4, 21]. В токсических концентрациях ТГ разобщают окислительное фосфорили-рование на внутренней мембране митохондрий и снижают синтез АТФ, что приводит к рассеиванию энергии в виде тепла [21, 33, 35]. Необходимо отметить высокую антиоксидантную активность ТГ йодные радикалы, образующиеся при дейодинировании Т3 и Т4, обладают высокой реакционной способностью связываться с перекисными радикалами [6, 20].

ТГ обладают так называемым пер-миссивным или разрешающим эффектом, изменяя восприимчивость тканей к действию катехоламинов. Они увеличивают чувствительность адренорецепторов к адреналину и норадреналину, а также повышают их плотность на поверхности клеток [21]. Взаимодействие Т3, Т4 и ка-техоламинов приводит к моб3или4зации

энергетических субстратов, усилению сопряжения окислительного фосфорили-рования и биосинтеза АТФ, а также влияет на метаболизм пуриновых нуклео-тидов [22]. Поэтому некоторые авторы выделяют адрено-тиреоидную систему как единый функциональный комплекс, который обеспечивает нейроэндокрин-ную связь при различных стрессовых воздействиях на организм и регуляцию биоэнергетических механизмов при развитии общего адаптационного синдрома [11, 22].

Первичный или системный адрено-ти-реоидный эффект проявляется мобилизацией энергетических и структурных ресурсов, увеличением сократительной работы сердца, легочной вентиляции и общего сосудистого сопротивления, ускорением реакций катаболизма, высвобождением энергии в виде гипертермии. Вторичный или клеточный эффект выглядит в виде стимуляции адаптационных процессов: активации синтеза и работы ферментов биологического окисления и тканевого дыхания, «рыхлым» разобщением окислительного фосфорилирования, увеличением трансформации энергии в мембранный электрохимический потенциал с ускорением трансмембранного переноса различных субстратов. Происходит стимуляция межклеточной сигнализации и нервной импульсации, сократительной активности миоцитов, теплопродукции, анаболических процессов, антиокси-дантной защиты. Результирующим или адаптационным эффектом адрено-тире-оидной системы является стабилизация гемодинамики, газообмена и иммунного статуса, устойчивый уровень функционирования и взаимодействия всех систем организма [22]. При длительных стрессовых воздействиях различного генеза эти взаимоотношения нарушаются с формированием синдрома адрено-тиреоидной недостаточности, который характеризуется истощением симпатической им-пульсации, транзиторным гипотиреозом, нарушением биоэнергетики клетки, вторичным иммунодефицитом [22].

ТГ совместно с андрогенами и эстрогенами оказывают прямое модулирующее влияние на формирование основных структурно-функциональных характеристик головного мозга на протяжении эмбриогенеза, фетогенеза и на более поздних этапах индивидуального развития [11]. Они регулируют процессы нейрогенеза, роста дендритов и аксонов, миграции нейронов, детерминируя их количество и обеспечивая реактивность и восстановление меж-

нейронных связей [11]. ТГ формируют индивидуальный и зависящий от генетического пола фенотип синтеза структурных и функциональных белков, содержание и метаболизм нейротрансмиттеров и ней-ропептидов в нейроэндокринных и других структурах головного мозга [11].

Отмечено, что повышение концентрации Т4 на 2-3-и сутки после рождения является важным звеном в компенсаторно-приспособительных реакциях новорожденного к условиям жизни [6]. Нормальное созревание головного мозга происходит под влиянием ТГ. Нейроны больших полушарий используют Т3, который образуется глиальными клетками путем конверсии Т4 крови дейодиназой II типа [21, 31]. Количество этого фермента на мембране астроцитов регулируется уровнем Т4 и реверсивного Т3, которые также вызы4вают полимеризаци3ю актина, определяют взаимодействие ламинина с внутриклеточным матриксом, влияют на деление нейробластов, дифференци-ровку нейронов и глии и образование синапсов [4, 21]. Т3 модулирует активность норадренергичес3ких нейротрансмиттер-ных систем, концентрируясь в норад-ренергических нейронах [21, 29, 31]. ТГ экспрессируют гены, кодирующие мик-ротубулинассоциированные белки, изо-тубулины Ь-4, основной белок миелина, миелинсвязанный гликопротеин, протеин-2 клеток Пуркинье, фактор роста нервов, ЯС-3 протеин, синапсин I и другие нейро-нальные белки [21, 31].

Гормональная активность Т3 в 3-10 раз выше, чем у Т4, причем его эффекты развиваются гораздо быстрее [21]. Существуют рецепторы специфические для Т3 и Т4, что обуславливают их различные эффекты [21].

Проникновение Т4 и Т3 внутрь клетки осуществляется с помощью переносчиков, энергозависимых транспортеров и сопряженно с транспортом некоторых аминокислот и №+-Н+-обменом [21, 32]. ТГ связываются с клеточными рецепторами, которые выявлены практически во всех частях клетки большинства органов и тканей, что обуславливает многообразие их биологических эффектов [21, 25, 27]. Чувствительность к ТГ регулируется за счет изменения количества этих рецепторов [4].

При недостатке ТГ в последнем триместре беременности и в первые недели после рождения наблюдаются значительные морфофункциональные и нейрохимические нарушения головного мозга, которые проявляются в виде различных форм кретинизма [21, 31].

Разнообразно воздействие ТГ на сердечно-сосудистую систему. При их недостатке наблюдается брадикардия, снижается сократительная способность миокарда и артериальное давление. В крови повышается уровень холестерина, гомоцистеина, I и VII плазменных факторов свертывания крови с развитием гиперкоагуляции, эндотелиальной дисфункции и протектированием процессов атерогенеза. Избыток ТГ приводит к различным видам аритмий сложного генеза за счет прямого действия на миоцит и опосредованных эффектов через вегетативную нервную систему [21, 27, 30].

ТГ обладают иммуностимулирующим действием, которое реализуется через тимус. При этом увеличивается масса лимфоидной ткани, стимулируется реакция гиперчувствительности замедленного типа, усиливается бласттрансформация лимфоцитов, значительно возрастает им-муномодулирующая и противовирусная активность интерферона-у [21]. Т3 обеспечивает достаточную продукци3ю иммуноглобулинов А и М, а Т4 участвует в поддержании оптимального уровня Т-хел-перов и В-клеток и может потенцировать раннюю реакцию цитокинов при развитии защитных процессов в организме [4, 6]. Однако избыточное содержание Т3 может влиять на развитие аутоиммунно3го процесса, активизируя его [6].

Изменения нервной системы при патологии ЩЖ

Патология ЩЖ практически перманентно сопровождается симптомами поражения нервной системы [24].

Наиболее драматичная патология -гипертиреоз, характеризуется изменением функционирования нервной и сердечно-сосудистой системы, увеличением уровня основного обмена [16]. Избыток ТГ вызывает повышение возбудимости нейронов без изменения скорости транспорта электронов по дыхательной цепи [6] и снижение порога болевой чувствительности [21]. Пациенты часто предъявляют жалобы астенического круга на раздражительность, рассеянность, нарушение сна, возможны психические расстройства [24]. У подавляющего большинства лиц с гипертиреозом развивается вегетопатия, которая характеризуется симпатикотони-ей, диффузным гипергидрозом, повышением температуры тела, чувством жара, плохой переносимостью тепла, тремором языка и конечностей, тревогой, раздражительностью [7, 16, 21, 24]. Некоторые авторы полагают, что тиреотоксикоз - это эндогенный полиэтиологический нейро-токсикоз, при котором возникают изме-

нения в головном и спинном мозге в виде тиреотоксической энцефалопатии [6].

Одно из проявлений избытка ТГ - ми-астенический синдром, который в 1/3 случаев предшествует клинике гиперти-реоза [16]. Наиболее частые его проявления - птоз и небольшая патологическая слабость. При этом симптомы купируются самостоятельно после улучшения основного заболевания, а прозериновый тест может давать положительный результат.

Еще одним проявлением гипертирео-за является эндокринная экзофтальми-ческая офтальмопатия (синдром Балле), в основе которой лежит аутоагрессия иммунной системы на рецепторы экстраокулярных мышц, что проявляется отеком и лейкоцитарной инфильтрацией тканей глазницы. Офтальмопатия может осложняться дистероидной невропатией зрительных нервов с прогрессирующим сужением полей и снижением остроты зрения [16, 24].

При увеличении ЩЖ может появляться осиплость голоса или афония, обусловленная сдавлением возвратного нерва. Особенно это характерно для рака ЩЖ, который является энцефалофильной опухолью, то есть часто сопровождается ме-тастазированием в головной мозг [16].

Иногда при тиреотоксикозе, наряду с характерным постуральным тремором, возникают гиперкинезы по типу хореи и хореоатетоза, которые обычно регрессируют при адекватном лечении основного заболевания [16].

При тиреотоксической миелопатии (синдром Бетгорста) наблюдается обратимое токсическое поражение клеток передних рогов спинного мозга и пирамидных трактов, в связи с чем возникают симптомы бокового амиотрофического склероза [16].

Существуют две формы тиреотокси-ческой миопатии: острая и хроническая. Острая миопатия возникает на фоне тяжелого тиреотоксикоза или тиреоток-сического криза и проявляется нарастающими в течение нескольких суток парезами преимущественно проксимального отделов конечностей, бульбарными и глазодвигательными расстройствами. Паралич дыхательных мышц обычно может вести к смерти пациентов. Хронический тиреотоксикоз в 80% случаев сопровождается хронической тиреотоксической миопатией, что приводит к поражению преимущественно проксимальных мышц плечевого и тазового пояса, бедер с их гипертрофией [16].

У пациентов молодого и среднего возраста с гипертиреозом может наблю-

даться пароксизмальное состояние в виде периодического тиреотоксического паралича (синдром Окинака). Приступы паралича конечностей возникают во время сна, отдыха после физической нагрузки или приема пищи с большим количеством углеводов и длятся от нескольких часов до нескольких дней [16]. Описаны случаи возникновения дистальной симметричной полиневропатии сенсомотор-ного характера при гиперфункции ЩЖ [14, 16, 24]. Изредка встречается остро развивающаяся тяжелая, преимущественно моторная, полиневропатия, напоминающая синдром Гийена-Барре (базедова параплегия) [14].

При тиреотоксикозе также могут наблюдаться ургентные состояния. Тирео-токсический криз возникает у пациентов с тяжелым диффузным токсическим зобом в течение нескольких часов, реже нескольких дней. В крови резко повышается содержание ТГ избыточно активируется симпатоадреналовая система, развивается надпочечниковая недостаточность. При этом образуются аномальные промежуточные продукты обмена, которые проникают через гематоэнцефа-лический барьер, вызывая гипоксию мозга. Наблюдаются гипертрофированные симптомы симпатоадреналового криза, возможны парезы, бульбарный синдром, желтуха. Длительность состояния до 7296 ч. У лиц старше 50 лет этот синдром может протекать в виде «апатического» криза с выраженной апатией, мышечной гипотонией, тахиаритмией и сердечной недостаточностью. Возможно развитие тиреотоксической комы, которая сопровождается прогрессирующим нарушением сознания, повышением температуры до 40 °С, падением артериального давления. Смертность при данном состоянии достигает 25% [7, 16].

Наиболее частое заболевание ЩЖ -гипотиреоз, которое также сопровождается неврологическими проявлениями. По этиологическому признаку он бывает первичным, вторичным при недостаточной секреции гипофизом ТТГ, третичным, который обусловлен снижением продукции тиролиберина гипоталамусом, а также периферическим - возникающим в результате резистентности тканей к ТГ или при образовании к ним антител [16]. Субклинический и манифестный гипотиреоз вызывают нарушение рефлекторной возбудимости спинного и ствола головного мозга [34]. У пациентов с гипотиреозом часто отмечаются психические нарушения в виде замедленности мышления, повышенной сонливости, депрессии,

деменции; наблюдается недостаточность симпатоадреналовой иннервации в виде гипотермии, брадикардии, дыхательной недостаточности [7, 24].

Первичный гипотиреоз (болезнь Фаг-ге) может быть врожденным, приобретенным, эндемическим и спорадическим. При этом характерно выраженное отставание в психическом и физическом развитии, возможны мозжечковая недостаточность, проявления миопатического синдрома [16]. Существует наследственная форма гипотиреоза (синдром Пендреда), в основе которой лежит нарушение биосинтеза ТГ наследуемое по аутосомно-рецессив-ному типу. Это состояние сопровождается узловым зобом, глухонемотой (из-за врожденной лабиринтной тугоухости), олигофренией [16].

Гипотиреоидная миопатия Кохера встречается в виде двух форм: псевдогипертрофической и атрофической. Гипертрофическая гипотиреоидная ми-опатия (синдром Добре-Семилейна) в отличие от мышечных гипертрофий при миодистрофиях является истинной. У взрослых гипертрофия мышц при гипотиреозе называется синдромом Гофмана [16, 24].

При гипотиреозе гораздо чаще, чем при гипертиреозе, выявляются моно- и полиневропатии. По данным электрофизиологического исследования, они наблюдаются у 50-79% пациентов, но в большинстве случаев остаются субклиническими [14]. Развитие мононевропатий связано с отложением мукополисахари-дов в тканях. Полиневропатии чаще носят дистальный симметричный характер при сочетании аксоно- и миелинопатии. Возникают локальные по типу крампи и тетаноидные судороги [14, 16, 24].

При гипотиреозе также может наблюдаться птоз век, дисфония за счет инфильтрации мукополисахаридами голосовых связок и языка [16]. У 20% пациентов возникают эпилептические припадки и обмороки [24].

При тиреоидите Хашимото описывают случаи энцефалопатии с судорогами, мио-клониями и тремором конечностей [24].

Тиреоидный статус при патологии нервной системы

Нейроэндокринная система обуславливает фазность и выраженность реакций адаптации при различных патологических процессах в организме [11, 15]. Заболевания нервной системы в этом смысле не являются исключением.

При проведении исследований выявлено, что в острейшем периоде ишемии головного мозга и черепно-мозговой

травмы наблюдается синдром «низкого Т3» [9, 23]. Это состояние характеризуется снижением содержания этого общего и свободного гормона ниже нормы. Традиционно считается, что основной причиной развития данного синдрома является нарушение периферической конверсии Т4 в биологически активный Т3 [8]. При этом происходит ингибирование дейодиназы I типа оксидантами с последующей к активацией дейодиназы II типа, превращающей Т4 в метаболически инертный реверсивный Т3. Считается, что этот механизм клетки периферических тканей используют для регуляции количества активного гормона в своем окружении. При этом функция ЩЖ не нарушена, из-за чего этот синдром еще называют псевдодисфункцией ЩЖ [8]. Некоторыми авторами синдром «низкого Т3» рассматривается как адаптивную реакцию, предохраняющую организм от повышенной метаболической активности на фоне тяжелого соматического заболевания, хронических системных заболеваний с нарушением функции печени и почек. Также к этому состоянию может приводить хронический дефицит белка, применение некоторых лекарств (глюкокортикоиды, р-блока-торы, анаболики, йодсодержащие, антиэстрогены, литий), нарушение обмена веществ - сахарный диабет, токсикоз беременных [8].

При снижении периферической конверсии Т4 также наблюдается множественное 4ингибирование ферментов белкового метаболизма, например, блокируется тирозинаминотрансфераза, что приводит к увеличению содержания тирозина крови, который в свою очередь способствует диффузной гиперплазии ЩЖ и гипотиреозу [8]. При ухудшении состояния пациентов снижается и концентрация Т4 за счет нарушения его связывания тирок4синсвязывающим глобулином из-за выхода в кровь ингибиторов связывания, таких как, например, фактор некроза опухолей и интерлейкин-2. Синдром «низкого Т3» усугубляется и трансформируется в синдром «низкого Т3 и Т4» [8]. Развитие этого состояния считается прогностически неблагоприятным признаком при инфаркте мозга, коррелирующим с высоким уровнем смертности пациентов [8, 9, 23]. В.И. Гусев и В.И. Скворцова в своих исследованиях показали, что наиболее значимым прогностическим критерием хорошего восстановления при инсульте является высокий уровень свободного Т3, что может быть обусловлено нейротрансмиттерными механизмами его действия [9].

В патогенетических механизмах развития инфаркта мозга ведущее значение играет атеросклероз [9]. Патогенез последнего многокомпонентен и нарушение функционирования ЩЖ также оказывает влияние на изменение холестеринового обмена и развитие атеросклеротического процесса [12]. У лиц с атеросклерозом выявлено наличие синдрома «низкого Т3» и нарушение обратной связи гипоталамус-ЩЖ, в особенности при поражении церебральных сосудов [12]. Аналогичные изменения тиреоидного статуса были показаны при хронической ишемии мозга [1].

Были высказаны предположения об общности патогенетических механизмов демиелинизирующих заболеваний и патологии ЩЖ. Авторами установлено, что ТГ контролируют иммунный ответ и состояние белка миелина, так как имеются сходные маркеры генетической предасположенности аутоиммунных заболеваний ЩЖ и рассеянного склероза НА^Я2, DR15, редко DR4 на хромосоме 6р21.3) [2].

Представляет интерес тот факт, что при демиелинизирующих заболеваниях, также как и при гипотиреозе, существуют эндемичные регионы его распространенности, что может объясняться воздействием каких-то экологических факторов [2]. Т3 регулирует синтез двух классов иммуноглобулинов ОдА, IgM), а Т4 инги-бирует продукцию иммуноглобулинов G и поддерживает уровень в крови Т-актив-ных и СД4+ лимфоцитов. На экспериментальных моделях рассеянного склероза выявлено положительное влияние ТГ на состояние миелина: Т4 вызывает усиление ремиелинизации з4а счет стимуляции превращения клеток-предшественников в олигодендроглиальную линию. Также под действием ТГ восстанавливаются нормальные уровни основного белка миелина, протеолипидного протеина и миелинолигодендроцитного гликопро-теина, что способствует более ранней и полноценной сборке миелина [2]. По-

казано, что уже на начальной стадии демиелинизации формируется картина тиреоидной недостаточности с развитием вторичного иммунодефицита, при этом показатели Т3 и ТТГ снижаются, а концентрация Т4 повышается [2]. Также было установле4но, что иммуномодули-рующая терапия рассеянного склероза бета-интерфероном потенциально может усиливать имеющуюся патологию ЩЖ и провоцировать развитие гипотиреоза [19].

При другой неврологической патологии различия тиреоидного статуса не описаны.

Выводы:

1. ТГ являются одними из основных составляющих системы нейроиммун-ноэндокринной регуляции гомеостаза организма. Они участвуют в морфологическом развитии и нормальном функционировании головного мозга.

2. При нарушении функции ЩЖ в патологический процесс часто вовлекается нервная система.

3. При ряде заболеваний нервной системы установлены корреляции с нарушением функции ЩЖ, которые изучены недостаточно и требуют дальнейших исследований для уточнения особенностей патогенеза этих неврологических заболеваний.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Авдей Г.М. // Проблемы экологии и здоровья. -2007. - № 4 (14). - С. 62-67.

2. Багирь Л.В. [и др.] // Журн. неврол. и психиатр. -2009. - Т. 109, № 1. - С. 10-15.

3. Бизунок Т.А., БизунокН.А. // Мед. журн. - 2006. -№ 2 (16). - С. 10-12.

4. Болезни щитовидной железы / под ред. Л.И. Бра-мермана. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

5. Будневский А.В. [и др.] // Мед. помощь. - 2005. -№ 3. - С. 9-13.

6. Васильева Е.М., Баканов М.И. // Биомед. химия. -2005. - Т. 51, вып. 6. - С. 581-602.

7. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение / А.М. Вейн [и др.], под ред А.М. Вейна. -М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2003. - 752 с.

8. ГавриловВ.Б., ЗабаровскаяЗ.В. // Мед. новости. -2001. - № 9 (75). - С. 24-28.

9. Гусев, В.И. Ишемия головного мозга / В.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

10. Забелина В.Д. [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т. 45, № 4. - С. 10-14.

11. Казаков В.Н. [и др.] // Архив клин. и эксперим. медицины. - 2004. - Т. 13, № 1-2. - С. 3-10.

12. Каргина Л.В. // Медико-биол. вестн. им. Я.Д. Витебского. - 1996. - № 2 (6). - С. 55-56.

13. Курец Н.И. // Мед. новости. - 2003. - № 4 (94). -С. 8-16.

14. Левин, О.С. Полиневропатии. Клиническое руководство / О.С. Левин. - М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2005. - 496 с.

15. Лобов В.В., Казакова А.В., Зиновьева А.С. // Прилож. к журн. «Омский научн. вестн.» - 2002. -Вып. 18. - С. 32-35.

16. Никифоров, А.С. Частная неврология: учеб. пособие / А.С. Никифоров, Е.И. Гусев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 768 с.

17. Руководство по клинической эндокринологии / Г.Ф. Александрова [и др.]; под ред Н.Т. Старковой. - СПб.: «Питер», 1996. - 544 с.

18. Павлова, Л.А. Влияние патологии щитовидной железы на нервную систему. Нейрокогнитив-ный статус при эндемических формах патологии щитовидной железы / Л.А. Павлова // Вопр. эпидемиологии, этиологии, классификации и морфогенеза заболеваний щитовидной железы; под ред. Т.В. Павловой. - Белгород, 2004. - С. 39-58.

19. Петрова Л.В. [и др.] // Журн. неврол. и психиатр. - 2011. - Т. 111, вып. 2. - С. 58-67.

20. Попов С.С. [и др.] // Биомед. химия. - 2008. -Т. 54, вып.1. - С. 114-121.

21. Семененя И.Н. // Успехи физиол. наук. - 2004. -Т. 35, № 2. - С. 41-56.

22. Тапбергенов, Т.С. Адрено-тиреоидная система. Биоэнергетика клетки и механизмы адаптации к стрессу / Т.С. Тапбергенов. - Семипалатинск, 1998. - 158 с.

23. Черний В.И., Городник Г.А., Ребковец И.И. // Архив клин. и эксперим. медицины. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 2-7.

24. Яхно, Н.Н. Болезни нервной системы: рук-во для врачей: в 2 т. / Н.Н. Яхно; под ред Н.Н. Яхно. - М.: Медицина, 2005. - Т. 2. - 512 с.

25. Giguere A. [et al.] // Endocrinilogy. - 1996. -Vol. 137. - P. 2558-2564.

26. Gregory L.G. [et al.] // Drug Metab. Rev. - 2000. -Vol. 32, N 1. - P. 58.

27. Lazar M.A. // Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14. -P. 184-193.

28. Lin H.-Y [et al.] // J. Cell. Physiol. - 1996. -Vol. 167. - P. 269-276.

29. Palha J.A. [et al.] // 30th Annual Meeting: Abstracts, Society for Neuroscience. New Orleans. - 2000. -Vol. 26, Pt. 1. - P. 1164.

30. Petersson U., Kjellstrom T. // Scand. J. Prim. Health Care. - 2001. - Vol. 19, N 1. - P. 183-185.

31. Pharaoah P., Connolly K. // Development Medicine and Child Neurology. - 1995. - Vol. 38. -P. 464-469.

32. Prasad P.D. [et al.] // Endocrinology. - 1994. -Vol. 134. - P. 574-581.

33. Sterling K., Brenner M.A. // Metabolism. - 1995. -Vol. 44. - P. 193-199.

34. Vahytova D. [et al.] // European Journal of Natural History. - 2007. - N 2. - P. 53-54.

35. Viguerie-Bascands N., Langin D. // Int. J. Obesity. -2000. - Vol. 24, N 1. - P. 21.

Поступила 26.04.2011 г.

Валидация молекулярно-Ш \ биологических методов

лабораторной диагностики

Костюк С.А., доктор медицинских наук, доцент, ' главный научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск

Kastiuk S.A.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Molecular-biological laboratory diagnostics methods validation

Резюме: Проведение процедуры валидации аналитической методики направлено на экспериментальное доказательство того, что данная методика пригодна для достижения тех целей, для которых она предназначена. Для молекулярно-биологических методов диагностики, применяемых в лабораторной практике, оценка надежности, аналитической и диагностической пригодности метода включает определение следующих показателей: специфичность, чувствительность, диапазон применения, прецизионность, правильность, линейность, диагностическая чувствительность, диагностическая специфичность, диагностическая эффективность, прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов.

Ключевые слова: валидация, аналитический метод, специфичность, чувствительность, диапазон применения, прецизионность, правильность, линейность.

Summary: Validation of analytical procedure has to prove in experiment that the given assay is suitable for those purposes achievement for which it is intended. For molecular-biological diagnostic methods used in laboratory practice, we need to estimate such factors as specifictty, sensitivity, range, precision, accuracy, linearity, diagnostic sensitivity, diagnostic specificity, diagnostic efficacy, prognostic significance of positive and negative results. Keywords: validation, analytical procedure, spedficity, sensitivity, range, precision, accuracy, linearity.

В современных специализированных лабораториях выполняются сложные анализы, для которых необходимо использование дорогостоящего оборудования и реактивов. Актуальной задачей организации службы клинической лабораторной диагностики является совершенствование технологий, повышение качества выполнения клинических лабораторных исследований, улучшение обеспечения службы современным лабораторным оборудованием и качественными расходными материалами [2].

Молекулярно-биологические лаборатории, в том числе применяющие различные модификации метода полимераз-ной цепной реакции (ПЦР), используют амплификационные технологии, однако оснащенность лабораторий и перечень используемых реактивов варьируют в широких пределах, что обусловливает необходимость стандартизации исследований для гарантии достоверности получаемых результатов [3, 8, 9].

Все аналитические методы подлежат валидации. Главная задача валидации аналитической методики - экспериментальное доказательство того, что данная методика пригодна для достижения тех целей, для которых она предназначена [13, 16].

Результат лабораторных исследований и степень его достоверности

зависят от надежности и аналитической пригодности используемого метода анализа, а также от качества используемых реактивов (тест-систем) [1, 11, 14]. Обязательным требованием к диагностическим лабораторным исследованиям является достоверность получаемых результатов. На мировом рынке существует большое количество наборов реагентов от разных фирм-производи телей, поэтому обеспечение определенного уровня унификации исследований становится необходимым [1, 9, 12].

Все тест-системы, используемые в диагностических лабораториях, можно разделить на два класса: качественные и количественные. При использовании качественных ПЦР-тест-систем для принятия диагностического решения достаточно оценить наличие/отсутствие специфического участка нуклеиновой кислоты в биологическом материале. Количественные тест-системы регистрируют накопления продуктов реакции амплификации в реальном времени, интенсивность сигнала пропорциональна концентрации конечного продукта, что позволяет оценить содержание специфического фрагмента (количество копий) [7].

В зависимости от класса аналитических методик рекомендуется конкретный перечень оценки валидационных параметров [17]. Общие критерии валидации

всех тест-систем: чувствительность, правильность, воспроизводимость, специфичность [10, 15, 17].

С целью стандартизации проводимых молекулярно-биологических исследований и для оценки достоверности получаемых результатов в международной практике предусмотрено использование диагностических панелей, которые позволяют оценить валидационные характеристики применяемых ПЦР-наборов, а также дают возможность проводить в диагностических лабораториях контроль качества [8]. Организация системы внешнего и внутреннего контроля качества работы молекулярно-биологических лабораторий и стандартизация проводимых ими исследований представляют собой проблему ввиду отсутствия на отечественном рынке контрольных материалов.

Валидация используемых в молеку-лярно-биологической диагностике методов является неотъемлемой частью системы контроля качества, которая наряду с использованием статистических методов анализа должна включать оценку пригодности метода для диагностики конкретной патологии, а также учитывать квалификацию сотрудников, качество используемых реактивов, уровень работы оборудования, контроль проведения пре- и постаналитического этапов [6, 8, 9].

Для методов, применяемых в лабораторной диагностике, необходимо оценивать их надежность и аналитическую пригодность, которые характеризуют достоверность результатов, получаемых в результате выполнения исследования. Для оценки используют следующие критерии: специфичность, чувствительность, диапазон применения, прецизионность (сходимость, внутрилабораторная прецизионность, воспроизводимость), правильность (точность), линейность результатов исследования [10, 13, 15].

Специфичность метода характеризует его способность выявлять именно то вещество, для определения которого данный метод исследования предназначен, в определенном материале, в присутствии других компонентов [5, 15]. Для метода ПЦР специфичность основана на том, что с его помощью можно установить наличие определенных (специфических) фрагментов ДНК выбранного объекта (микроорганизм, генетически модифицированные соединения, человек) в исследуемом образце. Специфичность в данном случае позволяет доказать, что идентифицирован именно искомый объект.

Для количественной ПЦР специфичность позволяет доказать, что с использованием методики можно точно и правильно определить содержание именно анализируемого участка нуклеиновой кислоты в образце.

Чувствительность метода в широком смысле определяется как возможность с применением данного метода регистрировать небольшие изменения концентрации исследуемого вещества [4, 5, 13]. Для метода качественной ПЦР чувствительность равноценна пределу обнаружения, т.е. минимальной концентрации ДНК в образце, которую можно обнаружить. Для количественной ПЦР чувствительность метода сопоставима с пределом количественного определения, т.е. с минимальной концентрацией ДНК в образце, которая может быть определена с требуемой правильностью и прецизионностью при выполнении анализа. Необходимо учитывать, что на предел обнаружения, как при качественной, так и при количественной ПЦР оказывают влияние способ и эффективность применяемой методики выделения ДНК, чувствительность ПЦР-тест-системы, способ идентификации результата амплификации [18].

Диапазон применения метода (интервал метода) определяется как интервал между минимальной и максимальной концентрациями (количествами) анализируемого вещества в образце (включая

эти концентрации), для которого показано, что аналитическая методика имеет требуемую прецизионность, правильность и линейность [5, 13, 14]. Для метода ПЦР интервал определяется в ходе проведения испытаний по каждому из параметров (прецизионность, правильность, линейность) и выражается в тех же единицах, что и результаты самого аналитического метода.

Прецизионность аналитической методики выражает степень близости (или степень разброса) результатов для серии измерений, выполненных по данной методике на различных пробах одного и того же однородного образца. Прецизионность может рассматриваться на трех уровнях: сходимость, внутрилаборатор-ная прецизионность и воспроизводимость [17]. Прецизионность необходимо изучать на достоверно однородных образцах. Однако если однородный образец получить невозможно, то можно использовать его раствор или модельные смеси [13, 15]. Прецизионность аналитической методики обычно характеризуют дисперсией, стандартным отклонением или относительным стандартным отклонением для серии измерений [18].

Сходимость характеризует прецизионность методики при ее выполнении в одних и тех же условиях (в частности, одним и тем же исследователем или группой) в течение небольшого промежутка времени.

Внутрилабораторная прецизионность характеризует влияние на получаемый результат внутрилабораторных вариаций: различные дни, различные исследователи, различное оборудование и т. д. [11, 15].

Воспроизводимость характеризует прецизионность в межлабораторном эксперименте (совместные исследования, обычно применяемые для стандартизации метода) [10].

Правильность или точность метода характеризует степень соответствия между известным истинным значением или справочной величиной и значением, полученным при использовании данной методики [13, 14].

Линейность характеризует возможность с использованием данной методики, в пределах диапазона ее применения, получать результаты испытаний, прямо пропорциональные концентрации анализируемого вещества в образце [11, 14]. Для ПЦР-методик линейность определяется путем анализа четырех или более образцов, с повторными исследованиями (3-6 раз). Далее выполняется построение линии регрессии с использованием метода наименьших квадратов для ре-

зультатов с различными концентрациями анализируемого вещества от 50 до 150% от планируемых (от 80 до 120% по FDA). Наклон регрессионной линии и коэффициент его вариации позволяют определить степень линейности, для оценки которой необходимо также рассчитать коэффициент корреляции, наклон регрессионной линии и остаточную сумму отклонений. Поскольку отклонения от линейности трудно обнаружить, можно использовать две дополнительные графические процедуры [3, 18].

Первый график должен изобразить взаимосвязь отклонений от линии регрессии и концентрации или логарифмов концентрации, если концентрационный интервал перекрывает несколько десятичных знаков. Для линейных интервалов отклонения должны быть равномерно распределены между положительными и отрицательными значениями. Второй график должен отражать зависимость относительных откликов (отношение сигнала или оптической плотности к соответствующим концентрациям) от концентрации. Полученная линия - линия постоянного ответа - должна быть горизонтальна (нулевой наклон) по полному линейному диапазону, т.е. до точек пересечения с параллельными линиями, соответствующими 95 и 105% значимости. Уравнение линейной регрессии, примененное к результатам, должно иметь отрезок, отсекаемый на координатной оси, близкий к нулю, либо точка пересечения не должна статистически значимо отличаться от нуля [10, 14, 18].

При использовании метода ПЦР в диагностических лабораториях необходимо выявлять и оценивать систематические и случайные погрешности результатов исследований. Источниками погрешностей могут быть внутренние и внешние факторы: несоблюдение условий методики (температура, объем, время), правил приготовления, хранения реактивов, принципа аналитического метода, низкое качество реактивов, калибровочных средств.

Результаты, полученные при оценке вышеперечисленных валидационных показателей, подвергаются статистической обработке с использованием общепринятых статистических критериев. При выборе критерия необходимо учитывать объем выборки и нормальность распределения поученных результатов. Для выборок достаточного объема (>30) с нормальным распределением результатов используют параметрические методы, а для выборок малого объема, с распределением результатов, отличным от нормального, не-

обходимо применять непараметрические методы статистического анализа [13].

Для оценки степени разброса результатов, получаемых с применением методики используют такие статистические показатели, как среднеквадратичное отклонение и относительный показатель разброса результатов - коэффициент вариации. Данные показатели служат характеристикой случайных погрешностей и используются для оценки сходимости и воспроизводимости измерений. При этом чем меньше коэффициент вариации, тем выше воспроизводимость [1, 14].

При сравнении сходимости и воспроизводимости двух методов (рефе-ренс-метод и тестируемый метод) можно использовать и другие статистические критерии ^-критерий, критерий Манна-Уитни, критерий Фишера и др.), которые позволяют сравнить две независимые выборки и сделать вывод о достоверности различий [1, 6, 7, 17].

Для соотнесения данных анализа, полученных в одной лаборатории, с данными, полученными в другой лаборатории и на другой тест-системе, используется коэффициент корреляции и метод линейной регрессии. Метод линейной регрессии более информативен, чем подсчет коэффициента корреляции [14]. Коэффициенты корреляции могут колебаться от 0 до +1 при положительной корреляции и от 0 до -1 при отрицательной корреляции. Если корреляция указывает на степень связи, то регрессия позволяет определить, как количественно меняется один результат по мере изменения другого. Коэффициент регрессии отражает связь между результатами референс-метода и разработанного метода: чем ближе коэффициент регрессии к 1, тем сильнее связь [16].

Сравнение методов позволяет определить общую систематическую погрешность разработанного или тестируемого метода [17]. При сравнении результатов, полученных с использованием референс-метода и разработанного или тестируемого метода, определяют, приводит ли применение нового метода к получению правильных результатов. Статистическая обработка результатов проводится путем оценки степени совпадения результатов с определением значимости различий [5, 16].

Для оценки диагностической значимости результатов молекулярно-био-логических исследований необходимо рассчитывать диагностическую чувствительность (ДЧ), диагностическую специфичность (ДС), диагностическую эффективность (ДЭ), прогностическую

значимость положительного (ПЦ+) и отрицательного (ПЦ-) результатов.

Диагностическая чувствительность -вероятность того, что у пациента будет получен положительный результат теста [9]. Данный показатель является процентным выражением частоты только истинно положительных результатов теста у пациентов с конкретным заболеванием. Диагностическая чувствительность рассчитывается по формуле:

ДЧ = ИП / (ИП+ЛО) х 100%, где ДЧ - диагностическая чувствительность, ИП - истинноположительные результаты теста, ЛО - ложноотрицатель-ные результаты теста.

Диагностическая специфичность теста - это процентное выражение частоты истинно отрицательных результатов теста у лиц, не страдающих конкретным заболеванием [9]. Данный показатель отражает вероятность того, что у здорового человека при исследовании будет получен отрицательный результат. Диагностическая специфичность рассчитывается по формуле:

ДС = ИО / (ИО+ЛП) х 100%, где ДС - диагностическая специфичность, ИО - истинноотрицательные результаты теста, ЛП - ложноположитель-ные результаты теста.

Диагностическая эффективность теста выражается процентным отношением истинных (и положительных, и отрицательных) результатов теста к общему числу полученных результатов [9]. Данный показатель рассчитывается по формуле: ДЭ = ИП+ИО / (ИП+ЛП+ИО+ЛО) х 100%, где ДЭ - диагностическая эффективность, ИП - истинноположительные результаты теста, ИО - истинноотрица-тельные результаты теста, ЛП - ложнопо-ложительные результаты теста, ЛО - лож-ноотрицательные результаты теста.

Прогностическая ценность теста - вероятность наличия (отсутствия) заболевания при известном результате исследования. Прогностическая ценность зависит от чувствительности и специфичности метода диагностики, а также от распространенности заболевания в исследуемой популяции [4, 5].

Распространенность определяется как отношение числа лиц с наличием заболевания (или любого другого состояния) ко всей исследуемой популяции. Распространенность называется априорной (претестовой) вероятностью, т.е. это вероятность выявления болезни до того как стали известны результаты теста. Прогностическая ценность называется апостериорной (посттестовой) вероятностью

заболевания. Чем чувствительнее тест, тем выше прогностическая ценность его отрицательного результата (т.е. возрастает вероятность того, что отрицательные результаты теста отвергают наличие заболевания). Наоборот, чем специфичнее тест, тем выше прогностическая ценность его положительного результата (т.е. возрастает вероятность того, что положительные результаты теста подтверждают предполагаемый диагноз) [5].

Интерпретация прогностической ценности положительного или отрицательного результата теста меняется в зависимости от распространенности заболевания. Если положительные результаты даже высокоспецифичного теста получены в популяции с низкой вероятностью заболевания, то они окажутся преимущественно ложноположительными. В популяции, в которой нет изучаемого заболевания, все положительные результаты будут ложноположительными. Таким образом, когда распространенность заболевания стремится к нулю, прогностическая ценность положительного результата тоже стремится к нулю. Отрицательные результаты высокочувствительного теста, полученные в популяции с высокой вероятностью наличия заболевания, скорее всего, будут ложноотрицательны-ми. В популяции, где заболевание есть у каждого, все отрицательные результаты даже высокочувствительного теста окажутся ложноотрицательными. Когда распространенность стремится к 100%, прогностическая ценность отрицательного результата стремится к нулю [1, 5, 12].

Предсказательная ценность положительного результата теста отражает вероятность того, что у обследованного пациента с положительным результатом теста есть данное заболевание [4]. Данный показатель выражается процентным отношением количества истинно положительных результатов к общему числу положительных результатов, включающему также и ложноположительные. Предсказательная ценность положительного результата теста рассчитывается по формуле:

ПЦ+= ИП / (ИП+ЛП) х 100%, где ПЦ+ - предсказательная ценность положительного результата теста, ИП -истинноположительные результаты теста, ЛП - ложноположительные результаты теста.

Предсказательная ценность отрицательного результата теста отражает вероятность того, что у обследованного пациента с отрицательным результатом теста нет конкретного заболевания, т.е. это процентное отношение истинноотри-

цательных результатов к общему числу отрицательных результатов [9]. Предсказательная ценность отрицательного результата теста рассчитывается по формуле:

ПЦ = ИО / (ИО+ЛО) х 100%, где ПЦ- - предсказательная ценность отрицательного результата теста, ИО -истинноотрицательные результаты теста, ЛО - ложноположительные результаты теста.

Для практического использования в клинической лабораторной диагностике оптимальным является соотношение высокой чувствительности теста (80% и более) с высокой специфичностью (80% и более). Внедрение современных моле-кулярно-генетических методов позволяет решить данную проблему, но требует тщательного подхода к оптимизации методик и актуализирует формирование в молекулярно-генетических лабораториях системы контроля качества, которая отвечала бы международным стандартам. Разработка процедур валидации и системы контроля качества в области молекулярно-биологических методов лабораторной диагностики дадут возможность унифицировать методики для

всех лабораторий на уровне страны, а также помогут оптимизировать систему преемственности ведения пациентов в различных лечебных учреждениях.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Жданова, В.В. Критерии оценки методов исследования / В.В. Жданова // Совершенствование качества работы клинико-диагностических лабораторий: метод. пособие ЗАО «Вектор-Бест». - Коль-цово, 1999. - С. 1-5.

2. Камышников, В.С. Стратегия и тактика развития национальной службы клинической лабораторной диагностики / В.С. Камышников // Мед. новости. -2008. - №7. - С. 9-11.

3. Кишкун, A.A. Современные технологии повышения качества и эффективности клинической и лабораторной диагностики. - Москва: РАМЛД, 2005. - 527 с.

4. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -800 с.

5. Клиническая лабораторная аналитика: в 5 томах / под ред. В.В. Меньшикова. - М: Агат-Мед, 2002.

6. Контроль качества клинических лабораторных исследований: практ. рук-во / Е.Т. Зубовская, Н.Л. Сергейчик, С.Г. Светлицкая, А.Б. Ходюкова. -Минск: БГУФК, 2009. - 119 с.

7. Масяго, А.В. Особенности количественных тест-систем / А.В. Масяго // Новости «Вектор-Бест». -2004. - № 1.

8. Меньшиков, В.В. Качество клинических лабораторных исследований / В.В. Меньшиков. - М., 2002. - 304 с.

9. Меньшиков, В.В. Стандартизация в клинической лабораторной медицине. Организационные и

метрологические аспекты / В.В. Меньшиков - М., 2005. - 251 с.

10. Методические указания. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения.- М., 2001. - 16 с.

11. Методы клинических лабораторных исследований: Учебник / В.С. Камышников, О.А. Волотовская, А.Б. Ходюкова и др.; под ред. В.С. Камышникова / 3-е изд., перераб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ», 2009. - 752 с.

12. Организация клинической лабораторной службы: практ. рук-во / В.С. Камышников, Н.Л. Сергейчик, Е.Т. Зубовская. - Минск: БГУФК. - 2009. - 139 с.

13. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория и практика. Часть 1. / П. Носырев, М. Носырева, Т. Рассказова, Н. Корнеева // Ремедиум. - 2003. - №10. - С. 69-71.

14. Производство лекарственных средств. Валида-ция. Основные положения: метод. указания. - М., 2001.

15. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / В.П. Юргель, А.Л. Мла-денцева, А.В. Бурдейна, М.А. Гетьмана // Ассоциация Рос. фарм. производителей. - М., 2007. - 58 с.

16. Green, J.M. Practical guides to analytical method validation / I.M. Green // Anal. Chem. News and Features. - 1996. - May, 1. - P. 305A-309A.

17. Validation of Analytical Procedures: Methodology // VICH GL2 (Validation Methodology). - October 1998. -P. 1-10.

18. Vovelgesang, J. Limit of detection, identification and determination: a statistical approach for practitioners / J. Vovelgesang, J. Hadrich // Accred. Qual. Assur. -1998. - Vol. 3. - P. 242-255.

Поступила 11.01.2012 г.

К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ И РЕКЛАМОДАТЕЛЕЙ

Среди основных задач журнала «Медицинские новости» - целенаправленное и гарантированное продвижение статей, авторов, идей, новых технологий, лекарственных препаратов и медицинской техники; повышение цитируемости статей и их авторов посредством возможностей научного периодического издания и сайта www.mednovosti.by, использующих современные информационные PR-технологии.

Продвижение информационных материалов осуществляется следующим образом:

1. Ваши статьи и информационные материалы размещаются в базе данных Научной электронной библиотеки eLIBRARYru (Москва), единственной в странах СН1, анализирующей цитируемость включенных в нее журналов и статей.

По данным этой библиотеки, журнал «Медицинские новости» - самое высокоцитируемое периодическое издание среди журналов медицинского профиля в Беларуси. Таким образом, публикуясь в журнале «Медицинские новости», Вы автоматически становитесь автором крупнейшего научного информационного ресурса сети Интернет и, как следствие, повышаете свою цитируемость и читаемость в зарубежных странах (услуга бесплатная).

2. Тексты Ваших статей в полном объеме и информационные материалы как из текущего номера, так и опубликованные в номерах предыдущих лет, могут быть размещены на сайте www.mednovosti.by в разделе «Архив МН». По данным Google Analitics, только в марте 2012 года наш сайт посетили более 98 600 уникальных пользователей из 100 стран мира (услуга платная, тексты размещаются для постоянного доступа).

3. В разделе «Новости» на главной странице сайта www.mednovosti.by дважды в квартал может быть размещен PR-реферат статьи или информационного материала, опубликованного в любом номере журнала, с активной ссылкой на полный текст статьи или информационного материала, размещенных в «Архиве МН» на сайте www.mednovosti.by (услуга платная).

4. Информация о Ваших монографиях, статьях, патентах, зарегистрированных в РБ лекарственных препаратах и медицинской технике, об учреждениях, фирмах и предприятиях может стать доступной любому посетителю сайта www. mednovosti.by с помощью баннеров, обеспечивающих выход на развернутый рекламный текст (услуга платная).

Подробнее об этих и других услугах - на сайте www.mednovosti.by.

Заявки присылайте на адрес e-mail: redakcia@tut.by или звоните: (017) 226-03-95; (029) 695-94-19.

Патоморфологическая диагностика эпендимальных опухолей центральной нервной системы

Степанов М.Е., к.м.н. Григорьев Д.Г.

Минское областное патологоанатомическое бюро

Stepanov M.E., Grigoriev D.G.

Minsk Regional Anatomopathological Office, Belarus

Pathological diagnostics of ependymal tumours central nervous system

Резюме. В статье детально описаны частота, локализация, макро- и микроскопическая картины, иммуногистохимия эпендимальных опухолей ЦНС. Каждой форме этих новообразований дано определение, рассмотрены вопросы дифференциальной диагностики и правила определения степени злокачественности, необходимой для разработки протоколов послеоперационного лечения больных. Ключевые слова: опухоли ЦНС, эпендимальные опухоли.

Summary. The article has a description of frequency localization, macro- and microscopic pictures, immunochemistry of ependymal tumours CNS in detail. Each form of this new growths has a definition as well as the questions of the differential diagnostics has considered and the rules of determination grade of malignancy which is necessary for the development of protocols of the postoperative treatment of patients. Keywords: tumours CNS, ependymal tumours.

Группа эпендимальных опухолей объединяет новообразования, происходящие из глиальных клеток - эпендимоцитов или их предшественников. Согласно «Классификации опухолей ЦНС» (ВОЗ, 2007), к ней относятся эпендимома и ее варианты, субэпендимома, миксопапиллярная и ана-пластическая эпендимомы [3, 7].

Эпендимома - медленно растущая опухоль, исходящая из стенок желудочков головного мозга или спинномозгового канала и состоящая из неопластических эпендимальных клеток [4, 6, 10].

Эта опухоль составляет 6-12% новообразований ЦНС у детей (30% - до 3 лет), 3-9% - у взрослых (50-60% глиом спинного мозга). Встречается в возрасте от 1 месяца до 81 года, средний возраст у детей - 6,4 года, у взрослых - 30-40 лет. Среди больных с одинаковой частотой поражаются лица обоих полов [6, 10].

Предположительный источник развития эпендимомы - радиальная глия (эмбриональные нейроэпителиальные клетки, по отросткам которых мигрируют нейро-бласты из перивентрикулярного матричного слоя) [5, 6].

Интракраниальная эпендимома встречается в основном у детей, растет преимущественно внутри IV желудочка и может распространяться в субарахно-идальное пространство через отверстия нижнего угла и боковых карманов ромбовидной ямки. В боковых желудочках эпендимома наблюдается реже и, как правило, поражает только перивентрику-лярные отделы. В третьем желудочке она встречается крайне редко. Эпендимома

спинного мозга чаще обнаруживается у взрослых и локализуется преимущественно в пояснично-крестцовом отделе. Описаны случаи эпендимомы черепных нервов, яичников, параовариальной области, средостения, мягких тканей. Несмотря на гистологическую доброкачественность строения, примерно в 15% случаев эта опухоль метастазирует по ликворным путям (чаще при инфратенториальной локализации), что можно объяснить ее ин-травентрикулярной локализацией, продукцией молекул адгезии, секрецией протеаз и активацией факторов роста [10].

Макроскопически эта опухоль имеет мягкую консистенцию, серый или красный цвет, иногда содержит кисты и кровоизлияния. В спинном мозге она располагается интрамедуллярно.

Микроскопически эпендимома преимущественно умеренно клеточная, с низкой митотической активностью. Типичные гистологические признаки - мономорф-ные клетки с округлыми ядрами, а также истинные и ложные розетки (рис.1).

Истинные эпендимальные розетки состоят из концентрически расположенных клеток, отростки которых формируют центрально расположенный канал (рис. 1, 2). В ряде случаев в опухоли обнаруживаются образования, аналогичные по строению эпендимальным розеткам, но в виде тубулярных структур, которые не имеют безъядерной волокнистой зоны и схожи со строением нормальной выстилки желудочков мозга [5, 6, 10].

Периваскулярные розетки (ложные, псевдорозетки) образованы клетками, отростки которых прикрепляются к стен-

ке сосуда. В отличие от простого скопления опухолевых клеток вокруг сосудов, наблюдаемого, в частности, во многих злокачественных опухолях, в периваску-лярных розетках между стенкой сосуда и ядрами клеток определяется волокнистая безъядерная зона (рис.1, 3). В эпендимо-ме чаще выявляются периваскулярные розетки, но истинные обладают большей диагностической ценностью.

При иммуногистохимической реакции (ИГР) отмечается окрашивание с антителами к белку S-100, виментину и кислому глиальному фибриллярному белку (КГФБ), особенно в отростках клеток, образующих периваскулярные розетки. В области эпендимальных розеток выявляется иммунное окрашивание с антителами к эпителиальному мембранному антигену (ЭМА). Могут наблюдаться отдельные митозы, ядерный полиморфизм и очаги некроза, что не обязательно указывает на малигнизацию опухоли. Индекс пролиферативной активности эпендимо-мы (по результатам иммунной реакции с антителами к К1-67) - до 4% [10].

Кроме этого, иногда наблюдаются миксоматоз, кровоизлияния, кальцифи-каты, образование хрящевой и костной тканей, гиалиноз сосудов.

В большинстве случаев эта опухоль имеет вышеописанное микроскопическое строение, соответствующее диагнозу «эпендимома», т.е. типичной (классической) эпендимомы. Однако возможны разнообразные варианты и особенности гистологического строения, которые встречаются относительно редко. При

Рисунок 1

Эпендимома. Истинная и ложная розетки (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином. х 600

тщательном исследовании любого из вариантов этой опухоли в большинстве случаев обнаруживается общий признак - розетки.

Разновидности эпендимомы: клеточная, папиллярная, светлоклеточная, таницитарная, меланотическая, липома-

Рисунок 4

Папиллярная эпендимома. Папиллярные структуры. Окраска гематоксилином и эозином. х 400

тозная, вакуолизированная, перстневид-ноклеточная, гигантоклеточная.

Нозологическую самостоятельность имеют только первые четыре разновидности опухоли, которые включены в «Классификацию опухолей ЦНС» (ВОЗ, 2007) в качестве вариантов эпендимомы [1, 2, 7, 10]. Остальные пока рассматриваются как особенности гистологического строения.

Клеточная эпендимома - вариант опухоли солидного строения с выраженной клеточностью и редкими периваску-лярными и/или истинными эпендимальны-ми розетками.

Папиллярная эпендимома - эпен-димальная опухоль с выраженными папиллярными или псевдопапиллярными структурами, образованными слоем опухолевых клеток, КГФБ-положительные отростки которых прикрепляются к центрально расположенным сосудам (рис. 4).

Дифференциальную диагностику этой опухоли необходимо проводить с папилломой сосудистого сплетения, папиллярной менингиомой и метастазами карцином папиллярного строения. Отличия: иммуное окрашивание с антителами к КГФБ, наличие глиального матрикса из отростков клеток и отсутствие базальной мембраны, отделяющей клетки от подлежащей стромы папиллярных структур, что наблюдается в папилломе сосудистого сплетения. Дифференциальной диагностике может способствовать ИГР с использованием антител к антигену Вег ЕР4, экспрессия которого высокоспецифична для большинства метастатических опухолей ЦНС эпителиального происхождения. В эпендимоме и ее вариантах иммуноре-активность к этому антигену полностью отсутствует [1, 2, 10].

Светлоклеточная эпендимома состоит преимущественно из опухолевых клеток, имеющих набухшую, прозрачную цитоплазму и четко определяемую плаз-

молемму (см. рис. 2). Чаще всего встречается супратеториально у детей.

Ее необходимо дифференцировать с олигодендроглиомой, центральной нейроцитомой, метастазами светлокле-точной карциномы и гемангиобластомой. С олигодендроглиомой эта эпендимома схожа не только по клеточному составу, но и по строению множественных сосудов угло- или аркообразной формы. Однако в отличие от олигодендроглиомы эта опухоль растет экспансивно, имеет многоочаговый характер и в ней встречаются розетки. То, что светлоклеточная эпендимома не является смешанной глиомой (эпендимома/олигодендроглио-ма), доказано электронно-микроскопи-чески: в клетках со светлой цитоплазмой обнаружены признаки эпендимальной дифференцировки в виде комплексных десмосомальных контактов и ресничек.

Дифференциальная диагностика с центральной нейроцитомой и метастазами светлоклеточной карциномы основана, прежде всего, на ИГР: окрашивание с антителами к КГФБ и отсутствие его с синаптофизином и эпителиальными маркерами. Однако эпендимомы могут экс-прессировать ЭМА и цитокератины, но преимущественно в области центральной части эпендимальных розеток.

Стромальные клетки гемангиобластомы в отличие от светлоклеточной эпендимомы содержат липиды, а иммуногистохимически окрашиваются не с эпителиальными маркерами, а с виментином и НСЭ. Кроме этого, в 25% случаев гемангиобластома является одним из компонентов болезни Гиппеля-Линдау - аутосомно-доминантного наследственного заболевания, в основе развития которого лежат мутации супрессорного гена короткого плеча 3-й хромосомы. Для этой болезни характерны также почечно-клеточ-ный рак, феохромоцитома, кисты или цис-тоаденомы почек, печени, поджелудочной железы и придатков яичка [1, 2, 6, 10].

Таницитарная эпендимома состоит преимущественно из веретеновидных КГФБ-положительных клеток с выраженными фибриллярными отростками (см. рис. 3). Название опухоли отражает сходство ее клеточного состава с таници-тами - перивентрикулярными глиальными клетками с вытянутыми цитоплазмати-ческими отростками. Эта опухоль чаще встречается в спинном мозге. Ее гистологическое строение напоминает пило-цитарную астроцитому, но местами обнаруживаются периваскулярные розетки и участки типичной (классической) эпенди-момы. Дифференциальной диагностике способствует также иммунное окрашива-

Рисунок 2

Светлоклеточная эпендимома. Опухолевые клетки с прозрачной цитоплазмой, истинные розетки (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином. х 500

Рисунок 3

Таницитарная эпендимома. Веретеновидные опухолевые клетки, периваскулярная розетка (стрелка). Окраска гематоксилином и эозином. х 500

Рисунок 5

Липоматозная эпендимома. Крупнокапельная жировая дистрофия опухолевых клеток. Окраска гематоксилином и эозином. х 600

Рисунок 6

Миксопапиллярная эпендимома. Островки муцина, окруженные опухолевыми клетками. Окраска гематоксилином и эозином. х 400

ние клеток таницитарной эпендимомы с антителами к ЭМА [1, 2, 6, 10].

Меланотическая эпендимома - эпен-димальная опухоль, клетки которой содержат различное количество меланина. При ультраструктурном исследовании в них определяются пре- и меланосомы, а также признаки эпендимальной диффе-ренцировки [1, 2, 5, 6].

Липоматозная эпендимома - крайне редкая опухоль, в которой наряду с признаками типичной (классической) эпендимомы обнаруживаются клетки, содержащие липиды и экспрессирующие КГФБ и белок S-100, что подтверждает их глиальное происхождение (рис. 5). В нескольких случаях этих опухолей выявлен высокий ИПА (К1-67), что послужило основанием для заключения о III степени злокачественности [1, 2, 6].

Описана также вакуолизированная эпендимома с клетками, содержащими одиночные или множественные вакуоли, которые при электронно-микроскопичес-

ком исследовании представляли собой производные эндоплазматической сети в виде цитоплазматических микророзеток из ресничек. Предполагается, что этот вариант опухоли тесно связан с перстне-видноклеточной и светлоклеточной эпен-димомами, разница между которыми заключается в выраженности вакуолизации цитоплазматических микророзеток [1, 2]. Отличить эти опухоли от липоматозной эпендимомы можно только при окраске на жиры и электронной микроскопии, что не всегда удается после спиртовой проводки и заливки в парафин.

В конском хвосте иногда обнаруживается эпендимома с выраженным клеточным полиморфизмом и образованием гигантских клеток - гигантоклеточная эпендимома. Считается, что эти изменения не свидетельствуют о малигнизации опухоли.

Независимо от своего строения все эпендимомы растут медленно и относятся к опухолям II степени злокачественности [10].

Миксопапиллярная эпендимома -эпендимальная опухоль, которая рассматривается как самостоятельная нозологическая форма и не относится к вариантам эпендимомы [9].

Она встречается почти исключительно в области конского хвоста спинного мозга и происходит из его концевой нити. Очень редко опухоль может локализоваться в крестцово-копчиковой области, возникая из подкожно расположенных эктопированных эпендимоцитов. В этом случае возможно метастазирование в лимфатические узлы и легкие.

Типичным гистологическим признаком является образование периваскуляр-ных папиллярных структур с муцинозной или гиалинизированной стромой, на поверхности которых группируются кубические или вытянутые клетки. Опухолевые клетки могут также окружать островки муцина (рис. 6). Наряду с этим иногда определяются признаки, характерные для эпенди-мом - розетки. Иммуногистохимически отмечается экспрессия с антителами к КГФБ, виментину и белку S-100 [5, 9]. Это медленно растущее новообразование относится к опухолям I степени злокачественности.

Субэпендимома - узелковая опухоль, состоящая из гнезд эпендимальных клеток, расположенных в густом глиаль-ном фибриллярном матриксе - «ядерные гнезда» (рис.7). Встречается у больных всех возрастов, но преимущественно среднего и старшего. Описаны случаи семейных субэпендимом [4, 8].

Чаще всего это новообразование представляет собой хорошо отграниченные, твердые, иногда множественные

Рисунок 8

Анапластическая эпендимома. Периваскулярные розетки (стрелки) и плеоморфные опухолевые клетки. Окраска гематоксилином и эозином. х 200

узелки в стенках четвертого (реже - боковых) желудочка размерами до 1-2 см. Опухоль может протекать бессимптомно или вызывать гидроцефалию.

Микроскопически обнаруживается различной степени выраженности примесь фибриллярных астроцитов. Однако при этом опухоль не следует рассматривать как смешанную глиому. Ядра клеток мономорфные, но иногда обнаруживается полиморфизм. Митозы отсутствуют или редки. Характерными признаками являются микрокисты и кальцификаты, особенно при локализации опухоли в стенках четвертого желудочка. В опухолях крупных размеров выявляются гиалиноз сосудов и очаги гемосидероза, указывающие на предшествующие кровоизлияния. Выраженная васкуляризация опухоли может сопровождаться сосудистой пролиферацией. Иногда определяются периваску-лярные розетки. Иммуногистохимически выявляется вариабельная экспрессия КГФБ.

Встречаются опухоли с гистологическими признаками как субэпендимомы, так и эпендимомы - субэпендимома/эпенди-мома. Описаны также субэпендимомы необычного строения: меланотическая, с рабдомиосаркоматозной дифференци-ровкой и саркоматозной трансформацией сосудистого компонента.

Субэпендимома обычно растет медленно и вызывает обструкцию ликворных путей. Она относится к опухолям I степени злокачественности. Биологическое поведение смешанной субэпендимомы/ эпендимомы соответствует эпендимоме II степени злокачественности. Поэтому данная форма эпендимальных новообразований исключена из классификации опухолей ЦНС последнего пересмотра (вОз, 2007). В этих случаях выставляется диагноз «Эпендимома (II степень злокачественности, ВОЗ)» [8].

Анапластическая эпендимома -эпендимальная опухоль с гистологическими признаками анаплазии (не путать с эмбриональной нейроэпителиальной опухолью).

Встречается преимущественно у детей, отличается от эпендимомы выраженным инфильтративным ростом, но может быть четко отграничена от окружающих тканей.

Наряду с отдельными признаками эпен-димальной дифференцировки (розетки), гистологически определяются признаки, аналогичные глиобластоме: ядерная ати-пия, митозы, некрозы (включая псевдопалисады), микроваскулярная пролиферация (рис. 8). Иммуногистохимически выявляется вариабельное окрашивание с антителами к КГФБ. ИПА (Ki-67) - более 10%.

Согласно рекомендациям «Классификации опухолей ЦНС» (ВОЗ, 2007), некрозы (без образования псевдопалисад), кровоизлияния и отдельные митозы не должны рассматриваться как признаки анапластической эпендимомы.

Анапластическая эпендимома относится к опухолям III степени злокачественности. Сравнительный клинико-морфологический анализ показал, что это новообразование имеет относительно благоприятный прогноз по сравнению с глиобластомой. Однако вопрос о правомерности диагноза «Глио-бластома с эпендимарной дифференци-ровкой» остается открытым [11].

Таким образом, гистологическое строение эпендимальных опухолей очень разнообразно, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике. Подходы к определению степени злокачественности этих новообразований

существенно изменились в последнее время, однако остаются спорными.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Григорьев Д.Г. Патоморфология редких нейроэпите-лиальных опухолей ЦНС. - Мн.: БГМу 2005. - С. 17-21.

2. Григорьев Д.Г. // Здравоохранение. - 2006. -№ 8 - С. 13-15.

3. Григорьев Д.Г., Черствый БД. // Здравоохранение- 2008. -№ 7. - С. 21-26

4. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение). - СПб.: Изд. РНХИ им. проф. А.Л.Поленова, 1998. - С. 47-54.

5. Опухоли и опухолеподобные процессы центральной нервной системы (классификация, частота, определение степени злокачественности, патомор-фологическая диагностика): учеб.-метод. пособие / Д.Г.Григорьев, Е.Д.Черствой, А.И.Герасимович. -Мн.: МГМИ, 2001. - С. 31-34.

6. Burger P.O., Scheithauer B.W. Atlas of Tumor Pathology. Third Series, Fascicle 10. -Tumors of the Central "Nervous System. - Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1994. - Р. 120-136.

7. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D. et al. // Acta Neuropathol. (Berlj. - 2007. - Vol. 114. - P. 97-109.

8. McLendon R.E., Schiffer D., Rosenblum M.K., Wiestler O.D. Subependymoma // Classification of Tumours of the Central Nervous System / Eds: D.N.Louis, H.Ohgaki, O.D.Wiestler, W.K.Cavenee. - Lyon: IARC Press, 2007. - P. 70-71.

9. McLendon R.E., Rosenblum M.K., Schiffer D., Wiestler O.D. Myxopapillary ependymoma // Classification of Tumours of the Central Nervous System / Ibid.- P. 72-73.

10. McLendon R.E., Wiestler O.D., Kros J.M. et al. Ependymoma // Ibid. - P. 74-78.

11. McLendon R.E., Westler O.D., Kros J.M. et al. Anaplastic ependymoma // Ibid. - P. 79-80.

Поступила 06.10.2011 г.

ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ f^

Лабораторное исследование синовиальной жидкости

доц. Ходюкова А.Б., к.м.н. Батуревич Л.В.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Khodyukova A.B., Baturevich L.V.

Belarusian Medical Academy of Post-graduate Education, Minsk

Laboratory examination of synovial fluid

Резюме. Лабораторное исследование синовиальной жидкости имеет важное значение для диагностики различных заболеваний, сопровождающихся повреждением суставов, а также для мониторирования проводимого лечения в ревматологии. Ключевые слова: синовиальная жидкость, лабораторное исследование, ревматология.

Summary. Laboratory examination of synovial fluid is of great Importance for the diagnosis of various diseases associated with joint damage, as well

as to monitor the treatment in rheumatology.

Keywords: synovial fluid, laboratory examination, rheumatology.

В здоровых крупных суставах, таких как коленный, тазобедренный и др., суставные поверхности изнутри выстланы синовиальной оболочкой, прикрепленной к тканям скелета в области соединения хряща и кости. Синовиальная оболочка выстилает изнутри фиброзную капсулу и не выходит на поверхность суставного хряща. Она богата кровеносными, лимфатическими сосудами и нервными окончаниями. Внутренняя поверхность синовиальной оболочки покрыта синовио-цитами, расположенными на базальной мембране. Синовиальная оболочка вырабатывает синовиальную жидкость (СЖ). В образовании СЖ кроме синовиоцитов участвуют кровеносные и лимфатические сосуды, через полупроницаемые стенки которых происходит ультрафильтрация крови и лимфы. Основные функции СЖ: метаболическая - удаление клеточного детрита, частиц износившегося хряща; локомоторная - обеспечение смазки суставных поверхностей и участие их в плавном, атравматичном скольжении относительно друг друга; трофическая -суставной хрящ не имеет сосудистой сети и синовиальная жидкость участвует в обменных процессах суставного хряща; барьерная - защита суставного комплекса от повреждений [1, 2, 3, 4].

Синовиальная жидкость обладает постоянством физико-химических и микроскопических свойств и содержит основные компоненты плазмы крови. Любые изменения суставного хряща отражаются на составе СЖ. При увеличении объема СЖ носит название суставного выпота. Практически всегда суставной выпот - это суставной экссудат. При многих заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, изменения сустав-

ной жидкости типичны для той или иной нозологии и наблюдаются до появления развернутой клинической картины, поэтому могут быть использованы в диагностическом процессе.

Получение синовиального выпота осуществляется в специализированном помещении с соблюдением правил асептики и антисептики без предварительной местной анестезии, так как новокаин разрушает хроматин клеточных ядер. Во избежание лизиса клеточных элементов при получении СЖ пункционная игла и емкость для сбора биологической жидкости должны быть стерильными и абсолютно сухими (необходимо предотвратить попадание талька на иглу или в пробирку). Суставную жидкость необходимо собирать в три пронумерованные пробирки. В первую стерильную пробирку помещают синовиальный выпот для микробиологического культурального исследования; во вторую пробирку с добавленным антикоагулянтом (чаще это ЭДТА) набирается синовиальный выпот для подсчета цитоза, проведения цитологического и бактериоскопического исследований. Синовиальный выпот, набранный в третью пробирку, используется для приготовления нативных препаратов и обнаружения кристаллов и рагоцитов, его необходимо подвергать исследованию сразу после доставки в лабораторию. Синовиальный выпот необходимо доставлять в лабораторию в течение 10-15 мин после получения. Допускается его хранение при температуре +4 °С в течение не более 24 ч. Результаты исследования синовиального выпота в значительной степени зависят от того, какие конкретные задачи ставит лечащий врач перед лабораторией. Необходимо помнить, что СЖ может

быть источником заражения сифилисом, вирусными гепатитами, ВИЧ, грибковой и другими инфекциями.

Диагностическое значение имеют физические, химические, микроскопические и микробиологические свойства суставной жидкости. Среди физических свойств суставной жидкости описывают объем, цвет, прозрачность и вязкость.

Объем суставной жидкости в норме зависит от величины сустава. Максимальный ее объем в норме в коленном и тазобедренном суставах достигает 3,5 мл. При воспалительных процессах объем суставного выпота часто увеличивается, но и при нормальном количестве суставной жидкости исключить патологию сустава нельзя.

Цвет и прозрачность суставного выпота зависят от содержания в нем патологических примесей и их характера. Цвет суставной жидкости может меняться от светло-желтого в норме до коричневого при охронической артропатии, наблюдаемой у больных с нарушением обмена аминокислот. Для большинства артритов характерен мутновато-желтый выпот. Мутно-белый выпот с серовато-зеленым оттенком, хлопьями и кровянистой примесью указывает на его гнойный характер и служит типичным признаком острого артрита бактериальной, грибковой и амеби-озной этиологией. Молочно-белый цвет выпота может быть обусловлен присутствием большого количества кристаллов уратов, мочевой кислоты или холестерина. В таком выпоте могут почти полностью отсутствовать клеточные элементы. Равномерное окрашивание выпота в розовый или красный цвет свидетельствует о его геморрагическом характере. Но появление примеси крови в конце пункции

сустава связано с самой манипуляцией. Сливкообразный выпот наблюдается при травматическом артрите в случае внутрисуставных переломов.

В норме суставная жидкость прозрачная. При некоторых заболеваниях она остается прозрачной. Помутнение появляется и усиливается за счет увеличения содержания белка, клеточных элементов, появления и увеличения содержания кристаллов.

Вязкость суставной жидкости зависит от количества глюкозаминогликанов, величины рН, концентрации солей, температуры. При снижении вязкости во время пункции сустава СЖ вытекает из иглы свободно, нити не образуются, или длина их не превышает 3 см. Снижение вязкости СЖ возникает при секреции в суставную жидкость воспалительного экссудата и при нарушении выработки гиалуроновой кислоты, что наблюдается при артритах воспалительного типа. Количественное определение вязкости осуществляется вискозиметром.

Среди химических свойств СЖ, имеющих лабораторно-диагностическое значение, можно выделить исследование образования муцинового сгустка, рН, ряд биохимических и иммунологических показателей.

Образование и характер муциново-го сгустка исследуется при смешивании 1 мл 2-5%-ной уксусной кислоты с 4 мл синовиального выпота и позволяет определить наличие и степень активности воспалительного процесса в суставе. Содержание белка в суставном выпоте в 2-3 раза больше, чем в сыворотке. В связи с этим при длительном стоянии выпота в нем спонтанно образуется муциновый сгусток. Муцин - высокомолекулярное вещество, состоящее из гиалуроновой кислоты, глюкозаминогликанов и белка. Характеристика муцинового сгустка зависит от количества гиалуроновой кислоты, глюкозаминогликанов и белка и хорошо коррелирует с вязкостью СЖ. Плотный сгусток муцина характерен для нормальной СЖ. При наличии воспалительного процесса в суставе образованный муциновый сгусток состоит из нескольких глыбок муцина. При резко выраженном воспалительном процессе в суставной полости сгусток не образуется, а появляются белесоватые тяжи. Необразование или образование рыхлого муцинового сгустка характерно для воспалительных процессов и геморрагических артритов [1, 2, 3, 4].

Нормальный показатель рН СЖ находится в пределах 7,3-7,46 (по данным

некоторых авторов - до 7,6). Изменение величины рН при различной патологии неоднозначно и зависит от количества нейтрофилов и активности кислой фосфатазы. Считается, что при воспалительных процессах рН смещается в кислую сторону, но при высоком цитозе значение рН может сдвигаться в щелочную сторону.

Среди биохимических показателей лабораторно-диагностическое значение имеют концентрации белка, глюкозы и активность ферментов. Содержание основных биохимических показателей суставной жидкости и сыворотки крови не сопоставляют.

Содержание общего белка в СЖ в норме находится в пределах от 10 до 30 г/л, представлен в основном альбумином, в меньшей степени глобулином. Соотношение альбумин/глобулин в норме составляет 2,5-4,0. Увеличение содержания белка выше 30 г/л отмечается при заболеваниях, протекающих с явлениями синовита. При воспалительных процессах среди белковых фракций преобладают глобулины с большим молекулярным весом, и соотношение альбумин/глобулин снижается до 0,5-2,0. Причиной этого является повышение проницаемости синовиальной оболочки и усиление продукции у-глобулинов. В суставной жидкости при воспалительных процессах повышается концентрация и других сывороточных острофазовых белков, таких как а-1-ан-титрипсин, церулоплазмин, компоненты калекриин-кениновой системы, фибриноген, лактоферрин. Качественное определение общего белка проводят в реакции с 20%-ным раствором суль-фосалициловой кислоты. Появление мутности или хлопьев свидетельствует о присутствии белка. Количественное определение белка осуществляют с помощью фотоэлектрокалориметра. Для изучения белкового спектра СЖ применяют метод электрофореза и иммуно-электрофореза.

Концентрация глюкозы в СЖ в норме составляет 3,5-5,5 ммоль/л. При воспалительных процессах в суставной полости за счет гликолиза и жизнедеятельности микробной флоры уровень глюкозы снижается. Для получения более достоверных данных по содержанию глюкозы в суставной жидкости необходимо, чтобы пациент перед исследованием голодал не менее 8 ч, и исследование проводить сразу после получения суставной жидкости и центрифугирования. Концентрация лактата в клинической практике широко не используется, но если по ка-

ким-то причинам микроскопия суставной жидкости откладывается, определение лактата может быть использовано для характеристики выраженности воспалительного процесса. При воспалении наблюдается рост содержания лактата в СЖ.

Концентрация гиалуроновой кислоты и глюкозаминогликанов в суставной жидкости выше, чем в сыворотке крови. Гиалуроновая кислота является специфическим протеогликаном для СЖ, обеспечивающим ее вязко-упругие свойства. В СЖ здорового сустава содержится около 2,45-3,97 г/л гиалуроновой кислоты. Ее концентрация снижается в первые дни после травмы и операции на суставе, так как происходит разведение СЖ экссудатом и угнетение биосинтетической активности синовиоцитов. Параллельно с этим отмечено повышение активности гиалуронидазы, которая по мере утихания воспалительного процесса постепенно уменьшается. Но широкого диагностического использования определение содержания гиалуровоной кислоты не имеет.

Активность сывороточных ферментов в СЖ ниже, чем в сыворотке. Кроме сыворотки крови источниками поступления ферментов в СЖ являются синовиоциты и нейтрофилы. При воспалительных процессах в СЖ наблюдается рост активности лизо-сомальных ферментов. Определение активности ферментов гликолиза, таких как гексокиназы, лактатдегид-рогеназы, фосфогексоизомеразы, су-пероксиддисмутазы, целесообразно при хронических синовитах. Но интерпретация часто затруднена по причине отсутствия норм [1, 2, 3, 4].

Особое место в диагностике заболеваний суставов занимают иммунологические показатели. Наиболее важно в диагностическом плане определение ревматоидного фактора в СЖ, поскольку в ней он выявляется раньше, чем в крови. Ревматоидный фактор - это !дМ, имеющий видоизмененный фрагмент Fc, обладающий антигенными свойствами к Fc-фрагментам молекул На сегодняшний день описаны и другие ревматоидные факторы, представленные в виде !дА. Повышение ревматоиного фактора наблюдается при ревматоидном артрите как в сыворотке крови, так и в СЖ. Содержание его в суставной жидкости целесообразно определять при серонега-тивном варианте ревматоидного артрита, когда ревматоидный фактор отсутствует в сыворотке крови. Ревматоидный фак-

тор является неспецифическим показателем и обнаруживается у пациентов не только с ревматоидным артритом, но и с другими заболеваниями соединительной ткани, гепатитами, туберкулезом.

Определение концентрации СРБ, иммуноглобулинов, иммунных комплексов целесообразно проводить в сыворотке крови. Определение их в СЖ при ревматоидных заболеваниях с поражением суставов несет лишь дополнительную диагностическую информацию и имеет вспомогательное диагностическое значение.

Важное значение в исследовании суставной жидкости имеет распознавание клеточных и неклеточных структур, кристаллов, характеристика морфологии клеток, их количественный подсчет. С диагностической целью выполняют микроскопическое исследование натив-ных и окрашенных препаратов синовиального выпота. Сначала просматриваются нативные препараты. В нативном препарате определяют ориентировочно содержание клеточных элементов, кристаллов, присутствие фрагментов хряща, менисков, связок, капель жира, рагоци-тов. В камере при необходимости проводится количественный подсчет клеточных элементов.

Среди клеточных элементов, определяемых в нативном препарате, дифференцируют эритроциты, лейкоциты, рагоциты. Эритроциты выглядят как двояко вогнутые диски желтовато-розового цвета. В норме в суставной жидкости эритроцитов быть не должно. Лейкоциты имеют вид бесцветных, мелкозернистых, правильной округлой формы клеток, которые подразделяются на полинуклеары и мононуклеары. Более детальная дифференциация этих клеток возможна при окрашивании мазков. Тканевые клеточные элементы в отличие от лейкоцитов крупнее, чаще располагаются группами. В норме суставная жидкость содержит менее 200 лейкоцитов на 1 мкл. Рагоциты (от греческого «рагос» - виноград) - фа-гирующие клетки (макрофаги, нейтрофи-лы), содержащие крупные гранулы, цвет которых зависит от преломления светового луча проходящего через них (меняется от бесцветного до серовато-зеленоватого). Гранулы - это фаголизосомы, содержащие иммунные комплексы, включающие различные иммуноглобулины, в том числе ревматоидный фактор. Количество рагоцитов повышается при всех воспалительных артропатиях и служит признаком иммунологической составляющей в патологическом процессе, диагностическое

значение имеет превышение количества рагоцитов более 40-50%. Количество ра-гоцитов подсчитывается по отношению ко всем клеточным элементам [1, 2, 3, 4].

В нативном препарате определяют наличие и дифференцируют в СЖ кристаллы уратов и мочевой кислоты, пиро-фосфата кальция, холестерина, жирных кислот, оксалата кальция, гематоидина, цистеина, Шарко-Лейдена.

Кристаллы уратов (натриевые, калиевые и магниевые соли мочевой кислоты) и мочевой кислоты обнаруживают в суставной жидкости при подагрическом артрите. Они выглядят как длинные тонкие и острые иглы, расположенные одиночно или собранные в пучки, чаще внеклеточно. В период приступа подагры кристаллы обычно располагаются внутриклеточно в нейтрофилах и макрофагах. Кристаллы пирофосфата кальция имеют вид мелких прямоугольников, параллелепипедов или ромбов с тупыми концами и наблюдаются при хондрокальцинозе, гипертрофических остеоартритах и возрастных изменениях. У больных, страдающих почечной недостаточностью, в суставной жидкости обнаруживаются кристаллы оксалата кальция. Они могут иметь разнообразную форму (октаэдра, прямоугольника, гимнастических гирь), располагаться внеклеточно или внутри-клеточно при фагоцитировании нейтро-филами.

При нарушении обмена липидов и при травмах с внутрисуставными переломами в суставную жидкость могут попасть жирные кислоты, нейтральный жир и холестерин. Жирные кислоты образуют в суставной жидкости кристаллы в виде игл и капель. При хронических артритах различной нозологической принадлежности в СЖ выявляются кристаллы холестерина. Полагают, что кристаллы холестерина, накапливающиеся в суставах при хроническом воспалении, возможно, играют роль фактора, поддерживающего воспалительный процесс. Большое количество кристаллов холестерина придает синовиальному выпоту хилезный характер: его вид напоминает молоко. Кристаллы холестерина имеют вид крупных, неправильной формы прямоугольников со ступенчато обломанным углом или ромбовидных чешуек, расположенных внеклеточно, одиночно или скоплениями и способных преломлять свет. Гемоглобин в бескислородных условиях образует гематоидин, и появление кристаллов гематоидина является одним из признаков гемартроза. Кристаллы ге-матоидина имеют вид вытянутых ромбов

или игл золотисто-желтого цвета, часто фагируются макрофагами. У больных с аллергическими синовитами можно обнаружить кристаллы Шарко-Лейдена. Кристаллы гидроксиапатита, образующиеся при апатитной подагре, мелкие и при обычных методах микроскопии не обнаруживаются. Их можно выявить в СЖ при окраске ализориновым красным. Обнаружение в суставном выпоте единичных кристаллов не является основанием для диагностики микрокристаллического артрита. При обнаружении большого количества кристаллов на фоне гнойного выпота не исключают диагноз острого бактериального артрита, так как он может развиться на фоне микрокристаллического артрита.

Кристаллические образования в суставной жидкости, образованные вследствие патологического процесса, необходимо дифференцировать с кристаллами экзогенного происхождения, образованными по причине проводимого лечения (внутрисуставные инъекции) и при получении и доставке биологического материала в лабораторию (стабилизация СЖ антикоагулянтами). Стероидные препараты, вводимые в сустав с лечебной целью, могут кристаллизоваться в виде игл, сходных с кристаллами уратов. Но в отличие от них кристаллы стероидных гормонов не обнаруживаются внутрикле-точно. В дифференциальной диагностике играет роль и анамнез (сведения, полученные от врача). Антикоагулянты, стабилизирующие суставной выпот, образуют кристаллы в суставной жидкости уже после получения и помещения ее в емкость с антикоагулянтами. Эти кристаллы необходимо дифференцировать с кристаллами оксалата кальция. Они также могут фагоцитироваться макрофагами. Это необходимо учитывать при заборе материала [1, 2, 3, 4].

При необходимости подсчет цитоза СЖ производят в камере Горяева и используют при контроле за проводимым лечением и его коррекцией. В норме цитоз СЖ составляет 20-300 клеток в 1 мкл. При острых артритах уровень ци-тоза обычно составляет 10 000-25 000 в 1 мкл, а при остром бактериальном артрите и иногда при подагре превышает 50 000 в 1 мкл, при этом большинство клеточных элементов - полинуклеары. При туберкулезных и сифилитических артритах среди клеточных элементов синовиального выпота отмечается преобладание мононуклеарных лейкоцитов. Преобладание в выпоте мононуклеар-ных лейкоцитов может наблюдаться и

при ревматоидном артрите, диффузных болезнях соединительной ткани, серо-негативных спондилоартропатиях, сар-коидозах. Для паразитарных и аллергических артритов характерно повышение в синовиальном выпоте эозинофильных лейкоцитов.

При необходимости дифференцировать лейкоциты и более детального изучения морфологии клеточных элементов готовят окрашенные препараты. При микроскопическом изучении окрашенных препаратов синовиальных выпотов могут быть обнаружены следующие клеточные образования: лейкоциты, эритроциты, тканевые клетки, разрушающиеся клетки и элементы злокачественных новообразований. В норме СЖ содержит 5-30% си-новиоцитов, 5-10% гистиоцитов, 8-50% лимфоцитов, 1-5% моноцитов, 1-2% нейтрофилов, 1-10% недифференцированных леток. Морфология нейтрофилов, моноцитов, плазматических клеток не отличается от таковой в периферической крови. Число недифференцированных клеток является показателем качественности мазков. Недифференцированные клетки - это клетки поврежденные, в состоянии выраженной дистрофии. Эти клетки при цитологическом исследовании не учитываются. Элементы злокачественных новообразований обнаруживают в виде однотипных или полиморфных клеток разных размеров, в цитоплазме которых выявляется вакуолизация или жировая инфильтрация. В зависимости от рака или саркомы клеточные элементы могут располагаться в виде скоплений либо в виде компактных округлых или сосочковидных групп. Некоторые клетки злокачественных новообразований выглядят как перстневидные. При выявлении атипичных клеток необходима консультация цитолога.

Выявление в нативном или окрашенном препарате фагоцитов свидетельствует об активности воспалительного процесса. Активность воспалительного процесса можно определять по формуле: А = цитоз/2000 + нейтрофилы/10 + рагоциты/10. Если А <1,5 - это 0-я степень активности; если А = 1,5-5,0 - 1-я степень активности; если А >18 - это 3-я степень активности воспалительного процесса.

Изменение количественного соотношения клеток СЖ не является специфическим, однако оно позволяет дифференцировать воспалительный и невоспалительный процессы, а также судить о степени воспаления. О воспалительных изменениях свидетельствуют увеличение

содержания нейтрофилов (50-93%), низкое содержание лимфоцитов (0-8%). При обнаружении значительного количества лимфоцитов (свыше 28%) и низкого содержания нейтрофилов (до 10%), от 15 до 55% гистиоцитов можно предположить иммунный характер заболевания. Количество лимфоцитов повышается и при токсико-аллергических, вирусных, туберкулезных поражениях синовиальной оболочки. Появление LEклеток, содержащих в цитоплазме включения гомогенизированного ядерного материала, позволяет предположить системную красную волчанку, особенно при одновременном повышении количества лимфоцитов в СЖ. Плазматические клетки в СЖ редко встречаются при ревматоидном артрите (длительно текущем воспалительном процессе). Клетки Мотта - это клетки гистиоцитарной природы, похожие по строению на гистиоциты. Клетки Мотта содержат в цитоплазме тельца Рассела (округлые голубые включения). Эти клетки встречаются в СЖ при ревматоидных заболеваниях. Среди моноцитарно-мо-нонуклеарных клеток особое место занимают фагоцитирующие макрофаги, количество которых повышается при спон-дилоартропатиях, ревматоидных артритах, травматических артритах. Синовиоциты по морфологии схожи с мезотелиоцитами: имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение, плотное, смещенное ядро, широкую базофильную цитоплазму. В дегенеративно измененных суставах в отсутствие обострения синовиоцитограм-ма приближается к нормальной [1, 2, 3, 4].

В случае подозрения на инфекционное начало СЖ подвергают бактериоско-пическому исследованию, окрашивая по Цилю-Нильсену и по Граму. В окрашенных препаратах могут быть обнаружены стафилококки, стрептококки, диплококки, микобактерии туберкулеза, спирохеты, актиномицеты и др. Для выделения и идентификации возбудителя проводится культуральное исследование Сж. Определяют также чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, это позволяет назначить пациенту этиотропное лечение. Важную роль при этом играет непосредственный контакт лечащего врача с лаборантом, проводящим исследование, так как необходимо выбрать оптимальные условия выделения культуры вероятного возбудителя с учетом клинической картины заболевания. Необходимо также иметь в виду возможность инфицирования сустава одновременно двумя разными видами бактерий. У больных лаймов-ским артритом при иммунологическом

исследовании определяют специфические антитела к антигенам боррелий. При сифилитическом артрите бледная трепонема выявляется методом микроскопии в темном поле нативных препаратов осадка синовиального выпота, в надосадочной жидкости бывают положительными реакция Вассермана и другие серологические реакции на сифилис. Для обнаружения микобактерий наряду с культуральным методом проводят бак-териоскопическое исследование осадка синовиального выпота с окраской мазков по Цилю-Нильсену. При паразитарных артритах у больных дракункулезом и филляриатозом в синовиальном выпоте обнаруживаются личинки гельминтов, а при артрите, вызванном дизентерийной амебой, - соответствующие простейшие. Перспективным для диагностики бактериальных артритов считается метод газовой хроматографии, а также обнаружение бактериальной ДНК, рибосомальной РНК и специфических антигенов с помощью иммунологических методов исследования, например иммунофлуоресценции, иммуноферментного анализа, имму-ноблоттинга, реакции полимеризации цепей (ДНК-зонд). При реактивных артритах микробный агент, возможно, обладающий какими-то особыми свойствами, играет триггерную роль, запуская самоподдерживающийся иммуновоспалитель-ный процесс в предрасположенном организме. Его в СЖ выделяют крайне редко [1, 2, 3, 4].

Суставные экссудаты подразделяются на четыре патофизиологических типа. Первый тип - суставной экссудат невоспалительного типа. Синовиальный выпот невоспалительного типа имеет физико-химические свойства, не отличающиеся от нормы, и лишь его объем и количество клеточных элементов, содержащихся в единице объема, незначительно повышены. Невоспалительный тип суставного экссудата наблюдается при остеоартро-зе, травмах, остеохондроматозе, серпо-видноклеточной анемии, амилоидозе и других метаболических заболеваниях, приводящих к поражению суставов. Второй тип - воспалительный синовиальный выпот, характеризуется резким увеличением объема, появлением мутности, окрашиванием в насыщено-желтый или зеленовато-серый цвет. У синовиального выпота воспалительного характера рН смещено в кислую сторону. При нарастании воспалительного процесса увеличиваются в суставном выпоте концентрация белка, активность ЛДГ уровень иммуноглобулинов, наблюдается снижение

уровня глюкозы и увеличение содержания клеточных элементов. Данный тип синовиального выпота наблюдается при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, синдроме Рейтера и других заболеваниях, относящихся к системным коллагенозам. Третий тип синовиального выпота имеет септический или бактериальный характер и наблюдается при бактериальном поражении сустава. В нем также наблюдаются воспалительные изменения, но они более выражены по всем показателям. Синовиальный выпот мутный, серовато-желтого цвета, наблюдается цитоз, превышающий 200 000 клеток

в 1 мкм, при этом преобладают нейтро-филы. Уровень глюкозы снижен за счет жизнедеятельности микроорганизмов. Высевается бактериальная флора. Четвертый тип - травматический или геморрагический синовиальный выпот может наблюдаться не только при травмах, но и при опухолях. Такой синовиальный выпот имеет кремово-желтый или кровянистый цвет, он мутный, в нем резко повышено содержание иммуноглобулинов, остальные химические и микроскопические показатели остаются в норме [1, 2, 3, 4]. Каждый тип синовиального выпота оценивается по совокупности результатов лабораторного

исследования и клиническим проявлениям патологического процесса.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Выпотные жидкости. Лабораторное исследование / В.В. Долгов, И.П. Шабалова, И.И. Миронова и др. - Тверь: Триада, 2006. - 161 с.

2. Лабораторные методы клинического исследования / Под ред. М. Тульчинского. - Варшава: Польское гос. мед. издательство, 1965. - 809 с.

3. Методы клинических лабораторных исследований: учебник / Под ред. В.С. Камышникова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 752 с.

4. Справочник по клиническим лабораторным исследованиям / Под ред. Е.А. Кост. - М.: Медицина, 1975. - 382 с.

Поступила 11.05.2011 г.

Современная компрессионная склеротерапия

проф. Баешко А.А., Шестак Н.Г., доц. Тихон С.Н., доц. Крыжова Е.В.,

к.м.н. Юшкевич А.В., доц. Маркауцан П.В., доц. Вартанян В.Ф., доц. Дечко Е.М., доц. Ковалевич К.М.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

A.A. Baeshko, N.G. Shestak, S.N. Tikhon, E.V. Kryzhova, A.V. Yushkevich, P.V. Markautsan, VIF Vartanyan, E.M. Dechko, K.M. Kovalevich

Belarusian State Medical University, Minsk

Modern compressive sclerotherapy

Резюме. Компрессионная склеротерапия - современный, безопасный и эффективный метод лечения недостаточности подкожных вен и венозных мальформаций, альтернативный другим методам эндовазальной абляции (радиочастотной и лазерной внутривенной абляции). Ключевые слова: варикоз, компрессионная склеротерапия, большая подкожная вена.

Summary. Compression sclerotherapyis a modern, safe and effective method for the threatmentofsaphenous incompetence and venous. malformations, alternative to other endovenosus ablation methods (Radio Friquency Ablation and Endovenosus Laser Ablation). Keywords: varicose, compression sclerotherapy, greater saphenous vein.

Компрессионная склеротерапия (КС) -нехирургический метод лечения варикозной болезни, позволяющий в амбулаторных условиях добиться превосходных косметических и лечебных результатов. Метод сочетает фармакологическое воздействие на стенку вены с компрессионной терапией, что отражено в его названии [2]. КС основана на облитерации вены после введения в ее просвет химического вещества, вызывающего некроз эндотелия сосуда с последующим эндофиброзом. В результате устраняется вено-венозный рефлюкс, а вена превращается в фиброзный тяж.

Спектр применения компрессионной склеротерапии велик: от лечения расширения внутрикожных вен, телеангиэкта-зий до устранения трансформации стволов большой и малой подкожных вен и их притоков разного калибра.

В зависимости от инъекционной формы вводимого в вену склеропрепарата различают «классическую», или жидкостную (ликвидную), и пенную (foam-form) виды склеротерапии. В зависимости

от того, как осуществляется контроль за пункцией вены и введением препарата - визуально либо с помощью ультразвукового оборудования, выделяют обычную склеротерапию (склерообли-терация телеангиэктазий, ретикулярных и варикозных вен) и эхосклеротерапию (склерооблитерация стволов большой и малой подкожных вен и их притоков, либо перфорантных вен).

Классическая склеротерапия имеет ряд недостатков, основной из которых -выполнение процедуры фактически «вслепую». Кроме того, в связи с уменьшением концентрации препарата из-за разбавления его в токе крови эффективность процедуры снижается. Значительную сложность представляет склерозирование проксимальных участков большой и малой подкожных вен, особенно сафено-феморального и сафено-поплитеального соустий - основных точек ретроградного сброса. Также существует опасность попадания препарата в глубокую венозную систему с развитием тромбоза магистральных вен.

Одним из самых значительных достижений, можно сказать, революцией во флебологии, и в частности в инъекционном лечении различных форм варикоза стала разработка и внедрение в клиническую практику пенной (foam-form) скле-ротерапии. Она проще по технике выполнения, чем классическая или ликвидная, эффективнее, более патогенетически обоснована с научной точки зрения, менее опасна (реже встречаются побочные эффекты и осложнения), прогнозируема [6, 20, 21]. Благодаря большей эффективности метода по сравнению с классической методикой и меньшему числу сеансов лечения и возрос в целом престиж самой склеротерапии.

Использование пенной формы скле-ропрепарата в сочетании с ультразвуковым контролем позволило перевести метод склеротерапии из категории «слепых», не контролируемых в группу инновационных - теле (эхо) управляемых.

Термин foam-form дословно переводится с английского как пенная форма, а в сочетании со словом склеротерапия

означает применение для облитерации вен мелкодисперсной пены, получаемой путем смешивания газа (О2, СО2, воздух) с раствором склеропрепарата [22]. Пена, состоящая из большого количества пузырьков газа, стенкой которых является склеропрепарат, вытесняет кровь из сосуда, обеспечивая тем самым реализацию эффекта пустой вены. Сохраняясь в просвете вены до распада пузырьков, она оказывает повреждающее действие на стенку вены гораздо дольше, чем склерозант в нативной форме, который разбавляется в потоке крови и быстро теряет свою первоначальную активность. Спустя 1-2 часа пена разрушается на более мелкие фрагменты и попадает в малый круг кровообращения.

Однако главное отличие действия пены заключается в выраженном и стойком спазме сосуда, который она заполняет. Как показывают результаты УЗ-исследования, диаметр сосуда может уменьшиться с 15 до 3 мм, т.е. в 5 раз. Именно вазоспазм способствует развитию в вене не классического тромбофлебита (красный тромб), а склерофлебита [8, 14].

Из множества фармакологических препаратов, используемых для склеро-терапии, только детергенты обладают поверхностно-активными свойствами (полидоканол и натрия тетрадецилсуль-фат) и могут использоваться в качестве основного ингредиента для получения пены. Они содержат лиофильные центры, снижающие поверхностное натяжение и в контакте с газом образующие мелкодисперсную структуру. По литературным данным, чаще применяется полидоканол (этоксисклерол) [4, 5]. Это связано не только с низкой частотой развития осложнений при применении полидоканола, но и с активными свойствами, позволяю-

щими использовать его в терапии расширения крупных вен (альтернатива натрия тетрадецилсульфату или фибро-вейну).

Склеропену как лекарственную субстанцию отличают от нативного раствора препарата следующие качества: компактность; высокая биодоступность (эффективность), определяемая адгезивностью (способность пузырьков связываться с внутренним слоем стенки вены); стабильность, или большая продолжительность действия; эхопозитивность.

Хотя с момента разработки новой техники склеротерапии (1939) [15, 16] предложено несколько методов получения пены [22], настоящий прорыв в foam-form склеротерапии связан с именем итальянского врача Lorenzo Tessari. В 2000 г. он предложил сравнительно простой, так называемый ремесленнический, способ ее приготовления, который применяется в клинической практике до настоящего времени большинством флебологов [20, 21]. L. Tessari использовал два пластиковых шприца (один объемом 3 или 2,5 мл, другой - 5 мл) соединенных 3-ходовым краном. В один шприц на 1/4 объема он набирал раствор склерозанта, в другой на 3/4 объема - воздух (стерильной перевязочной). Осуществляя поочередное и быстрое движение поршней шприцев (вперед-назад), перемещают содержимое из одного шприца в другой, смешивая тем самым воздух со склерозантом. В результате достаточно быстро (в течение 1 мин) образуется мелкодисперсная пена.

Общепринятым критерием готовности пены к введению в вену считается 20-кратное перемещение ее из шприца в шприц, с соотношением объема склеро-занта и воздуха 1:4 (0,5 и 2 мл соответственно). Для соединения шприцев вместо 3-ходового крана, используемого в методе Tessari, многие практикующие врачи

используют адаптер (коннектор), что еще больше упрощает процедуру получения склеропены [3].

При выполнении пенной техники используют более низкие, по сравнению с жидкостной или классической склеро-терапией, концентрации препарата и в меньших объемах. Экспериментальным путем установлено, что если в изолированный и заполненный кровью сегмент вены длиною 10 см вести 1 мл 3% раствора склерозанта, то концентрация препарата после смешивания его с кровью снижается в 10 раз - до 0,3%. Напротив, при инъекции того же объема 1% склеропены, этот показатель практически не изменяется.

Преимущества foam-form склеротерапии:

• Более полный контакт склерозанта со стенкой вены благодаря отсутствию крови в просвете сосуда.

• Использование препарата более низкой концентрации, обеспечивающего достижение эффекта склерооблитера-ции, уменьшает вероятность развития осложнений (некроз кожи и пигментация).

• Увеличение (в сравнении с жидким раствором) продолжительности контакта пены со стенкой вены и протяженности склерози-руемой зоны - числа и длины вен, заполненных ею, определяемых по эхо-тени.

• Увеличение объема препарата за счет газа позволяет снизить дозу его на-тивной формы (в мл раствора), что снижает стоимость процедуры.

• Возможность УЗ-наблюдения за процессом введения склеропрепарата и его распределением по венозной сети.

Объем и концентрация используемого для получения пены склерозанта определяется диаметром расширенных вен. В табл. 1 представлены допустимые объемы пены, используемые для скле-

Таблица 1| Концентрация и объем пенной формы этоксисклерола в зависимости от вида вен

Локализация и вид вен Концентрация, % Объем, см3

1-й сеанс 2-й сеанс

БПВ 1,5 3 До 8

Притоки БПВ 0,5 1 До 4

МПВ 1,5 3 До 4

Перфорантные вены 1 2 До 2

Вены задней и латеральной поверхностей бедра 0,5 1 2

Телеангиэктазии 0,1-0,25 До 12

Таблица Я Непосредственные и отдаленные (через год) результаты склеротерапии с использованием полидоканола 1% и 3%

Изучаемый параметр 1 месяц 1 год

1% 3% 1% 3%

Окклюзия просвета, % 86,7 91,5 69,5 80,1

Косметическое улучшение, % 40 52,5 67,5 77,5

Наличие жалоб, % 6,7 11,1 29,7 25

Тромбофлебит, % 32,1 50 - -

Гиперпигментация кожи, % 22 28,2 8,1 17,5

ротерапии различных видов варикоза и телеангиэктазий.

Результаты и побочные эффекты пенной склеротерапии в зависимости от концентрации препарата изучены в рандомизированных исследованиях [11, 19]. Так, Roeland P.M. et al. провели лечение 80 пациентов с первичной несостоятельностью большой подкожной вены (БПВ) и аксиальным рефлюксом (в 66,7% случаев использовался полидоканол 1%, в 78,9% случаев - 3%), установлены клинические различия в эффективности между пеной различной концентрации после 1 года наблюдений (табл. 2). Дуплексный анализ был произведен до лечения и в последующие визиты для определения наличия или отсутствия рефлюкса [19].

Как следует из табл. 2, через год процент реканализации большой подкожной вены (по частоте окклюзий просвета) оказался ниже после лечения 3% пеной полидоканола. На основании полученных данных авторы рекомендуют использовать препарат этой концентрации для склеротерапии ствола БПВ. Побочных эффектов (флебитов и гиперпигментации кожи) после месяца наблюдений было больше в группе, в которой применялся 3% препарат. Однако через год в обеих группах анализируемые параметры (косметический эффект, наличие жалоб), за исключением гиперпигментации кожи, практически сравнялись.

Наибольшую сложность представляет собой склеротерапия расширенных стволов большой и малой подкожных вен и их крупных притоков. Сегодня склерообли-терация таких вен проводится в условиях УЗ-контроля. Впервые эхо-флебосклеро-терапия была произведена R.M.Knight с соавт. в 1989 г. [14]. В 1996 г. A.Kanter и PThibault опубликовали пятилетний опыт эхо-склерооблитерации некомпетентного сафено-феморального соустья (СФС). Препарат вводили в непосредственной близости к месту рефлюкса - на 5-10 см дистальнее СФС. Устранение рефлюкса и расширения БПВ было достигнуто более чем в 80% наблюдений [13].

С целью повышения эффективности лечения и исключения риска внутриарте-риальной инъекции склерозанта L.Grondin с соавт. в 1992 г. внедрили в клиническую практику метод катетерной эхосклеро-терапии [8]. Суть его заключается в том, что с уровня верхней трети бедра пункци-онно под УЗ-контролем в терминальный отдел БПВ проводят катетер, верхушку которого располагают на расстоянии 6-8 см от соустья. После получения в шприце непульсирующей темной крови

вводят склерозант. В дальнейшем точка пункции БПВ была смещена книзу, ближе к коленному суставу (граница средней и нижней трети бедра), откуда в просвет вены проводят катетер, кончик которого располагают на расстоянии 2 см от СФС. Элевацией конечности на 30-45° обеспечивается эффект пустой вены (при пункции вблизи СФС это привело бы к смещению катетера).

Методика склеротерапии под контролем ультразвукового ангиосканирования позволяет визуализировать процесс пункции вены и введения склерозирующего вещества [8, 17]. Сегодня трудно переоценить возможности и значение эхоконтроля в лечении стволовых форм варикозной болезни. Рецидив варикозной болезни после обычной склеротерапии ствола БПВ связан главным образом с неустраненным рефлюксом через СФС, остающимся фактически необлитери-рованным (склерозант вводится в точке, расположенной на несколько сантиметров ниже соустья).

С внедрением в клиническую практику пенной эхосклеротерапии необходимость подведения препарата к СФ- или сафено-поплитеальному соустью (СПС) с помощью катетера либо пункции терминального отдела БПВ или малой подкожной вены (МПВ) вообще отпала. Пузырьки склеропены, вытесняя кровь из ствола, достигают терминального отдела БПВ или МПВ спонтанно либо с помощью внешней компрессии вены эходатчиком, перемещающим их в проксимальном направлении. Предпочтительной точкой пункции БПВ был признан уровень средней трети бедра (10-20 см от СФС), МПВ - середина голени (5-7 см от СПС). Позднее согласно рекомендациям 2-го Европейского конгресса флебологов место пункции было смещено в более проксимальном направлении,- максимально ближе к са-фено-феморальному соустью [3]. Хотя, как показывает анализ литературы, эта точка вариабельна и зависит от опыта и приверженности конкретного врача. Благодаря эхо-контролю полностью исключается вероятность повреждения артериальных сосудов и нервов.

За неполные полтора десятилетия развития эхо-склеротерапия, особенно с применением пенной формы склеро-занта, стала инновационным методом лечения стволовых форм варикозной болезни. Возможность контроля над точками рефлюкса, особенно над СФ- и СПС, делают ее методом выбора в лечении трансформации стволов БПВ и МПВ с вертикальным рефлюксом, альтерна-

тивным эндовазальным методам (радиочастотная абляция, лазерная коагуляция) [13, 17].

УЗ-контроль позволил стандартизировать не только параметры процедуры (в частности, точки инъекции, объем пены и др.), но и оценить результаты лечения - как непосредственные (по развитию спазма вены и заполнению пеной расширенных вен), так и отдаленные (по отсутствию кровотока и рефлюкса в склерозированной вене).

Поскольку пена гиперэхогенна, то введение ее в вену отчетливо прослеживается на экране монитора. Визуализация пены не только улучшает контроль динамики ее продвижения, в том числе и по коммуникантным венам, многочисленным коллатералям, но и повышает безопасность процедуры склерооблитерации (исключается необходимость пункции СФС и СПС - зон близкого расположения артерий: бедренной, подколенной, малой подкожной).

Об адекватности дозы склеропены, введенной в ствол БПВ или любую другую крупную подкожную вену, можно судить на основании оценки содержимого в шприце при обратном движении его поршня. Если шприц заполняется кашицеобразной пенной массой, то объем введенного препарата достаточен, и, наоборот, если наблюдается аспирация в шприц темной крови, пены в вене недостаточно и инъекцию следует повторить.

Особенно показан эхо-контроль склеротерапии варикозных вен у тучных больных, а также в случаях рецидива варикозной болезни после флебэктомии либо склеролечения.

Как показывают результаты УЗ-на-блюдения, следствием контакта склеро-пены с эндотелиальным слоем вены является значительная редукция диаметра подкожной вены как результат постинъекционного флебоспазма, уменьшения площади венозного русла. Регистрируется также блокада перфорантных вен. Спустя две-три недели выявляется снижение диаметра вены, местами определяются склеротромб, отслойка эндотелия, уплотнение, склерозирование (повышение эхогенности) стенки вены [2].

Каков же конечный результат пенной склеротерапии? Ультразвуковой контроль течения склерофлебита в разные сроки после склеротерапии позволяет выделить три основных конечных варианта воздействия склеропрепарата на стенку вены: фиброз вены, слабый ретроградный кровоток без расширения вены, постоянный рефлюкс в реканализованной вене.

Первых два варианта можно расценивать как хороший и удовлетворительный результат, последний - как отрицательный.

Результаты рандомизированных исследований, проведенные в сроки от 8 до 30 дней, показывают, что полная облитерация вен с устранением рефлюкса регистрируется у 9 (90,3%) из 10 пациентов [7]. Данные 5-летних наблюдений пенной склеротерапии БПВ свидетельствуют об эффективности метода более чем в 80% из них [9, 12, 18].

Эффективность терапии зависит от диаметра вены. В 2004 г. J.M. Barrett et al. в журнале «Dermatological Surgery» опубликовали результаты пенной эхосклеротерапии варикозно расширенных вен с несостоятельностью са-фено-феморального и сафено-попли-теального соустий, проведенной у двух групп больных: с диаметром соустья до 10 мм (1-я группа) и больше 10 мм (2-я группа) [1]. Спустя два года во 2-й группе наблюдалось 12% случаев неудачного закрытия соустья, в 1-й - 4%. Аналогичные результаты приводятся и в других исследованиях [13].

В обзоре C. Hamel-Desnos et al. (по данным электронных баз MEDLINE, PubMed, EMBASE, INIST) проанализированы результаты сравнительных исследований эффективности пенной и традиционной (ликвидной) склеротера-пии 6 рандомизированных клинических исследований, в том числе 3 мультицен-тровых [10]. Во всех исследованиях оценивалось исчезновение патологического рефлюкса или окклюзия вены по данным ультразвукового сканирования. Проведен анализ результатов лечения расширения БПВ с максимальным диаметром вены 12 мм (от 4 до 12 мм). Пену получали по методу Tessari (в 4 исследованиях) либо по методу Monfreux и Irvine (в 2 исследованиях). Соотношение склерозант:газ было от 1:3 до 1:5, наиболее часто - 1:4. Протокол всех исследований подразумевал введение ограниченного количества склерозанта за один сеанс (1-6 мл), число сеансов колебалось от 1 до 3. В 3 работах использовали 3% полидоканол (этоксисклерол), в 3 - тетрадецилсуль-фат натрия (фибро-вейн) аналогичной концентрации. По данным УЗ-исследований, положительный эффект составил 84% для пенной склерооблитерации и

76% - для жидкостной, независимо от примененного препарата. То есть пенная склерооблитерация признана более эффективной.

Эффективность склерооблитерации подкожных вен в немалой степени зависит от компрессионной терапии, осуществляемой с помощью эластичных бинтов высокой растяжимости и/или компрессионных изделий (гольфы, чулки, колготы 2-го компрессионного класса), обеспечивающих сдавливание поверхностных тканей без нарушения кровотока по глубокой венозной системе. Поскольку пузырьки пены распадаются в течение нескольких часов, необходимости в незамедлительной и поэтапной эластической компрессии (подобной классической склеротерапии) нет. К ней приступают после завершения сеанса склеротерапии.

Чтобы склеропена осталась подольше в вене, больному после наложения бинта либо надевания компрессионного чулка следует в течение нескольких минут (до 15) оставаться в горизонтальном положении. Это необходимо также для профилактики ортостатических осложнений (головокружение, обморок), нарушений зрения и преходящих нарушений мозгового кровообращения, возможных из-за миграции пузырьков воздуха в кровоток и попадания его в артериальное русло при наличии септального дефекта (дефектов в межпредсердной либо межжелудочковой перегородках).

Если сам факт обязательности применения эластической компрессии не вызывает сомнений, то ее оптимальный срок дискутируется среди флебологов. Одни, в частности Д.Феган, считают необходимым постоянный, несменяемый эластический бандаж в течение 6-8 недель. Другие, как, например, представители французской флебологической школы, подчеркивают, что столь продолжительная компрессия необязательна, и допускают возможность ее применения лишь в первые 2-4 суток после процедуры [2, 3]. Как показывают результаты контрольных УЗ-исследований, основные изменения в сосуде происходят в первые 7-8 суток после инъекции. В этот промежуток времени варикозная вена либо надежно «закрывается», либо восстанавливает свой просвет.

По общепринятому мнению, длительность компрессионной терапии должна

определяться калибром склерозируемых вен и выраженностью подкожно-жирового слоя. Склеротерапия крупных вен у тучного больного требует более продолжительного срока компрессии. Продолжительность постоянной (днем и ночью) эластичной компрессии составляет от 2 (при микросклеротерапии сосудистых звездочек) до 10 суток (при склерозировании вен диаметром 5-6 мм и более).

По завершении курса пункционной флебосклерооблитерации пациенту рекомендуется ношение эластичных трубчатых изделий (гольфы, чулки, колготы) 2-го компрессионного класса сроком на 1 месяц [3].

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Bairet J.M., Bruce A., Anne Ockelford, Goldman Mitchel P. II Dermatol. Surg. - 2004. -Vol. 30. -P. 1386-1390.

2. Bergan J.J. ed. The vein book. - Burlington, MA: Elsevier Academic Press, 2007.

3. Breu F, Guggenbichler S. Wollmann J. II Vasa. -

2008. - Vol. 37 (suppl. 71). - P.1.

4. Breux FX, Marshall M. II Phlebologie. - 2003. -Vol. 32. - P. 76-80.

5. Cabrera J., Garcla-Olmedo M.A. II Int. Angiol. -2001. - Vol. 20. - P. 322-329.

6. Cavezzi A. II Phlebologie. - 2003. - Vol. 32, N4. -P. A34-35.

7. Gillet J.L., Guedes J.M., Guex J.J. et al. II Phlebology. - 2009. - Vol. 24, N 4. - P. 131-138.

8. Grondin L., Soriano J. II Phlebologie. - 1992. -Vol. 92. - P. 828-823.

9. Hahn M, Schub T., Junger M. II Phlebologie Germany. - 2008. - Vol. 37. - P. 237-240.

10. Hamel-Desnos C, Allaef FA. II Phlebology. -

2009. - Vol. 24, N 6. - P. 240-246.

11. Hamel-Desnos C, Allaef FA., Benigni J.P. et al. II Phlebologie. - 2005. - Vol. 2. - P. 175-182.

12. Jia X, Mowatt G, Burr J.M. et al. II Br. J. Surg. -2007. - Vol. 94. - P. 925-936.

13. Kanter A.., Thibautt P. II Dermatol. Surg. - 1996. -Vol. 22. - P. 648-652.

14. Knight R.M. Vin F Zygmut J.A. II Phlebology. -1989. - Vol.21. - P. 339-341.

15. McAusland S. II Med. Press. Circular. - 1939. -Vol. 201. - P. 404-410.

16. Orbach E. II Am. J. Surg. - 1944. - Vol. 3. -P. 362 -366.

17. Parsi K., Lim A.K. II Austral., N. Zealand. J. Phlebology. - 2000. - Vol. 4(1). - P. 6-10.

18. Rabe E, Otto J, Schliephake D., Pannier FII Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2008. - Vol. 35. - P. 238245.

19. Roeland P.M., Sebastien J.A. II Dermatol. Surg. -2007. - Vol. 33. - P. 276-281.

20. Tessari L., Cavezzi A., Frullini A. II Dermatol. Surg. - 2001. - Vol. 27. - P. 58-60.

21. Tessari L. II Phlebology. - 2000. - Vol. 53. -P. 129-133.

22. Woolman J. History of sclerosants foams: persons, techniques, patents and medical improvements. In.: Bergan J. Van Le Chang, eds. Foam sclerotherapy. -London: Royal Society of Medicine Press, 2008.

Поступила 04.07.2011 г.

ОБМЕН ОПЫТОМ |МГ

Транспедикулярная фиксация поясничного отдела позвоночника при его деформациях и дегенеративно-дистрофических поражениях

к.м.н. Мазуренко А.Н.

РНПЦ травматологии и ортопедии, Минск

Mazurenka A.N.

Republic Scientific-Practical Center of Traumatology and Orthopedics, Minsk Lumbar transpedicular fixation in deformities and degenerative disease

Резюме. Транспедикулярная фиксация - одно из самых распространенных и востребованных вмешательств на поясничном отделе позвоночника. В отечественной литературе методика операции освещена недостаточно. В статье изложены основные особенности установки поясничных винтов. Ключевые особенности установки винтов: прочность на границе кость-металл, избежание повреждения нервных, сосудистых структур, дугоотрост-чатых суставов. Винты устанавливаются по конвергентной монокортикальной методике с выбором максимально допустимых размеров. С целью определения точки входа в корень дуги используются анатомические ориентиры: поперечный и суставной отростки. Отверстие для винта подготавливается с помощью шила или зонда. Осуществляется рентгеновский контроль. Используются три основных типа винтов: прямой винт и винты, совмещающие функцию узла фиксации с вертикальной укладкой стержня типа «камертон», такой винт может быть моноаксиальным или полиаксиальным. Правильно выполненная фиксация обеспечивает высокую частоту наступления спондилодеза поясничного отдела позвоночника в сочетании с возможностью ранней активизации пациента.

Ключевые слова: поясничный отдел позвоночника, фиксация, спондилодез, транспедикулярный винт.

Summary. Transpedicular fixation is widely used in lumbar spine surgery. However, there are a lack of information about screw insertion and screw positioning in Russian language literature. Basic features of installation of lumbar screws are stated in the article.

The main principles of installation of screws are: durability on border a bone-metal, avoidance of damage of nervous, vascular structures, facet joints. Screws are established on convergent monocortical technique with a choice of as much as possible admissible sizes. For the purpose of definition of a pedicle entrance point anatomic reference points are used: transverse and articular processes. The channel for the screw is prepared wtth the help awl or a probe. X-ray control is carried out. Three basic types of screws are used: the direct screw and the screws combining function of knot of fixing with vertical packing of a core of type«tuning fork», such screw can be monoaxial or polyaxial. Correctly executed fixing provides high frequency of approach lumbar spine fusion in a conjunction with possibility of early activization of the patient. Keywords: lumbar spine, fixation, fusion, pedicle screw.

В хирургии деформаций и дегенеративно-дистрофических поражений поясничного отдела позвоночника в настоящее время широко применяется транспедикулярная фиксация (ТПФ). Это позволяет повысить частоту наступления костного сращения, сократить сроки стационарного лечения и нетрудоспособности, обеспечить качественно более высокий уровень реабилитации. Вместе с тем, несмотря на постоянное расширение ее использования, остается высоким уровень осложнений. Ошибки могут встречаться на всех этапах хирургического лечения: при планировании, в процессе самой операции во время установки винтов, монтажа конструкции, в послеоперационном периоде. Проблемы носят самый разнообразный характер. Однако несмотря на огромный интерес к фиксации позвоночника и большое количество предлагаемых конструкций, в периодических изданиях России и Украины опубликованы единичные работы на эту тему, посвященные в основном ТПФ

при повреждениях позвоночника. В медицинских журналах Беларуси отсутствуют публикации, описывающие ТПФ при нетравматической патологии поясничного отдела. Как это ни парадоксально, прикладные вопросы установки фиксатора практически не отражены в литературе. Поскольку методику активно осваивают травматологи-ортопеды и нейрохирурги областных больниц страны, мы считаем целесообразным осветить основные особенности, касающиеся непосредственно техники установки винтов и компоновки фиксатора, здесь остановимся на этих конкретных вопросах, так как в рамках одной статьи нельзя охватить все аспекты ТПФ.

В РНПЦ травматологии и ортопедии ТПФ при деформациях и дегенеративно-дистрофических поражениях поясничного отдела позвоночника используется с 1995 г. При данной патологии хирургическое лечение больных с применением ТПФ применяется в случае прогрессирования деформации с выраженным болевым син-

дромом, появлением и прогрессировани-ем неврологического дефицита, не поддающемуся консервативному лечению на фоне нестабильности позвоночника. Стабилизация позвоночника, параллельно со спондилодезом, проводится во всех случаях спондилолистезов, при нестабильности поясничного отдела позвоночника, в случае декомпрессии содержимого позвоночного канала и ослабления заднего опорного комплекса (при обширной резекции суставных отростков). Хирургическая технология предусматривает предоперационное планирование с определением размеров используемых винтов (поперечный диаметр и длина) и выбором наиболее оптимального варианта установки фиксатора. Это зависит от индивидуальных анатомических особенностей поясничного отдела позвоночника больного и имеющейся патологии.

Основная биомеханическая концепция ТПФ полагается на рациональное размещение винтов и правильную компоновку фиксатора. Существенными мо-

ментами в размещении винтов являются: прочность на границе кость-металл, избежание повреждения нервных и сосудистых структур, прилежащих к корню дуги и лежащих вентральнее тела позвонка, избежание повреждения прилежащих дугоотростчатых суставов, легкость и удобство в имплантации [8].

Подготовка к фиксации поясничного отдела позвоночника. Пациент располагается на операционном столе в положении на животе, укладывается на валики или специальные опоры для исключения давления на органы грудной и брюшной полостей. Это уменьшает давление в венах позвоночного канала и, соответственно, снижает объем кровопотери. Поясничный отдел позвоночника в процессе установки фиксатора должен находиться в физиологически выгодном положении, то есть с сохранением лордоза. Этому уделяется большое значение, поскольку фиксация позвоночника в положении сгибания приводит к нарушению биомеханики, кифозированию и появлению болевого синдрома, несмотря на адекватную декомпрессию и правильно установленный фиксатор. На предыдущем этапе развития хирургии позвоночника, когда не существовало ригидных фиксаторов, операции на поясничном отделе из заднего доступа выполнялись в положении сгибания. Это обеспечивало удобство работы хирурга и лучший доступ к межпозвонковым дискам за счет расширения междужковых промежутков. В условиях ТПФ наиболее рациональным считается положение разгибания или нейтральное положение позвоночника с целью коррекции мобильных смещений позвонков.

Выполняется задний хирургический доступ с отделением паравертебральных мышц от остистых отростков и дуг позвонков. Латеральной границей операционной раны служат дугоортостчатые суставы или, если планируется спондилодез с укладкой костных трансплантатов на поперечные отростки, то, соответственно, с выделением последних. Уровень хирургического доступа уточняется с помощью электронно-оптического преобразователя (ЭОП). Особое внимание уделяется сохранению межостистых связок и дуго-отростчатых суставов выше зоны вмешательства. На уровне L5 рекомендуется сохранять пояснично-подвздошную связку.

Для пояснично-крестцового отдела позвоночника в случае, когда нет необходимости выполнения декомпрессии корешков спинного мозга, возможно выполнение межмышечного доступа. Одну из разновидностей предложил Ь.Ь. [19].

Доступ осуществляется без отделения мышц от остистых отростков: выполняется разделения порций паравертебральных мышц по естественной фасциальной перегородке, присутствующей на уровне Ь3-S1. Преимуществом является сохранение иннервации и кровоснабжения мышц, а также отсутствие необходимости чрезмерного растяжения краев раны для придания винту угла в оси корня дуги.

Мы используем транспедикулярную конструкцию (НП ООО «Медбиотех», Республика Беларусь) с винтами диаметром: 5,0/5,5/6,0/6,5/7,0 мм. Выпускаются винты, отличающиеся по конструктивным особенностям. Это традиционный прямой винт (рис. 1, а), предназначенный для бокового крепления стержня фиксатора с помощью дополнительного специального узла. А также винты, совмещающие функцию узла фиксации с вертикальной укладкой стержня - винты типа «камертон». Такой винт может быть моноаксиальным или полиаксиальным (рис. 1, б и в). Моноаксиальный винт имеет жесткую ось резьбовой части, обеспечивает более прочную фиксацию и предпочтителен в использовании. Полиаксиальный винт с изменяющимся углом расположения резьбовой части более удобен в установке и монтаже, однако обеспечивает менее прочную фиксацию. Рекомендуется для ревизионных вмешательств, в случае иных сложных анатомических ситуаций и не рекомендуется для первичных случаев. Винты «самонарезающиеся», снабжены резьбой, высота которой увеличивается в дистальных отделах, а толщина витков увеличивается в проксимальном направлении, что обеспечивает прочное заклинивание в губчатой костной ткани.

Сердечник винта утолщается к проксимальному концу, что также способствует закреплению винта в неплотной, особенно в случае остеопороза, губчатой части корня дуги и тела позвонка. Толщина сердечника наибольшая рядом с местом фиксации к стержню, то есть в зоне, наиболее подверженной риску перелома. Кончик винта закругленный для снижения риска перфорации мягких тканей при выходе за пределы кортикального слоя позвонка.

Винты устанавливаются по конвергентной монокортикальной методике с учетом индивидуальных анатомических особенностей. Монокортикальная методика (когда позвонок перфорируется винтом только в зоне его входа) рекомендуется большинством авторов. Это наиболее безопасный вариант установки винтов, поскольку толщина мягких тканей между позвонком и крупными поясничными сосудами всего лишь несколько миллиметров. Возможно применение бикортикальной установки винтов (с перфорацией кончиком винта вентральных отделов тела позвонка), что применяется для сегмента S1. Способ требует особой тщательности выполнения из-за высокого риска повреждения сосудов. Бикортикальное введение обеспечивает более прочное стояние винтов в крестце за счет возможности использования винтов большей длины и крепления винтов в двух кортикальных слоях. Кроме того, это позволяет добиться большей прочности в случае остеопороза. Фиксация крестца при операциях спондилодеза поясничного отдела позвоночника является особой проблемой и требует отдельного рассмотрения.

Основными характеристиками корней дуги, необходимыми для проведения ТПФ являются следующие анатомические параметры: горизонтальный (медио-латеральный) и вертикальный (краниока-удальный) диаметры корня дуги (рис. 2, а и в); общее расстояние от точки введения винта до переднего кортикального слоя тела позвонка вдоль оси корня дуги, составляет приблизительно 40-50 мм; поперечный педикулярный угол между линией, параллельной середине позвонка, и линии оси корня дуги (рис. 2, б); сагиттальный педикулярный угол между линией оси корня дуги и верхней замыкательной пластинкой тела позвонка (рис. 2, в).

С целью определения точки входа в корень дуги используются следующие анатомические ориентиры: а) поперечный отросток, обычно соответствующий уровню корня дуги в поясничном отделе; б) каудальная часть нижней суставной фасетки; в) гребень в месте соединения суставного и поперечного отростков с пластинкой дуги.

Использование бульшего диаметра винтов обеспечивает прочность фиксации. Учитывая это, для обеспечения наиболее рационального с точки зрения механической прочности и безопасности установки, предложены различные точки входа винта в кортикальную часть пластинки дуги. R. Roy-Camille описывает исходную точку, расположенную по линии латерального края дугоотростчатого сустава, каудальнее его нижнего края на 1 мм [15]. В соответствии с методикой автора используется «прямая» траектория винта с наименьшим углом в поперечной плоскости. Предложено также использовать в качестве ориентира в поясничном отделе позвоночника добавочный отросток (processus accessorius). По данным анатомических исследований, он находится в проекции середины поперечного диаметра корня дуги [3]. Наиболее часто

используется более латерально расположенная точка введения по FP. Magerl [10]. В соответствии с рекомендациями автора, в поясничном отделе позвоночника точка входа расположена по линии середины поперечного отростка на уровне латерального края верхнего суставного отростка соответствующего позвонка (рис. 2, б). Методика предполагает более косую траекторию с большим углом установки винта относительно средней линии.

Безопасность методик относительно использования различных исходных точек введения винта оценивается по двум параметрам. Способность обеспечить наименьшее расстояние до оси корня дуги и наибольшую амплитуду возможных углов установки. Методика Roy-Camille подходит для уровней L1 и L2, где ось корней дуги расположена более сагиттально. Для уровней L3, L4 и L5 наиболее оптимальной является методика Magerl [10]. Эти особенности установлены на практике и путем компьютерного анализа КТ-сканов [7,14]. Кроме того, проекция корня дуги на задние элементы позвонка располагается не строго посередине поперечного отростка. Точка краниальнее на уровне L1 на 3,9 мм, L2 - 2,8, L3 - 1,4 мм. На уровне L4 - каудальнее на 0,5 мм, L5 - 1,5 мм [5].

Во время операции используется интраоперационный рентгеновский или контроль с помощью ЭОП. Для контроля установки винтов обычно используются анатомические ориентиры, метод «пальпации» подготовленного для винта отверстия и ЭОП. Несмотря на то что подобные методы контроля установки винтов являются общепринятыми и широко используются, частота неправильно установленных винтов остается высокой. По данным послеоперационных рентгенологических и КТ-исследований, винты имеют неправильное расположение до 40% случаев

[6]. По нашим данным, повторного вмешательства из-за экстрапедикулярного размещения винтов потребовали 5,7% больных [2].

Перед подготовкой отверстия удаляется кортикальный слой: для этого используются костные кусачки или высокоскоростная фреза с бором диаметром 3-5 мм. В случае применения полиаксиальных винтов подготавливается выемка в костной ткани размером несколько больше фиксирующей головки. Это необходимо для свободного изменения угла наклона последней относительно резьбовой части винта.

Отверстие может подготавливаться различными методами. В соответствии с методикой W. Dick [4], вначале устанавливается спица Киршнера на глубину около 30 мм и выполняется рентгеновский контроль. Затем спица удаляется, 3,5 мм сверлом подготавливается отверстие, в которое без использования метчика устанавливается винт.

В настоящее время в соответствии с рекомендациями большинства авторов отверстие подготавливается с помощью шила или зонда [1,18]. Известны различные конструкции подобных инструментов: остроконечные, плоские, с ограничителем и без последнего (рис. 3). При необходимости метчиком диаметра меньшим винта на 1 мм выполняется резьба. При отсутствии метчика можно воспользоваться транспедикулярным винтом меньшего диаметра. Пуговчатым зондом проверяется целостность стенок корня дуги (рис. 4). Затем устанавливается транспедикуляр-ный винт. Применяются винты диаметром от 5 до 8 мм, соответственно имеющимся анатомическим возможностям. В целом рекомендуется использование винтов максимального диаметра для обеспечения более прочной фиксации. Винт наружной частью резьбы должен «опираться» на прочные кортикальные стенки корня дуги, поскольку фиксация в губчатой кости не обеспечивает надежной основы крепления фиксатора, особенно у пожилых людей на фоне остеопороза. Диаметр винта должен составлять 70-80% педикулярного диаметра, но не более 80%, чтобы избежать растрескивания кортикального слоя корня дуги [12]. Если установка винта слишком большого диаметра превышает возможности пластической деформации корня дуги, в 72% случаев происходит перелом латерального кортикального слоя и в 28% - медиального. Это может приводить к неврологическим расстройствам при повреждении спинномозгового нерва. В связи с этим выбор оптимального

Рисунок 3

Инструменты для подготовки отверстия для винта в корне дуги позвонка: а, б - фирмы «МеШгопю»; в, г - фирмы «Медбиотех»; д - инструмент собственной разработки

диаметра устанавливаемого винта лучше всего производить на основе данных предоперационного КТ-сканирования и определения расстояния между внутренними, а не наружными кортикальными слоями корня дуги.

Направление введения винта в аксиальной плоскости является определяющим для успешной установки винта, поскольку лимитирующим фактором является именно поперечный горизонтальный размер корня дуги, значительно меньший вертикального. Авторы рекомендуют установку винта под постепенно увеличивающимся (Ь1 - Ь5) углом от 10° до 30° [1]. Предлагается так же использование как меньших углов: в пределах 5-10° для уровня Ь4, 15° для уровня Ь5 и S1 [11], так и большей величины: от 16,5° 0-1) до 22,7° (Ь5) [3].

В сагиттальной плоскости рекомендуется «нулевой» угол [11]. Возможно

Рисунок 4

Схема определения целостности стенок канала для транспедикулярного винта с помощью пуговчатого зонда

направление введения с отклонением от «нулевого» угла до 10° [1]. Слишком большое отклонение в краниальном направлении может привести к прохождению винта в межпозвонковый диск.

Рисунок 5

Рентгенограммы пациентки М.: а - до операции определяются зоны спондилолиза позвонков Ь3 и (отмечены стрелками) и спондилолистез позвонка Ь4; б - боковая рентгенограмма через 13 мес. после операции, фиксатор в сегментах Ь3-Ь4-Ь5, светлыми стрелками указаны места переднего спондилодеза, темными сращение в зонах суставных отростков; в - прямая рентгенограмма через 13 мес. после операции, фиксатор в сегментах Ь3-Ь4-Ь5

В каудальном - вызвать повреждение прилежащего непосредственно к корню дуги спинномозгового ганглия и спинномозгового нерва.

Важный вопрос - глубина введения винта. В результате биомеханических исследований выяснено, что прочность на вырывание одинакова, если винт установлен до середины диаметра тела позвонка или до переднего кортикального слоя [17]. Обычно рекомендуется установка винта на глубину 70-80% тела позвонка. Иногда в процессе хирургического вмешательства возникает необходимость удалить и повторно установить винт. При введении того же винта прочность его фиксации снижается на треть. Поэтому следует выбирать винт большего диаметра. И только в случае, если это невозможно, применять винт большей на 5-10 мм длины [13].

Чаще всего производится фиксация одного или двух позвоночных двигательных сегментов, соответственно, устанавливаются 4-6 винтов. В ряде случаев ско-лиотических деформаций фиксируются все поясничные позвонки. Становится необходимым придать стержню фиксатора нужную форму. Это несложно сделать при фиксации одного сегмента: достаточно выбрать нужного размера стержни. При большей протяженности используется шаблон, который предварительно изгибается по форме фиксируемого отдела позвоночника. Затем нужной длины стержень контурируется уже по имеющемуся шаблону. Для шаблона можно использовать проволоку из мягкого металла. Для подгонки применяется так называемый французский сгибатель или инструмент для сгибания стержней непосредственно в ране. Следует помнить, что усталостная прочность изогнутых стержней существенно ниже прямых [9]. В биомеханических исследованиях продемонстрировано, что титановые стержни ломаются именно в местах их сгибания. Особенно тщательно контурировать стержень следует при использовании моноаксиальных винтов. В противном случае при расположении стержня под углом к вырезке в фисиру-ющей головке винта и, соответственно, к прижимной гайке, стержень не в состоянии быть прочно закреплен.

Завершающий этап монтажа транс-педикулярной конструкции - установка поперечного стабилизатора. Это делается во избежание «эффекта дворников», когда происходит боковое смещение в силу того, что тело позвонка может вращаться на установленных в него винтах.

Как показывает наш опыт и данные других авторов, фиксация поясничного отдела позвоночника при травме возможна без выполнения спондилодеза [16]. Вмешательства же при деформациях и дегенеративно-дистрофических поражениях во всех случаях должны сопровождаться осуществлением спондилодеза с укладкой костных трансплантатов на дуги, суставные и поперечные отростки позвонков или задним межтеловым спондило-дезом. Используется костная стружка из элементов заднего опорного комплекса или из задней части гребня подвздошной кости. Возможно дополнительное использование аллотрансплантатов. Передний межтеловой спондилодез выполняется как завершающий этап операции или в отсроченном порядке. Необходимость выполнения операции из заднего и из переднего доступов возникает при выраженной нестабильности позвоночника.

Использование внутренней фиксации позволяет осуществить вертикализацию больных в сроки 1-5 дней после операции в облегченном корсете, ликвидировать болевой синдром и добиться регресса неврологических расстройств в короткие сроки. В течение первого месяца полностью восстанавливается способность к самообслуживанию. В течение 6-12 мес. после операции наблюдается формирование костного сращения.

Клинический пример. Пациентка М., 33 лет, с многолетними болями в поясничном отделе позвоночника. При обследовании выявлены спондилолизный спон-дилолистез L4 II степени, спондилолиз L3 (рис. 5, а). Выполнено хирургическое вмешательство: транспедикулярная фиксация L3-L4-L5 и задний спондилодез аутотрансплантатами на этих же уровнях. Винты установлены под контролем ЭОП. Через 2 недели выполнен передний межтеловой спондилодез L3-4, L4-5 из переднебокового забрюшинного доступа аутотрансплантатами из гребня подвздошной кости. Контрольный осмотр проведен через 13 мес. после операции: болей нет, рентгенологически - костное сращение Ь3-4, L4-5 (рис. 5, б).

При рассмотрении осложнений ТПФ выяснилось, что их причиной стали ошибки, допущенные при планировании и выполнении вмешательства. Наш материал исследования включал 176 оперированных пациентов с деформациями и дегенеративно-дистрофическими поражениями поясничного отдела позвоночника, которым выполнялось 15 ревизионных вмешательств по поводу осложнениями со стороны фиксатора [2]. Это случаи у больных с тяжелым остеопорозом - один случай и при патологии, сопровождающейся спастическим синдромом, - также один случай. Таким образом, на прочность стабилизации оказывала влияние сопутствующая патология. Анализ результатов применения ТПФ показал, что включение в зону фиксации более одного позвоночного сегмента требует установки винтов в каждый из позвонков на этом уровне. В противном случае возникает угроза перелома винтов фиксатора вследствие механической перегрузки, что произошло до 12 месяцев у 2 больных. Во всех случая моносегментарной стабилизации в зоне вмешательства достигнута прочная фиксация и не отмечено случаев переломов винтов и узлов конструкции. Осложнения при использовании фиксатора заключаются также в неправильном расположении винтов - 10 случаев и в ослаблении узлов крепления, связанных с технической ошибкой - один случай.

Таким образом, вариабельность анатомии поясничного отдела позвоночника в норме, при деформациях, дегенеративных поражениях, у больных со спонди-лолизным и особенно диспластическим спондилолистезами затрудняет ориентацию хирурга в операционной ране и требует тщательного планирования вмешательства. Знание строения поясничных позвонков и опыт хирурга играют решающую роль. Необходимо адекватно оценивать состояние костной ткани оперируемого сегмента, ведь при выраженном остеопорозе фиксатор не будет служить цели улучшения условий для успешного спондилодеза. В ряде случаев невозможно использовать стандартные точки

введения винтов, поэтому до операции необходимо изучить КТ-сканы, во время операции тщательно выполнять технику установки винтов и проводить адекватный рентгенологический контроль. Винты должны быть максимальными по диаметру и длине для данного сегмента, чтобы обеспечить наиболее прочную фиксацию. Фиксатор следует монтировать с сохранением поясничного лордоза. И, наконец, помнить, что установка фиксатора не самоцель, а средство для осуществления спондилодеза, и тщательно готовить место для укладки костных трансплантатов, использовать достаточное количество костной ткани.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Макаревич С.В. Спондилодез универсальным фиксатором грудного и поясничного отделов позвоночника: Пособие для врачей. - Минск,

2001. - 80 с.

2. Макаревич С.В, Воронович И.Р, Мазуренко А.Н. и др. Комплексное обследование больных и тактика внутренней стабилизации при стенозах и деформациях поясничного отдела позвоночника // Материалы науч.-практ. конф. - Минск, 2004. - С. 75-76.

3. Усиков В.Д., Рождественский А.С., Широчен-ко Н. Д. // Травматология и ортопедия России. -

2002. - № 2. - C. 20-25.

4. Dick W // Spine - 1987. - Vol. 12, N 9. -P. 882 - 900.

5. EbraheimN.A., Roliing J.R., Yeasting R.A. // Spine. -1996. - Vol. 21. - P. 1296-1300.

6. FaiberG., Place H., MazurR. et al. // Spine. - 1995. -Vol. 20. - P. 1494-1499.

7. Hailong Y, WeiL., Zhensheng M., Hongxum S. // Eur. Spine J. - 2007. - Vol. 16. - P. 619-623.

8. Krag M.N. // Spine. - 1991. - Vol. 16. - P. S155-S161.

9. Lindsey C., Deviren V, Xu Z. et al. // Spine. - 2006. -Vol. 31. - P. 1680-1687.

10. Magerl FP. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1986. - Vol. 189. - P. 125-141.

11. Matsuzaki H, Tokuhashi Y, Matsumoto F. et al. // Spine. - 1990. - Vol. 15. - P. 1159-1165.

12. Misenhimer G.R., Peek R.D., Wiltse L.L. et al. // Spine. - 1989. - Vol. 14. - P. 367-372.

13. Polly D.V., Orchowski J.R., Ellenbogen R.G. // Spine. - 1998. - Vol. 23. - P. 1374-1379.

14. Robertson P.A., Novotny J.E, Grobler L.J., AgbaiJ. U. // Spine. - 1998. - Vol. 23. - P. 60-66.

15. Roy-Camille R., Saillant G. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1986. - Vol. 203. - P. 7-17.

16. Sanderson P. L., Fraser R.D., Hall D.J. et al. // Eur. Spine J. - 1999. - Vol. 8. - P. 495-500.

17. Zindrick M.R., Wittse L.L, Wide! E.H. et al. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1986. - Vol. 203. - P. 99-111.

18. Zucherman J., Ken Hsu, Whiie A, Wynne G. // Spine. - 1988. - Vol. 13. - P. 570-579.

19. Wiltse L.L. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1973. - Vol. 91. - P. 48-56.

Поступила 22.02.2012 г.

ПРОБЛЕМЫ ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДОРОВЬЯ Ч) И РЕФОРМИРОВАНИЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Индивидуальная профилактика: две организационные формы и их технологическое содержание

д.м.н. Ростовцев В.Н.

РНПЦ медицинских технологий, информатизации, управления и экономики здравоохранения, Минск

RostovtsevVN.

Republican Scientific Practical Center of Medical Technologies, Informatization, Management and Economics in Health Care, Minsk

Individual prevention: two organizational forms and their technological content

Резюме. Проведен сравнительный анализ технологического содержания двух организационных форм индивидуальной профилактики - Центров здоровья и кабинетов оздоровительно-профилактического консультирования. Показаны преимущества технологии нозологического риска по сравнению с технологией интегрального риска.

Ключевые слова: индивидуальная профилактика, интегральный риск, нозологический риск.

Summary. A comparative analysis on the technological content of the Health Centers as well as health-improving and prevention consulting rooms, the two organizational forms of the individual prevention, was done. Advantages of the technology on the nosological risk as compared wtth the technology on the integral risk were shown.

Keywords: individual prevention, integral risk, nosological risk.

Актуальность проблем профилактики растет вместе с показателями заболеваемости и смертности населения. На протяжении столетия организаторы здравоохранения декларируют приоритет профилактики. И сегодня главные цели здравоохранения заключаются в улучшении здоровья населения, снижении заболеваемости и смертности, увеличении средней продолжительности жизни [1]. Эти цели достижимы только с помощью профилактики. Бывший министр здравоохранения Республики Беларусь И.Б. Зеленкевич по этому поводу сказал: «Высокие технологии лечения - это только 8-10% вклада в борьбе с уровнем заболеваемости и смертностью. Остальные 90% - это первичная и вторичная профилактика заболеваний» [2].

Вплоть до последних лет у организаторов здравоохранения профилактика ассоциировалась почти исключительно с популяционными методами. Популя-ционные методы включают санитарное просвещение, медицинскую пропаганду, формирование культуры здоровья, работу по формированию мотиваций для здорового образа жизни, в т.ч. массовые акции, а также профильные школы вторичной профилактики. Популяционная работа необходима и очень важна, однако сама по себе она не обладает высокой эффективностью. Но если эту работу сочетать с общенациональными и общегосударственными усилиями и программами в отраслях образования, сельского хозяйства, пищевой промышленности,

средств массовой информации др., то это сочетание позволяет за 20-25 лет почти наполовину снизить смертность от распространенных заболеваний. Но только смертность. На заболеваемость это сочетание почти не влияет. Все это продемонстрировал многолетний профилактический проект, выполненный в Финляндии [3].

Популяционная профилактика необходима, но дальнейшее усиление профилактики связано с развитием технологий индивидуальной профилактики.

В настоящее время сформировались две организационные формы и, соответственно, две технологии индивидуальной профилактики. Первой два года назад появилась организационная форма государственных (Российская Федерация) центров здоровья на основе технологии интегрального риска. Интегральным (или суммарным) называют риск, относящийся к патологии некоторой системы организма. Как правило, речь идет о патологии сердечно-сосудистой системы, то есть о так называемом кардиоваску-лярном риске. Технология основана на учете анамнестических, функциональных и поведенческих факторов, ассоциированных с кардиоваскулярным риском. Эта технология имеет погрешность прогноза порядка нескольких лет и не имеет возможности прогноза острых состояний.

В качестве технической базы технологии интегрального риска используют анализаторы ЭКГ и кардиоритма, импе-

дансные анализаторы, доплер-анализаторы, спирометры, анализаторы общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, глюкозы, угарного газа и др., а также весы, ростомер, кистевой эспандер и тонометр. Используют также психологические и психофизиологические тесты.

Приведем типичный пример технологии интегрального риска из практики работы российских центров здоровья, созданных при учреждениях здравоохранения. Работают пять кабинетов. В первом проводят психофизиологический тест на скорость реакции, определяют емкость легких и угарный газ в выдыхаемом воздухе. Во втором определяют индекс массы тела, измеряют артериальное давление и проводят экспресс-оценку состояния сердца по ЭКГ-сигналам от конечностей. В третьем проводят исследование периферического кровотока с помощью доплер-анализатора. В четвертом берут кровь из пальца и определяют в ней содержание общего холестерина и сахара. В пятом врач анализирует все полученные данные (порядка нескольких десятков показателей), формирует медицинское заключение и рекомендации пациенту по здоровому образу жизни. Эту технологическую цепочку пациент проходит в среднем за 2 ч.

Из приведенного примера видно, что технология интегрального риска опирается на экспресс-оценки уровней соматического и психофизиологического здоровья и уровней функциональ-

ТаблицЛ Сравнительная характеристика технологий интегрального и нозологического риска

Технологическая характеристика Технология интегрального риска (центр здоровья) Технология нозологических рисков (кабинет ОПК)

Число кабинетов 4-5 1

Число врачей 1-2 1

Число средних медработников 3-4 -

Число аппаратов 5-7 1

Среднее время обследования 1,5-2,5 ч 0,5-1 ч

Число систем организма, по которым дается оценка риска 3-4 12-16

Точность диагностики - 90-95%

Основной результат работы Рекомендации по здоровому образу жизни Индивидуальные профилактические назначения и рекомендации

Возможность оценки риска конкретной болезни Нет Есть

Возможность строго индивидуального выбора профилактических назначений Нет Есть

Возможность автоматизации оценок рисков Нет Есть

ных и адаптивных резервов организма, а в результате пациент получает некоторые общие рекомендации по здоровому образу жизни.

Вторая организационная форма профилактики - кабинеты оздоровительно-профилактического консультирования на основе технологии нозологических рисков. В отличие от первой технологии во второй речь идет не об интегральном (суммарном, общем) риске утраты здоровья, а о рисках конкретных заболеваний по всем системам организма, т.е. о конкретных нозологических рисках. Нозологическим риском называется риск конкретного заболевания. Технологической базой технологии нозологических рисков является комплекс медицинский спектрально-динамический (КМСД), представляющий последнее поколение аппаратуры волновой диагностики [4]. Эта технология основана на учете нескольких сотен прямых и косвенных нозологических маркеров, имеющихся в маркерных базах КМСД (всего маркеров 8 тысяч). Погрешность прогноза порядка нескольких месяцев, а для острых заболеваний - порядка нескольких дней. Профилактическая работа осуществляется врачом в форме оздоровительно-профилактического консультирования

пациента. Консультирование пациента при первом обращении занимает у врача до 1 ч времени, которое требуется для анализа состояния 12-16 основных систем организма. При повторном консультировании время приема сокращается в 2-3 раза.

В процессе оздоровительно-профилактического консультирования врач решает следующие задачи диагностики:

1) всевозможных функциональных дисбалансов с целью оздоровления;

2) рисков заболеваний с целью первичной профилактики;

3) предпатологических состояний (например преддиабета);

4) латентных патологических процессов;

5) манифестных заболеваний и синдромов;

6) рисков осложнений и рецидивов с целью вторичной профилактики.

Эти шесть типов диагностических задач врач с помощью КМСД может решать для всех органов и систем организма. Отметим, что 5 из 6 типов диагностических задач относятся к области профилактической медицины и только диагностика манифестных заболеваний относится к области лечебной медицины. Диагностика манифестной патологии в процессе

оздоровительно-профилактического консультирования важна с позиций значимости ранней диагностики заболевания и, соответственно, его своевременного лечения.

Кабинет оздоровительно-профилактического консультирования (ОПК) решает все перечисленные выше диагностические задачи, а также задачи составления индивидуальной оздоровительной, профилактической или комплексной программы, включая диагностически обоснованные назначения комплементарных (индивидуально соответствующих) препаратов и аналогично обоснованные рекомендации по питанию, индивидуально-гипоаллергенной диете, а также рекомендации по режимам физической активности, психических нагрузок и отдыха.

Кабинет ОПК по сравнению с центром здоровья решает гораздо боле широкий круг диагностических, оздоровительных и профилактических задач и на более строгой индивидуальной основе, которую обеспечивает технология нозологических рисков. Отметим, что термин «нозологические риски» отражает прикладной аспект смыслового содержания рисков, определяемых с помощью спектрально-динамической диагностики. Существует также фундаментальный аспект их смыслового содержания, согласно которому эти риски являются физиологическими, поскольку отражают функциональное состояние соответствующих органов и систем организма. Это непосредственно связано с тем, что спектрально-динамическая диагностика является методом функциональной диагностики в силу того, что она основана на распознавании волновых процессов, которые отражают физиологические и патофизиологические процессы в организме. Для более глубокого понимания этой технологии достаточно посмотреть цикл статей [4].

В центре здоровья в отличие от кабинета ОПК нет возможности оценки риска конкретной болезни, и не ставится вопрос о точности диагностики. В кабинете ОПК врач осуществляет диагностику по конкретным нозологическим позициям с точностью 90-95%. Кроме этого исключительно важен выбор комплементарных (индивидуально соответствующих) назначений. Основным результатом работы центра здоровья являются рекомендации по здоровому образу жизни с некоторым уровнем индивидуализации. Основной результат работы кабинета ОПК - профилактические назначения и

рекомендации с максимальным уровнем индивидуализации.

Технология нозологических рисков имеет большой потенциал развития. Этот потенциал связан с возможностью создания систем автоматизации оценок нозологических рисков [5]. Создание таких систем как минимум в два раза сократит время, затрачиваемое врачом на оздоровительно-профилактическое консультирование, а главное - позволит проводить высокоэффективный массовый скрининг нозологических рисков в учебных и производственных коллективах. Пропускная способность этого скрининга может достигать 40 человек в час, а с распечаткой оценок индивидуальных нозологических рисков пациент сможет далее обратиться в кабинет ОПК.

Сравнительная характеристика технологий интегрального риска (центры здоровья) и нозологического риска (кабинеты ОПК) приведена в таблице. Создание 700 государственных центров здоровья в Российской Федерации убедительно свидетельствует о том, что в системе здравоохранения сформировался второй вектор развития, вектор индивидуальной профилактической помощи. Вполне очевидно, что только пропорциональные вложения в оба направления развития дадут нам новое качество системы здравоохранения.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Жарко, В.И. Здравоохранение Республики Беларусь: достижения и перспективы / В.И. Жарко // 90-летие здравоохранения Республики Беларусь:

материалы Респ. науч.-практ. конф., посвящ. 90-летию здравоохранения Республики Беларусь. -Минск: БелМАПО, 2009. - С. 4-14.

2. Лазаревич, Ю. Как высокие технологии в медицине влияют на снижение смертности белорусов? / Ю. Лазаревич // «Завтра твоей страны» [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа±йр://\тш^а|Лга.Ьу. - Дата доступа: 19.04.2011.

3. Changes in premature deaths in Finland: successtul long-term prevention of cardiovascular diseases / P. Puska [et al.] // Bull. of the World Health Organization. - 1998. - Vol. 76. - Р. 419-425.

4. Комплекс медицинский спектрально-динамический [Электронный ресурс]. - Минск, 2009. - Режим доступа: //http://www.kmsd.by.

5. Проект программы «Развитие медицинской помощи на основе спектрально-динамической диагностики» / В.Н. Ростовцев [и др.] // Союзное государство: Пятый Форум проектов союзных программ. - М., 2010. - Спец. выпуск: декабрь 2010. - С. 35-39.

Поступила 08.06.2011 г.

Методы выявления, анализа и оценки ошибок и неблагоприятных событий, возникающих при оказании медицинской помощи

Фоменко А.Г.

Государственная служба медицинских судебных экспертиз, Минск

Famenka A.G.

State Service of Legal Medicine, Minsk

Methods for identifying and assessing medical errors

and adverse events in health care

Резюме. В статье приводится обзор методов, используемых в системе управления качеством медицинской помощи для выявления, анализа и оценки возникающих при её оказании ошибок и неблагоприятных событий. Предпринят сравнительный анализ достоинств и недостатков рассматриваемых методов в отношении их эффективности, достоверности, результативности, экономической целесообразности, для определения критериев оптимального выбора метода, наиболее подходящего к целям и задачам планируемого исследования. Подчеркнута актуальность изучения проблем безопасности пациентов в Республике Беларусь, их связь со стратегиями, направленными на повышение качества оказания медицинской помощи населению республики.

Ключевые слова: медицинские ошибки, безопасность пациентов, методы выявления и оценки.

Summary. This literature review provides the description of available methods of identifying and assessing medical errors and adverse events in health care, according to a defined set of criteria. These criteria are as following: effectiveness in capturing the extent of harm; availability of reliable data; suitability for large-scale or small, repeated studies; costs (financial, human resources, time and burden on system); effectiveness in influencing policy; effectiveness in influencing hospital and local safety procedures and outcomes; and synergy with other domains of quality of care. Some suggestions are presented on how these methods could be implemented in Belarusian health care. Keywords: medical errors, patient safety, methods of identifying and assessing.

Управление рисками причинения вреда здоровью пациентов при оказании медицинской помощи (риск-менеджмент) является одним из наиболее перспективных и динамично развивающихся направлений в сфере организационных технологий управления качеством медицинской помощи. Главная цель управления рисками состоит в выявлении, уменьшении и предотвращении медицинских ошибок и неблагоприятных событий, для чего решается ряд задач, среди которых не последнее место зани-

мает анализ рисков и угроз безопасности пациентов, существующих как на уровне организаций, так и на уровне национальных систем здравоохранения.

Необходимость комплексного исследования проблем безопасности в здравоохранении стала очевидной после обнаружения в 80-х и 90-х годах прошлого века неожиданно высокой частоты возникновения неблагоприятных событий в процессе оказания медицинской помощи. Исследованиями, проводившимися в индустриально развитых странах мира

(США, Канада, Великобритания, Австралия), было установлено, что какой-либо вред здоровью, обусловленный не болезнью, а связанный с оказанием медицинской помощи, возникает у 10-15 % госпитализированных пациентов [1-4]. У 5-15 % из них наблюдался весьма значительный вред здоровью, нередко приводящий к смертельному исходу. По мнению исследователей, в США жертвами неблагоприятных событий в медицине ежегодно становятся около 1,5 миллиона человек, в Великобритании - около

850 тысяч, в Австралии -около 400 тысяч, в Канаде - около 185 тысяч.

Статистическая обработка полученных данных показывает, что шанс погибнуть в госпитале от неблагоприятного эффекта медицинской помощи в 5 тысяч раз выше, чем в результате железнодорожной катастрофы, в 2,5 тысяч раз выше, чем при автомобильной аварии и в тысячу раз выше, чем при крушении авиалайнера [5]. Характерно, что около 50% случаев причинения вреда здоровью пациентов обусловлены не теми процедурами и мероприятиями, в отношении которых заранее известно об их побочных эффектах (химио- и лучевая терапия, большие операционные вмешательства), а медицинскими ошибками [6]. Очевидно, что современная медицина не может игнорировать беспрецедентно высокий уровень риска причинения вреда, связанный с небезопасными практиками. Внедрение комплексных стратегий, направленных на минимизацию ошибок, являющихся управляемым элементом процесса оказания медицинской помощи, способно предотвратить почти половину случаев неблагоприятных событий в здравоохранении. Для правильной разработки и внедрения таких стратегий необходимо детально изучать медицинские ошибки как самостоятельное явление, выяснять причины и условия их возникновения, особенности проявления и характер последствий.

Всемирная Организация здравоохранения (ВОЗ) в 2002 году признала вопрос обеспечения безопасности пациентов проблемой глобального масштаба, а в 2004 году приступила к формированию Всемирного Альянса за безопасность пациентов [7]. Уже на первом этапе его деятельности обнаружилась тотальная нехватка информации о распространенности, видах и характере медицинских ошибок и неблагоприятных событий, происходящих на различных уровнях организации медицинской помощи и в разных системах здравоохранения. Уровень осознания рисков, связанных с оказанием медицинской помощи, существенно различался между странами, где уже проводились исследования некоторых аспектов безопасности пациентов, и теми, где такие мероприятия даже не планировались. Сопоставить международные данные оказалось весьма сложно, поскольку каждая страна проводила исследования, исходя из собственного понимания целей, задач, форм и методов выявления медицинских ошибок и неблагоприятных событий.

Согласно концепции ВОЗ, обеспечение безопасности пациентов должно проводиться по нескольким направлениям: профилактика медицинских ошибок и нежелательных событий, их выявление, а также уменьшение их последствий в случаях, когда они все-таки происходят. Мероприятия, предпринимаемые в каждой из этих сфер деятельности, должны быть направлены на те аспекты безопасности, которые в первую очередь требуют наибольшего внимания и безотлагательных вмешательств. Чтобы определить приоритетные цели, выявить наиболее острые проблемы, провести мониторинг изменений и оценку эффективности мероприятий, необходимо использовать методики, обладающие способностью измерить определенные характеристики медицинских ошибок и нежелательных событий, а также обеспечить устойчивость полученных результатов, чтобы периодически сравнивать их. Сложно выбрать именно те методики, которые наилучшим образом отвечают целям и задачам исследования, характеру объектов и масштабу планируемых мероприятий.

Международные эксперты, работающие в сфере безопасности пациентов, определили, что для выявления и оценки ошибок и неблагоприятных событий в медицине наиболее оптимально применение следующих методов [8]:

• ретроспективный анализ медицинской документации;

• проведение опросов (интервьюирование) медицинского персонала и пациентов;

• непосредственное наблюдение за процессом оказания медицинской помощи;

• отчетность сотрудников организаций здравоохранения об ошибках и неблагоприятных событиях;

• анализ жалоб и судебных исков пациентов;

• компьютерный мониторинг электронных баз медицинских данных;

• выполнение патологоанатомических исследований;

• проведение клинико-анатомических конференций.

Поскольку каждый метод имеет свои особенности, решение об использовании какого-либо из них принимается с учетом следующих критериев:

• эффективность выявления определенных видов медицинских ошибок и неблагоприятных событий;

• степень достоверности и объективности получаемых сведений;

• приемлемость для использования в широкомасштабных или локальных исследованиях;

• размеры финансовых и временных затрат на их проведение;

• способность результатов исследований влиять на принятие решений, направленных на укрепление безопасности пациентов.

Прежде чем перейти к характеристике вышеперечисленных методов, необходимо определиться с ключевыми понятиями, лежащими в основе осмысления феномена безопасности пациентов как составного элемента качества медицинской помощи. Эксперты Всемирного Альянса за безопасность пациентов под эгидой ВОЗ разработали универсальную терминологию, основная цель которой -избежать различной трактовки одних и тех же терминов и предотвратить обозначение одних и тех же явлений различными понятиями [9]. В качестве иллюстрации ранее действующего подхода можно привести термин «врачебная ошибка», принятый в русскоязычной медицинской литературе: российские исследователи, задавшиеся целью выяснить, насколько широко трактуется данное понятие, насчитали более 60 различных формулировок и определений [10].

Основными понятиями в терминологии ВОЗ по безопасности пациентов являются «неблагоприятное событие» («adverse event») и «медицинская ошибка» («medical error»). Под неблагоприятным событием понимается вред здоровью пациента, связанный с оказанием медицинской помощи (а не с осложнением уже имеющегося заболевания или травмы при условии адекватного лечения). Классическими примерами неблагоприятных событий являются медикаментозные отравления при неправильном назначении лекарственных веществ, повреждения сосудов, нервных стволов, внутренних органов при хирургических операциях, расстройство жизненных функций в результате сбоев в работе медицинского оборудования. Неблагоприятные события могут быть вызваны не только непосредственным проведением медицинских манипуляций и вмешательств, но и быть следствием недостаточного внимания к пациентам: травмы пациентов при падениях в палатах и коридорах больниц, пролежни у лежачих больных, развитие тяжелых осложнений не распознанной вовремя болезни при неправильном диагнозе и неадекватном лечении.

В ряде случаев неблагоприятные события могут быть непредотвратимыми,

например при необходимости применения медицинских вмешательств, обладающих заранее известными отрицательными побочными эффектами для здоровья пациента (химио- и лучевая терапия). 1лав-ное условие применения таких вмешательств - «чтобы лечение не было горше болезни», то есть расчет соотношения потенциального риска причинения вреда с планируемым положительным эффектом от лечения. Остальные случаи причинения вреда здоровью пациентов (за исключением умышленных действий, встречающихся крайне редко) являются предотвратимыми, обусловленными ошибками при оказании медицинской помощи.

Под медицинскими ошибками понимают невыполнение запланированного плана действий или следование неверному плану в достижении поставленной цели. Данная формулировка имеет универсальный характер, что позволяет применять ее к широкому спектру событий в медицинской практике. Стоит заметить, что определения медицинских ошибок, встречающиеся в русскоязычной литературе, настолько перегружены юридическими терминами («ненаказуемое деяние», «элементы халатности, небрежности, невежества», «отсутствие злого умысла», «добросовестное заблуждение», «невиновное причинение вреда»), что не только не приближают к пониманию медицинских ошибок, а, скорее, отдаляют от него. Ошибки могут и не причинять вред здоровью, если они были вовремя распознаны и ликвидированы или, если они все-таки достигли пациента, оказались малозначительными. Учет и изучение таких оши-бок-«промахов» («near misses» или «close calls») очень важны, потому что в их основе лежат те же системные недостатки, что и для ошибок, которые в следующий раз могут спровоцировать причинение серьезного вреда.

Современная концепция безопасности различает ошибочные действия персонала, непосредственным образом причиняющие ущерб здоровью пациентов (активные ошибки) и неблагоприятные условия и факторы оказания медицинской помощи (системные, скрытые, латентные ошибки), создающие предпосылки для возникновения активных ошибок. Системные ошибки часто не заметны для ежедневно сталкивающихся с ними людей, которые привыкают, приспосабливаются к ним. Например, нерациональная организация труда, дефицит профессиональных кадров, отсутствие коммуникативных связей между членами команды, занимающейся одной про-

блемой, приводят к тому, что какой-либо сбой в системе может остаться без внимания и беспрепятственно пройти через все организационные барьеры, достигнув пациента. Нерациональная организация труда, дефицит кадров, неблагоприятный психоэмоциональный фон в коллективе способствуют увеличению нагрузки и переутомлению медиков, повышают вероятность совершения ошибки. Выявить ошибку и предотвратить наступление неблагоприятного события не всегда удается вследствие недостатков коммуникативного плана и отсутствия навыков работы в команде (заметив ошибку, медицинский работник не знает, кому об этом сообщить, боится подвести коллег, надеется, что все обойдется, не уверен, как следует поступить, и так далее). Ретроспективный анализ медицинской документации Медицинская документация является ценным источником информации о характере и распространенности неблагоприятных событий, возникающих при оказании медицинской помощи. Обычно изучаются медицинские карты госпитализированных пациентов, поскольку в них содержится более полная и подробная информация, чем в картах амбулаторного наблюдения. Данная методика предусматривает ретроспективный анализ достаточного для статистической обработки массива медицинских карт, отобранных путем случайной выборки. На первоначальном этапе происходит скрининг всех медицинских карт на предмет обнаружения в записях условных индикаторов, которые могут указывать на неблагоприятные события и медицинские ошибки, имевшие место при оказании медицинской помощи. Наиболее часто такими индикаторами выступают случаи смертельных исходов оказания медицинской помощи, перевод пациента в отделение интенсивной терапии и реанимации, повторное оперативное вмешательство, назначение антикоагулянтов, определенные изменения в лабораторных анализах крови и так далее. Проведение скрининга может быть поручено среднему медицинскому персоналу, но на втором этапе изучением историй болезни занимаются врачи, прошедшие специальную подготовку. В их задачу входит установление неблагоприятных событий, выяснение их характера, возможности предотвращения, определение частоты встречаемости и распространенности среди всех случаев госпитализаций.

Анализ медицинской документации применялся в качестве основного метода

во многих исследованиях, положивших начало разработке концепции безопасности пациентов. В первом из них, Гарвардском исследовании, изучалось около 30 тысяч медицинских карт, привлекалось несколько десятков профессионалов. Преимуществом указанного метода является возможность изучения эпидемиологии неблагоприятных событий, а также расчета их экономических последствий. Только методом исследования медицинской документации можно получить данные о частоте встречаемости и распространенности неблагоприятных событий на различных уровнях и при различных видах оказания медицинской помощи, выявить демографические и социальные характеристики пациентов, а также учесть категории медицинских работников, принимающих участие в оказании помощи.

Анализ документации считается одним из самых эффективных, надежных и показательных для изучения проблем, связанных с безопасностью пациентов [11, 12]. Правильно проведенное исследование медицинских карт позволяет выявить такое же количество неблагоприятных событий, как и применение метода стимулируемой добровольной отчетности персонала [13]. Если отчетность никак не стимулируется, то сообщается только около 10% неблагоприятных событий от всего количества, обнаруженного путем исследования медицинской документации [14]. Анализ жалоб и судебных исков пациентов позволяет выявить около 80% неблагоприятных событий от обнаруженных изучением медицинских карт [15].

Недостатком ретроспективного исследования документации является невозможность проведения глубокого анализа конкретных, единичных неблагоприятных событий, поскольку в медицинских картах обычно не отражается полная информация обо всех факторах, условиях и обстоятельствах произошедших событий. Исследование медицинской документации в основном фокусируется на неблагоприятных событиях и оставляет вне поля зрения ошибки, по каким-либо причинам не приведшие к причинению вреда здоровью пациентов. Кроме того, эффективность выявления неблагоприятных событий в значительной степени зависит от качества ведения медицинской документации.

Результаты исследования медицинской документации могут отражать субъективное мнение исследователя, решающего вопрос о наличии либо отсутствии

неблагоприятного события по записям в медицинской карте. При известном исходе произошедшего события имеется тенденция оценивать его не по характеру, а по наступившим последствиям [16]. В связи с этим для принятия решения в сомнительных случаях рекомендуется обеспечить наличие «второго мнения».

Метод выявления неблагоприятных событий посредством анализа медицинской документации требует серьезных финансовых и временных затрат, а также наличия штата высококвалифицированных специалистов. Согласно отчету одного из исследований, стоимость изучения 3146 медицинских карт в одной из клиник США составила 54 000 долларов, в то время как обеспечение работы системы отчетности персонала о медицинских ошибках и неблагоприятных событиях стоило 15 000 долларов [17]. При одновременном исследовании медицинской документации, применении компьютерного мониторинга и системы добровольной отчетности персонала в одном и том же госпитале, в течение одного и того же периода времени выяснилось, что трудозатраты составили соответственно по 55, 11 и 5 часов на одного исследователя в неделю [18].

Рассматриваемым методом доказана более высокая распространенность неблагоприятных событий среди людей пожилого возраста, а также зависимость показателей внутриболь-ничной летальности от сроков пребывания на лечении. Результаты исследования медицинской документации легли в основу статистически обработанных данных об эпидемиологии ошибок и неблагоприятных событиях, вызвавших широкий общественный резонанс. За публикацией шокирующих цифр распространенности медицинских ошибок в здравоохранении последовали широкомасштабные действия по преодолению проблем безопасности пациентов [19].

Анализ медицинской документации как метод выявления неблагоприятных событий и медицинских ошибок может быть встроен в локальную систему управления качеством медицинской помощи. Полученные с помощью рассматриваемого метода данные о том, что около 20% неблагоприятных событий в госпиталях связаны с лекарственной терапией, в некоторых госпиталях США послужили основанием для разработки локальных программ по устранению ошибок в процессах назначения, выдачи и приема лекарственных препаратов [20].

Проведение опросов медицинского персонала и пациентов

Медицинская документация не всегда может быть надежным источником информации, содержащим исчерпывающие сведения о неблагоприятных событиях при оказании медицинской помощи. В картах амбулаторных больных такие данные отражаются крайне редко. Вместе с тем, ошибки и неблагоприятные события встречаются и на уровне первичной медицинской помощи, поэтому необходимо обращаться к другим методам выявления и анализа ошибок и неблагоприятных событий. Одним из них является опрос (интервьюирование) медицинского персонала и пациентов. Как правило, такие опросы носят локальный характер, учитывающий специфику и особенности оказания медицинской помощи в конкретных условиях.

Сравнительный анализ данного метода с другими способами исследования демонстрирует высокую эффективность опросов медицинского персонала и пациентов в выявлении неблагоприятных событий и ошибок, а также в выяснении причин произошедших инцидентов. Преимуществом данного метода является возможность детального расследования событий, выяснения всех факторов и условий, влияющих на их возникновение и развитие [21]. Кроме того, в этом методе присутствует и обучающий компонент, поскольку участвующие в опросе медицинские работники обдумывают и анализируют произошедший случай, приобретают настороженность к подобным ситуациям и учатся распознавать их.

Ограничивают применение данного метода его высокая стоимость - в среднем на 20% больше, чем исследование медицинской документации, а также значительные временные затраты, связанные с формулировкой вопросов, непосредственно беседой, обработкой результатов [22]. Метод опроса больше подходит для проведения локальных исследований, чем для широкомасштабных проектов, а данные, полученные при проведении опросов, невозможно использовать для изучения эпидемиологии неблагоприятных событий. Специалисты по проблемам безопасности предлагают избирательно подходить к применению данного метода и по возможности сочетать его с другими способами исследований.

Непосредственное наблюдение за процессом оказания медицинской помощи

Непосредственное наблюдение за процессом оказания медицинской помо-

щи может осуществляться исследователями в режиме реального времени или с применением видеосъемки и последующего просмотра записи. Как правило, данный метод применяется при изучении процессов оказания высокотехнологичной и сложной специализированной медицинской помощи, в работе лабораторных и аптечных служб, в испытаниях новых методик, направленных на укрепление безопасности [23, 24]. При этом медиков не отвлекают от выполнения своих обязанностей, не требуют запоминать ошибки и потом воспроизводить их обстоятельства по памяти. В основном метод непосредственного наблюдения используется для изучения технических ошибок персонала, но с его помощью можно получить информацию об условиях, способствующих возникновению инцидентов, связанных, например, с несогласованными действиями членов операционной бригады или неудовлетворительными условиями организации медицинской помощи.

Эффективность данного метода в выявлении медицинских ошибок достаточно высока: в одном из исследований непосредственным наблюдением за процессом оказания помощи 48 пациентам было выявлено 28 технических погрешностей, в то время как опрос персонала обнаружил 5 ошибок, а анализ медицинской документации - всего 2 [25]. Ограничивают применение метода высокие временные и финансовые затраты, а также дефицит квалифицированных специалистов по проблемам безопасности.

Системы отчетности об ошибках

и неблагоприятных событиях

Основная цель отчетности - получение информации не только о фактах неблагоприятных событий, но и о сопутствующих обстоятельствах, факторах и условиях, влияющих на причины их возникновения. Как правило, системы отчетности тесно сопряжены с системами анализа и обучения, задачами которых являются переработка поступающей информации, а также разработка и распространение рекомендаций по предотвращению неблагоприятных событий.

Современные системы отчетности о медицинских ошибках преследуют несколько целей: с одной стороны, сбор информации необходим для извлечения уроков из ошибок, выработки и распространения решений по предотвращению неблагоприятных событий, а с другой стороны, с помощью отчетности осуществляется ведомственный контроль

соблюдения принципов безопасной клинической практики. Как правило, системы отчетности и обучения предполагают добровольное участие персонала и анонимное предоставление информации, а системы контроля работают на основе обязательного предоставления конфиденциальных данных.

Кроме того, системы отчетности различаются по организации и структуре, источникам финансирования, спектру вопросов, объему и сложности. В одних системах вопросы и ответы носят свободный характер, нежелательные события и ошибки фиксируются описательно, охватывая весь спектр действий, выполняемых персоналом в процессе оказания помощи. В других системах вопросы имеют узкий характер и фокусируются на конкретных типах нежелательных событий и ошибок или отдельных видах оказания медицинской помощи.

Возникнув совсем недавно, системы отчетности в медицине разрабатывались на основе опыта сфер человеческой деятельности, обладающих высоким потенциальным риском возникновения опасных инцидентов (атомная энергетика, химическая промышленность, авиация). Однако результативность систем отчетности оказалась гораздо ниже, чем ожидалось: как правило, медицинские работники не сообщают о 50-96% неблагоприятных событий и ошибок, возникающих при оказании помощи [26, 27].

Психологи указывают на две главные причины нежелания людей признаваться в совершении ошибок: с одной стороны, это страх, а с другой - недостаточная мотивация и неуверенность в том, что сообщение об ошибке принесет реальную пользу. Опасения, связанные с отчетностью, включают в себя страх наказания, боязнь порицания со стороны коллег, волнение, стресс и переживания, а также страх предстоящего расследования. Чувство страха происходит из укоренившегося представления о том, что ошибки и недочеты являются результатом небрежных и некомпетентных действий, за которые человек, их допустивший, должен быть наказан.

В соответствии с современной концепцией обеспечения безопасности пациентов, эффективный анализ ошибок и неблагоприятных событий возможен только в открытой, доверительной атмосфере, являющейся одним из элементов культуры безопасности. Основная роль в формировании этой культуры принадлежит руководителям организаций, которые должны своим примером демонс-

трировать стремление к непредвзятому анализу ошибок.

Как метод выявления и анализа ошибок и неблагоприятных событий, системы отчетности работают весьма эффективно, если у персонала имеется достаточная мотивация к сообщению об инцидентах. К преимуществам метода также относятся его относительно невысокая стоимость и небольшие временные затраты. Вместе с тем, нельзя забывать про вклад экспертных групп в анализ отчетов и разработку решений по укреплению безопасности пациентов, поэтому без создания условий для нормального функционирования этого компонента результативность систем отчетности будет минимальной.

Анализ жалоб

и судебных исков пациентов

Последствиями неблагоприятных событий в медицинской практике могут быть жалобы пациентов на некачественное оказание медицинской помощи, а также судебные иски о возмещении вреда, причиненного здоровью пациентов действиями медицинских работников. Вместе с тем, далеко не каждое неблагоприятное событие может приводить к возникновению жалобы или иска, так же как и поданная жалоба или иск не обязательно свидетельствуют о произошедшем неблагоприятном событии. Как правило, жалобы и судебные иски являются отражением субъективного мнения пациентов о недостаточном соответствии оказания медицинской помощи представлениям об образцовом качестве медицинских услуг.

Изучению жалоб и судебных исков посвящено много исследований, направленных на установление экономических и юридических последствий медицинских ошибок и неблагоприятных событий [28, 29]. Материалы жалоб и судебных исков являются ценным источником информации как о самих инцидентах, так и об условиях и обстоятельствах, в которых они происходят, а также и о причинах их возникновения. Как самостоятельная административная процедура, рассмотрение жалоб и исков предполагает глубокое изучение проблемных ситуаций, знакомство с подлинниками или копиями медицинских документов, выслушивание мнений каждой из заинтересованных сторон, привлечение независимых экспертных суждений.

Благодаря детальному исследованию всех обстоятельств дела, с помощью данного метода можно получить ценную информацию о характере неблагоприятных событий: например, изучением жалоб и

судебных исков было установлено, что возникновение неблагоприятных событий в медицинской практике является предотвратимым в 30 - 73% случаев [29]. Вместе с тем, данным методом практически невозможно выявить ошибки, не приведшие к причинению вреда здоровью пациентов, а также определить частоту встречаемости и распространенность неблагоприятных событий.

Ограничения к применению метода связаны также и с тем, что обращения пациентов, как правило, в основном затрагивают вопросы морально-этических взаимоотношений: судебные иски подаются лишь в 2,5-3,8% случаев неблагоприятных событий [30, 31]. Использование этого метода ограничено затрудненным доступом к материалам жалоб и исков, обусловленным требованиями законодательства, а также «устареванием» данных, поскольку судебные рассмотрения по искам о причинении вреда вследствие оказания медицинской помощи могут длиться годами.

Результаты исследований, полученных на основании изучения жалоб и исков пациентов, наглядно демонстрируют социальный и экономический ущерб, возникающий вследствие ошибок и неблагоприятных событий в медицине. Кроме того, данный метод помогает отслеживать эффективность мероприятий, направленных на укрепление безопасности: в США внедрение программ управления рисками в анестезии за пять лет уменьшило распространенность исков с 18,8 до 9,1%, а в акушерстве и гинекологии - с 23,3 до 15,2% [32].

Компьютерный мониторинг

электронных баз

медицинских данных

Развитие информационных технологий и внедрение электронных медицинских документов открывает широкие возможности для своевременного обнаружения, минимизации последствий и предотвращения неблагоприятных событий, связанных с оказанием медицинской помощи [33]. Уже сейчас в некоторых госпиталях США и Западной Европы с помощью информационных технологий и электронных медицинских документов обеспечивается безопасность медикаментозного лечения (правильность назначений, отпуска, приема лекарств) [34], осуществляется контроль внутрибольнич-ных инфекций [35] и техники выполнения медицинских вмешательств [36].

По данным сравнительных исследований, эффективность компьютерного мониторинга ошибок и неблагоприятных событий, хотя и уступает исследованию медицинской документации, но значи-

тельно превышает результативность систем отчетности. В одном из исследований по изучению безопасности приема анальгетиков на дому число случаев передозировки, идентифицированных методом компьютерного мониторинга, более чем в 2 раза превысило количество инцидентов, отраженных в отчетах персонала[37].

Основным сдерживающим фактором в применении этого метода является недостаточная техническая оснащенность организаций здравоохранения. Большинство из применяемых информационных систем не требует сложного программного обеспечения, индикаторы неблагоприятных событий могут быть введены самими клиницистами - это названия определенных лекарств и их дозировка, нормальные и патологические результаты лабораторных исследований, коды МКБ и так далее. Разрабатываются системы, активно исправляющие ошибки врачей при введении неправильной информации, оказывающие поддержку принятия решения, напоминающие о необходимости выполнения определенного действия.

Применение информационных технологий позволяет выявить «скрытые», системные недостатки процесса оказания медицинской помощи, к которым медики «привыкли» и не замечают их. Согласно результатам одного из исследований, около 44% ошибок и неблагоприятных событий, выявленных методом компьютерного мониторинга, ранее не были замечены медицинскими работниками [38].

Патологоанатомические

исследования

Патологоанатомическое исследование проводится с целью определения причины смерти, уточнения или изменения диагноза, выставленного при жизни пациента. Заключение патологоанатоми-ческого исследования - важный источник доказательной информации в процессе выяснения причин, обусловивших установление неправильного или неполного клинического диагноза, повлекших назначение неадекватного лечения. Хотя основными причинами расхождения диагнозов являются объективные трудности диагностики, около 25% всех случаев несоответствия посмертного и прижизненного диагнозов указывают на имевшую место медицинскую ошибку [39].

Объективность результатов патоло-гоанатомического исследования высока, что подтверждается рядом экспериментов, в которых несколько независимых специалистов проводили исследования одних и тех же объектов и приходили к

практически идентичным выводам [40]. Сравнительные исследования указывают на более высокую достоверность результатов патологоанатомических исследований при выявлении неблагоприятных событий по сравнению с изучением медицинской документации и системами добровольной отчетности [41].

В Великобритании, скандинавских странах, США и Канаде снижается охват патологоанатомическими исследованиями госпитальной летальности: данный показатель уменьшился с 40 % в 1960-х годах до 6 % в 1990-х годах [42, 43]. Вместе с тем, в ряде стран Европы (Франция, Германия, Чехия) и в Республике Беларусь сохраняется относительно высокий уровень проведения патологоанатомических исследований: охвачено около 60-70 % случаев госпитальной летальности.

С учетом относительно высокой стоимости данного метода наиболее приемлемым считается его использование в небольших по объему исследованиях, изучающих отдельные аспекты качества оказания медицинской помощи в локальных условиях.

Клинико-анатомические

конференции

Проведение клинико-анатомических конференций играет важную роль в обеспечении высокого качества медицинской помощи и является одним из наиболее распространенных и хорошо известных методов по изучению и анализу неблагоприятных событий, происходящих в медицинской практике. Основное преимущество данного метода состоит в обучающем компоненте, предполагающем участие в обсуждении не только участников событий, но и приглашенных авторитетных специалистов и представителей академической среды, а также всех заинтересованных специалистов. На конференции происходит экспресс-анализ ситуации, позволяющий сделать определенные выводы и на месте выработать адекватные меры по предотвращению подобных событий в будущем.

Влияние клинико-анатомических конференций на уровень качества медицинской помощи хорошо заметно на локальном уровне: изменяются принципы управления, модели поведения сотрудников, отношение к ошибкам и неблагоприятным событиям в медицинской практике. Обобщенная информация по итогам серии клинико-анатомических конференций может быть использована для анализа тенденций и характерных условий, в которых происходят ошибки и

неблагоприятные события, с целью выработки решений по их предотвращению.

Исследования, посвященные эффективности проведения клинико-анатоми-ческих конференций, показывают, что результаты таких совещаний в 80% случаев приводили к формированию безопасного поведения у присутствующих на них медиков [44]. Вместе с тем отмечается, что проведение конференций редко имеет четкий регламент и продуманную структуру выступлений. Обсуждение вопросов качества медицинской помощи одновременно с административными, финансовыми и другими проблемами заметно ухудшает адекватное восприятие информации по профилактике ошибок и неблагоприятных событий [45]. Сдерживающим фактором для расширения аудитории клинико-анатомических конференций является конфиденциальность сведений, обсуждаемых на совещаниях.

Рассмотренные в статье методы выявления, анализа и оценки ошибок и неблагоприятных событий, возникающих при оказании медицинской помощи, существенно различаются по характеру, видам, условиям применения и механизмам работы. Предпринятый сравнительный анализ их достоинств и недостатков относительно критериев эффективности, достоверности, результативности, экономической целесообразности не позволяет выделить какой-либо универсальный метод, подходящий для решения всех вопросов, связанных с изучением ошибок и неблагоприятных событий в медицинской деятельности. Следовательно, на этапе подготовки к планируемому исследованию необходимо четко определиться с целями, задачами, объемом, объектами исследования, имеющимися финансовыми ресурсами, практической ценностью планируемых результатов и уже потом выбирать оптимальный для них метод.

Весьма ценным свойством рассматриваемых методов является то, что они являются не взаимоисключающими, а дополняющими друг друга. Наиболее полную и объективную характеристику ситуации, связанную с ошибками и неблагоприятными событиями в медицине, может дать сочетанное использование нескольких методов, оптимально дополняющих друг друга в рамках планируемого исследования.

В Республике Беларусь вопросы комплексного исследования проблем безопасности пациентов актуальны, поскольку системы управления качеством в здравоохранении не в полной мере используют перспективные возможности

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ БЕЛАРУСИ

Краткая информация по медицинскому применению препарата

ГЕРЦЕПТИН® (Трастузумаб)

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - моноклональные антитела. Код АТХ: [L01XC03]. Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг. Показания

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

а) в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

б) в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

в) в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых). Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в том числе к бензиловому спирту. Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным. 1ерцептин вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Внимание!

Герцептин несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций. Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. раздел «Побочное действие»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют. Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях пациенты получали Герцептин до прогрессирова-ния заболевания.

Альтернативное введение - через 3 недели Для применения препарата Герцептин 440 мг при метастатическом раке молочной железы и при ранних стадиях рака молочной железы один раз в 3 недели препарат разводят стерильной во-

дой для инъекций, а не входящим в комплект растворителем -бактериостатической водой для инъекций - содержащим 1,1% бензилового спирта. Нагрузочная доза: 8 мг/кг через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг далее в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (8 мг/кг, в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии) и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию Герцептином в течение 1 года или до признаков прогрессирования заболевания. Побочные явления

Наиболее частые побочные явления - инфузионные реакции: часто - слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, лихорадка, озноб, диарея, тошнота, рвота, артралгия, миалгия, сыпь, эритема, алопеция, парестезии, гипестезии, головная боль, ано-рексия; редко - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия. Условия хранения

Хранить при температуре 2-8°С, в недоступном для детей месте.

Полная информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата

Рег. уд. МЗ РБ № 8009/06/11 действительно до 22.09.16, рег. уд. МЗ РБ № 9747/11 действительно до 05.08.16, рег. уд. МЗ РБ № 9746/11 действительно до 05.08.16, рег. уд. МЗ РБ № 5359/01/06/11 действительно до 19.10.16

Сообщения о нежелательных явлениях, развившихся при применении лекарственных препаратов компании Рош (Roche) направляйте, пожалуйста, по электронной почте Belarus.safety@ roche.by, по факсу +375 17 256 23 06 или на круглосуточную выделенную линию +375 44 755 15 58 (телефон/факс/голосовая почта).

Представительство ООО «Hoffmann-La Roche Ltd» (Швейцарская Конфедерация) в Республике Беларусь: 220073, г. Минск, 1-й Загородный переулок, 20, помещение 25. Тел. +375 17 256 23 29 (08,78), факс +375 17 256 23 06, www.roche.by

Литература:

1. Goldhirsch A. et al. Ann. Oncol. 2006; 17: 1772-1776. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer, version 2.0 2008. Available at: www.nccn. org. 3. National Institute for Clinical Excellence: Technology Appraisal Guidance No. 34. Available at: www.nice.org.uk/TA34. 4. National Institute for Health and Clinical Excellence: Technology Appraisal Guidance No. 107. Available at: www.nice.org.uk/ TA107. 5. DeVita VT Nat. Clin. Pract. Oncol. 2006; 3: 59. 6. Hortobagyi G.N. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1734-1736. 7. Weisgerber-Kriegl U. et al. Abstract 6589 presented at the 44th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA, 30 May-3 June 2008. 8. Danese M. et al. Abstract 2107 presented at the 31st Annual SABCS, San Antonio, Texas, USA, 10-14 December 2008. 9. Gianni L. et al. Abstract 25 presented at the 11th International Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer, St. Gallen, Switzerland, 11-14 March 2009. 10. Smith I. et al. Lancet 2007; 369: 29-36. 11. Buzdar A. et al. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 228-233. 12. Slamon D.J. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 344: 783-792. 13. von Minckwitz G. et al. Abstract 1025 presented at the 44th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA, 30 May-3 June 2008. 14. Gianni L. et al. Abstract 31 presented at the 31st Annual SABCS, San Antonio, Texas, USA, 10-14 December 2008.

2012.03.A_005

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Трастузумаб в лечении больных раком молочной железы

Ермаков Н.Б., Путырский Л.А.

РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова, Минск

Ermakov N.B., Putyrsky L.A.

N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus, Minsk

Trastuzumab for treatment of patients with breast cancer

Резюме. Приводятся результаты клинических испытаний препарата таргетной противоопухолевой терапии трастузумаба, которые легли в основу современных клинических рекомендаций по его применению в лечении больных раком молочной железы, как в случаях метастатического опухолевого процесса, так и после радикальных операций. Ключевые слова: рак молочной железы, химиотерапия, трастузумаб.

Summary. The results of clinical trials of trastuzumab are resumed, which formed the modern clinical recommendations regarding its application in the treatment of patients with breast cancer, in both metastatic and local forms of disease. Keywords: breast cancer, chemotherapy, trastuzumab.

Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное злокачественное новообразование у женщин. Ежегодно в мире заболевают более миллиона женщин, из них 400 000 умирают. В Республике Беларусь в 2010 г. заболели 3652 женщины, умерли 1234. [1].

Согласно современным представлениям о патогенезе РМЖ, на момент установления диагноза заболевание в большинстве случаев носит системный характер. Локальные способы лечения (хирургический и лучевой) не в состоянии обеспечить эрадикацию опухоли. Это касается не только исходно метастатического опухолевого процесса, но и большинства локализованных форм. Стандартные методики химио- и гормонотерапии, позволяя увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с диссеминированным опухолевым процессом, заметно улучшают и результаты лечения операбельного РМЖ, применяясь в «профилактическом», адъ-ювантном режиме. Необходимо отметить, что первые успешные попытки индивидуализации лекарственного лечения больных злокачественными новообразованиями в зависимости от характеристик опухолевой ткани относятся именно к системному лечению РМЖ - назначение гормональной терапии в зависимости от экспрессии гормональных рецепторов в опухолевых клетках.

Развитие молекулярной биологии позволило сделать еще один важный шаг в этом направлении. Идентифицированные рецепторы эпидермального фактора роста 2-го типа, гиперэкспрессия которых

уже в середине 1980-х гг. была определена как неблагоприятный прогностический фактор, стали новой терапевтической мишенью. Эти рецепторы, кодируемые геном Нег-2, или С-егЬВ-2, присутствуют и в нормальных тканях молочной железы человека (в среднем 20 000-50 000 рецепторов на поверхности клетки), участвуя в регуляции процессов пролиферации, однако их гиперэкспрессия (когда количество рецепторов достигает 1 млн и более) наблюдается в 20-30% случаев РМЖ [3]. Опухолевая болезнь в этих случаях протекает более агрессивно, чаще наблюдается диссеминация опухолевого процесса после «радикального» лечения, меньше продолжительность жизни пациенток с метастатическими формами. Была разработана концепция, целью которой стало повышение эффективности лечения больных РМЖ за счет ограничения аномальной функции избыточного числа рецепторов Нег-2. Результатом такого подхода к целенаправленной (тар-гетной) терапии стало появление трасту-зумаба.

Трастузумаб (Герцептин) - это гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора Нег-2/ пей. Механизм действия препарата многогранен и в настоящее время изучен не полностью, однако основными моментами считают противодействие сигнальным механизмам роста, инициируемым рецепторами Нег-2, ускорение деградации рецепторных белков Нег-2, мобилизацию иммунных клеток на воздействие и уничтожение опухолевых клеток-мишеней

посредством антителзависимой клеточ-но-опосредованной цитотоксичности, а также уменьшение концентрации эн-дотелиального фактора роста и других ангиогенных факторов. Кроме того, уже доклинические исследования выявили синергизм терапевтического действия при использовании трастузумаба с целым рядом «классических» цитостатиков [23].

Предпосылка для успешного применения трастузумаба - надежное выявление гиперэкспрессии рецепторов Her-2/ neu. Существуют два основных метода: иммуногистохимический, позволяющий выявить собственно гиперэкспрессию протеина Her-2 (градации от 0 до 3+), а также метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), определяющий амплификацию гена Her-2 (более дорогая, но и более точная методика) [4].

Первые же клинические испытания II фазы выявили высокую противоопухолевую активность трастузумаба у больных Her-2-позитивным РМЖ, ранее получавших по несколько линий химиотерапии - как в монорежиме (табл. 1), так и в сочетании с цисплатином (табл. 2).

Следующим важным шагом в клинических испытаниях препарата стало базовое исследование II фазы (H0649g), в котором 222 пациентки с метастатическим РМЖ получали трастузумаб в виде монотерапии во второй-третьей линии лекарственного лечения (табл. 3). В исследование включали пациенток с имму-ногистохимически выявленной гиперэкспрессией Her-2/neu 2+ и 3+.

В ходе этого исследования было обнаружено, что как непосредственный

Таблица 1 Эффективность

трастузумаоа в монотерапии после нескольких линий химиотерапии [7]

Ответ n %

Непосредственный эффект 5 11,6

Полные регрессии 1 2,3

Частичные регрессии 4 9,3

Стабилизация 16 37,2

Минимальный ответ 2 4,6

Прогрессирование 22 51,2

Таблица 2 Эффективность терапии

трастузумаоом в сочетании

с цисплатином после

нескольких линий

химиотерапии [18]

Ответ n %

Непосредственный эффект 9 24,3

Полные регрессии 0 0

Частичные регрессии 9 24,3

Стабилизация 6 16,2

Минимальный ответ 3 8,1

Прогрессирование 19 51,4

эффект, так и показатели выживаемости были заметно выше в группе пациенток с более выраженной экспрессией Her-2/neu (3+). Непосредственный эффект составил 18% против 15% для всей группы, медиана общей выживаемости - 16,4 мес. против 13 мес. соответственно. Дополнительное тестирование образцов опухолевой ткани с помощью методики флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), позволяющей выявить амплификацию гена Her-2, обнаружило, что для FISH-положительных пациенток непосредственный эффект составил 20% (для FISH-отрицательных - 0). Было выявлено также, что в группе ИГХ 2+ непосредственный эффект от лечения трастузумабом был отмечен только в случаях FlSH-положительных опухолей [10].

Наиболее частыми (до 40%) побочными эффектами лечения трастузумабом стали инфузионные реакции в виде лихорадки и озноба, как правило, незначительные или умеренные. Обычно наблюдались только при первом введении препарата и успешно купировались парацетамолом и/или димедролом. Наиболее серьезными проявлениями токсичности стали нарушения функции сердца, наблюдавшиеся у 4,7% пациенток, однако лишь в 1 % случаев эти нарушения стали причиной прекращения лечения [8].

Завершением клинических испытаний, определивших место трастузумаба в лечении пациенток с метастатическим РМЖ, стало рандомизированное исследование III фазы. 469 женщин, ранее не получавших лечение по поводу метастатического РМЖ, были рандомизированы для химиотерапии с трастузумабом либо только химиотерапии. Пациенткам, ранее получавшим антрациклины в адъю-вантном режиме, назначался паклитак-сел, а в большинстве случаев лечение проводилось комбинацией доксоруби-цина и циклофосфамида (АС). В исследование также включали больных с иммуногистохимически выявленной гиперэкспрессией Her-2/neu 2+ и 3+. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования опухолевого процесса (ВДП), дополнительно изучались непосредственный эффект, длительность ремиссии, а также общая выживаемость (табл. 4) [24].

Включение трастузумаба в схему лечения позволило достоверно увеличить все основные показатели эффективности противоопухолевого лечения. Анализ, проведенный отдельно для категории женщин с ИГХ3+ опухолью, продемонстрировал, что для этой категории пациенток преимущество добавления трастузу-маба было еще больше. В группе ИГХ 2+ добавление трастузумаба существенно улучшило результаты лечения только у женщин с FISH-положительными, но не FISH-отрицательными опухолями.

Таким образом, была определена тактика лечения пациенток с ИГХ 2+ статусом: в таких ситуациях ныне считается необходимым выполнение FISH, и только в случае FISH-позитивных опухолей проводится лечение трастузумабом [28].

Дополнительные данные были получены при анализе токсичности химиотерапии в обеих группах. В целом препарат переносился хорошо. Помимо инфузи-онных реакций (лихорадка и ознобы), в группе пациенток, получавших трастузу-маб, было отмечено некоторое увеличение частоты анемий, лейкопений, диареи и инфекций. Однако наиболее значимые в плане клинического использования препарата данные были получены при анализе проявлений кардиотоксичнос-ти. Назначение трастузумаба на фоне химиотерапии по схеме доксорубицин + циклофосфан привело к резкому увеличению кардиотоксичности, свойственной антрациклинам. В этой группе пациенток явления сердечной недостаточности были выявлены в 26-28% случаев (в группе, получавшей только АС - у 6,0-9,6%, различия статистически достоверны). В группах больных, получавших паклитаксел, частота случаев сердечной недостаточности достоверно не различалась.

В результате анализа полученных данных было рекомендовано исключить совместное применение трастузумаба и антрациклинов, а лечение трастузумабом проводить при тщательном мониторинге сократительной способности миокарда [14].

Эффективность и безопасность применения трастузумаба совместно с так-санами была подтверждении еще в одном рандомизированном исследовании. Монотерапия доцетакселом сравнивалась с комбинацией доцетаксела и трастузума-ба в первой линии лечения пациенток с метастатическим РМЖ (табл. 5). По всем основным показателям эффективности лечения комбинация статистически достоверно превосходила монотерапию доцетакселом, при том что часть пациенток из группы монотерапии впоследствии получала трастузумаб [15].

Комбинации трастузумаба с другими цитостатиками изучены гораздо меньше, исключая, пожалуй, только карбоплатин. Два масштабных исследования были предприняты с целью оценить эффективность включения карбоплатина в комбинацию таксанов и трастузумаба. Одно из них, в котором оценивалась эффективность добавления карбоплатина к комбинации паклитаксела и трастузумаба, обнаружив увеличение непосредственной эффективности и медианы времени

Таблица 3 Основное исследование II фазы. Эффективность монотерапии трастузумабом [10]

Критерий Показатели эффективности

Непосредственный эффект 34 чел. (15%)

Полные регрессии 8 чел. (3,6%)

Частичные регрессии 26 чел. (11,7%)

Медиана времени до прогрессирования, мес. 3,1

Медиана длительности ремиссии, мес. 9,1

Медиана общей выживаемости, мес. 13,0

Таблица 4 Исследование III фазы. Эффективность химиотерапии в комбинации с трастузумабом [24]

Критерий Химиотерапия + трастузумаб Химиотерапия

Медиана ВДП, мес. 7,4 (7,8) 4,6 (4,6)

Непосредственный эффект, % 50 (56) 32 (31)

Медиана общей выживаемости, мес. 25 (29) 20 (20)

Медиана продолжительности ремиссии, мес. 9,1 (10,0) 6,1 (5,6)

П р и м е ч а н и е: в скобках приведены результаты лечения пациенток с ИГХ 3+ опухолью.

Таблица 5 Результаты второго рандомизированного исследования, оценивающего эффективность комбинации таксанов с трастузумабом [15]

Критерий Доцетаксел Доцететаксел + трастузумаб

Непосредственный эффект, % 34 61

Медиана ВДП, мес. 6,1 11,7

Медиана общей выживаемости, мес. 22,7 31,2

Медиана продолжительности ремиссии, мес. 5,7 11,7

до прогрессирования опухолевого процесса, не выявило преимуществ в общей выживаемости. Второе исследование, где карбоплатин добавлялся к комбинации доцетаксела и трастузумаба, вообще не выявило никаких различий между группами. Таким образом, увеличение токсичности, связанное с добавлением карбоплатина, не позволило добиться главного - увеличения общей выживаемости пациенток с Her-2-позитивным метастатическим РМЖ [19, 21].

В отношении комбинаций трастузума-ба с другими цитостатиками проводились относительно небольшие исследования II фазы. Исключение представляет недавнее рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность и безопасность комбинаций трастузумаба с винорельбином и с до-цетакселом (табл. 6) [6].

Комбинация трастузумаба с вино-рельбином обнаружила столь же высокую эффективность в отношении метастатического Her-2-позитивного РМЖ, что и «стандартная» комбинация трастузумаба

и доцетаксела. При этом миелотоксич-ность комбинации с винорельбином была значительно ниже, что привело и к заметному уменьшению частоты и тяжести инфекционных осложнений. В результате достоверно меньшее число пациенток прекратили лечение досрочно из-за токсических проявлений.

Итогом внедрения трастузумаба в клиническую практику при лечении больных Нег-2-позитивным метастатическим РМЖ стало как минимум выравнивание прогноза с Нег-2-негативными случаями.

Рецепторы Нег-2 остаются действенной мишенью и после прогрессирования на фоне трастузумабсодержащей химиотерапии. Рандомизированные исследования подтвердили эффективность продолжения лечения трастузумабом либо иной анти-Нег-2 терапии после про-грессирования на фоне лечения трасту-зумабом (эффективность такого лечения со сменой «классического» цитостатика была достоверно выше, чем в контрольных группах, в которых таргетная терапия прекращалась) [12, 16].

Следующим шагом в определении места трастузумаба в лечении пациенток с Her-2-позитивным РМЖ стали исследования эффективности препарата в адъ-ювантном режиме. Дизайн и результаты четырех наиболее крупных исследований, объединивших более 13 000 больных, приведены в табл. 7. Все исследования включали больных с метастатическим поражением лимфатических узлов и/или наличием других неблагоприятных прогностических факторов. Во всех случаях в исследования включались пациентки с ИГХ 3+ либо FISH-положительными опухолями. Каждое из исследований включало более 2 000 женщин.

Дизайн исследований был достаточно похожим: после хирургического лечения пациентки получали адъювантное лечение с использованием трастузумаба (контролем служила группа пациенток, получавших стандартное на тот момент адъювантное лечение - без трастузу-маба). Различия в основном касались сроков назначения трастузумаба (длительность, а также назначение препарата совместно с таксанами или по окончании их приема). Два исследования (NCCTG N9831 и NSABP B-31) имели практически аналогичный дизайн и их результаты обычно анализируются совместно. Все исследования убедительно продемонстрировали увеличение как безрецидивной, так и общей выживаемости (что особенно важно). В ходе этих исследований были получены дополнительные важные данные в отношении токсичности лечения и отработаны приемы мониторинга и лечения побочных явлений (в первую очередь это касается кардитоксичности) [11].

Основываясь на результатах наиболее крупного исследования (HERA), эксперты полагают, что внедрение трастузумаба в режимы адъювантной терапии позволит на 2,5% сократить число больных, у которых появляются отдаленные метастазы после «радикального» лечения. Для пяти европейских стран в течение 2005-2015 гг. это составит 27 727 женщин [27].

Ряд вопросов, касающихся клинического применения трастузумаба, продолжает активно изучаться в настоящее время. Появились данные о сохраняющейся эффективности препарата в лечении метастатического рака даже после прогрессирования опухолевого процесса (в настоящее время рекомендуется продолжение анти Her-2 терапии со сменой режима «классической» химиотерапии). До конца не ясна целесообразность сочетания трастузумаба с гормональной терапий в тех случаях, когда кроме Her-

Таблица 6 Эффективность комбинации трастузумаба с доцетакселом и винорельбином. Результаты рандомизированного исследования III фазы [6]

Критерий Доцетаксел + трастузумаб, n = 143 Винорельбин + трастузумаб, n = 141

Медиана ВДП, мес. 12,4 15,3

Медиана общей выживаемости, мес. 35,7 38,8

Медиана времени до прекращения лечения, мес. 5,6 7,7 (р < 0,0001)

Таблица 7 Исследования эффективности включения трастузумаба в режимы адъювантной терапии раннего «•"И"«"" РМЖ [20, 22, 25, 26]

Исследование N Дизайн Повышение безрецидивной выживаемости Повышение общей выживаемости

HERA [26] 5090 ХТ^наблюдение ХТ^Т 1 год ХТ^-Т 2 года P < 0,0001 P = 0,0115

NCCTG N9831 [20, 22] 3505 АС^П^наблюдение АС^П+Т^Т до 1 года АС^П^Т до 1 года P < 0,0001 P = 0,0007

NSABP B-31 [20, 22] 2030 АС^П^наблюдение АС^П+Т^Т до 1 года

BCIRG 006 [25] 3222 АС^Д^наблюдение АС^Д+Т^Т до 1 года ДК+Т^Т до года P < 0,001 P = 0,04 P < 0,001 P = 0,038

П р и м е ч а н и е. Сокращения: ХТ - химиотерапия, АС - доксорубицин + циклофосфан, П - паклитаксел, Т - трастузумаб, ДК - доцетаксел + карбоплатин, Д - доцетаксел.

2-позитивного статуса имеется еще и экспрессия гормональных рецепторов. Не определена окончательно оптимальная длительность адъювантной терапии трастузумабом (в настоящее время рекомендуется 1 год). Не ясно, следует ли назначать трастузумаб в адъюван-тном режиме женщинам с опухолями размером менее 1 см и отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах (эта категория больных не включалась в клинические исследования). Активно исследуется трастузумаб в качестве компонента неоадъювантного лечения больных Нег-2-позитивным РМЖ [2].

В настоящее время как европейские ^МО), так и североамериканские (ИССИ) рекомендации предусматривают применение трастузумаба у пациенток с Нег-2-позитивным РМЖ как в случаях распространенного (метастатического) рака, так и в адъювантном режиме (после хирургического вмешательства и лучевой терапии). Подчеркивается, что никакие терапевтические решения в отношении больных РМЖ не должны приниматься без учета Нег-2-статуса опухоли [5, 9, 17].

Рекомендации 12-й Международной конференции по раннему раку молочной железы в Сан-Галлене (2011 г.) предусматривают использование трастузумаба в течение 1 года как стандартного адъ-ювантного лечения больных Нег-2-пози-тивным РМЖ. Большинство экспертов

склоняются к расширению показаний с включением больных с рТ1Ь (но не рТ1а). Назначение трастузумаба длительностью менее 1 года считается неоправданным для тех стран, в которых государство либо страховые компании возмещают стоимость лечения. Для стран с ограниченными финансовыми возможностями такой подход признан оправданным, исходя из принципа «лучше, чем ничего» [13].

Исследования продолжаются, появляются новые данные о препарате, однако уже сегодня можно с уверенностью утверждать, что внедрение трастузумаба в клиническую практику стало огромным шагом вперед не только в плане повышения эффективности лечения больных раком молочной железы, но и в плане демонстрации успехов в понимании процессов канцерогенеза и создании новых противоопухолевых препаратов на основе этого понимания.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Злокачественные новообразования в Беларуси 2001-2010 / под ред. О.Г. Суконко, М.М. Сачек, -Минск: РНПЦ МТ 2011. - 220 с.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. - М., 2011. - 92 с.

3. Рукерт С, Руел И, Калерт С. и др. // Рус. мед. журнал. - 2005. - Т. 13, № 23. - С. 1557-1566.

4. Герцептин. Трастузумаб. Моноклональные антитела к HER2. Монография о препарате. - М., 2001.

5. Aebi S., Davidson T., Gruber G. et. al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22 (suppl. 6). - P. vi12-vi24.

6. Andersson M., Lidbiink E., Bjeire K. et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 264-271.

7. Baselga J., Tiipathy D., Mendelsohn J. et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14, N 3. - P. 737-744.

8. Baselga J. // Oncology. - 2001. - Vol. 61 (suppl 2). -P. 14-21.

9. Cardoso F, Fallowfield L., Costa A. et al. // Ann Oncol (2011) 22 (suppl 6): vi25-vi30.

10. Cobleigh M.A., VogelC.L., Tripathy D. et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2639-2648.

11. Costa R.B., Kurra G., Greenberg L. et al. // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 2153-2160.

12. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D. et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2733-2743.

13. Goldhirsch A., Wood WC, Coates A.S. et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 1736-1747.

14. Marty M., Baselga J., Gatzemeier U. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol. 82. - S48.

15. Marty M., CognettiF, Maraninchi D. et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 4265-4274.

16. von Minckwitz G., du Bos A., Schmidt M. et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1999-2006.

17. National comprehensive cancer network. Clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. -2011. - Vol. 2. - Date of access: NCCN.org.

18. Pegram M.D., Lipton A., Hayes D.F. et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 2659-2671.

19. Pegram M., Forbes J, Pienkowski T et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - 18s (suppl; abstr LBA1008).

20. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - 18S. - P. 512.

21. Robert N., Leyland-Jones B., Asmar L. et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2786-2792.

22. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1673-1684.

23. Slamon D.J., Godolphin W, Jones L.A. et al. // Science. - 1989. - Vol. 244. - P. 707-712.

24. Slamon D.J, Leyland-Jones B, Shak S. et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, N 11. - P. 783-792.

25. Slamon D.J., Eiermann W, Robert N. et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, N 24 (suppl. 3). - Abstr. 62.

26. Smith I., Procter M., GelberR.D. et al. // Lancet. -2007. - Vol. 369. - P. 29-36.

27. Soda J.-C., Blay J. Y, Spano J. P. et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 1703-1716.

28. Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 719-726.

Поступила 12.03.2012 г.

Пептипак® в лечении предраковых изменений слизистой оболочки желудка

Платошкин Э.Н.1, Платошкин В.Э.1, Воропаева А.В.2, Шут С.А.1

1 Гомельский государственный медицинский университет

2 РНПЦ радиационной медицины и экологии человека, Гомель

Platoshkin E.N.1, Platoshkin V.E.1, Varapayevа А.V.2, Shut S.A.1

Gomel State Medical University, Belarus 2Republican Research Centre for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel, Belarus

Peptipak® in the treatment of precancerous changes of gastric mucosa

Резюме. В статье изложены результаты исследования динамики морфологических изменений в слизистой оболочке желудка у 77 пациентов с хроническим атрофическим мультифокальным H. pylori-ассоциированным гастритом после успешного эрадикационного лечения лекарственным комплексом «Пептипак®* компании «Pharmacare». На основании современных представлений об атрофии и дисплазии желудочного эпителия критически оценивается позитивная динамика морфологической картины слизистой оболочки желудка.

Ключевые слова: хронический атрофический гастрит, воспаление, метаплазия, дисплазия, Helicobacter pylori, эрадикация, аденокарцинома желудка.

Summary. The article presents the results of the study on the dynamics of morphological changes in the gastric mucosa in 77 patients with H. pylori-associated multifocal chronic atrophic gastritis after successful eradication treatment wtth drug-complex«Peptipak® (Pharmacare Int. Co). The positive dynamics of the morphological picture of gastric mucosa are critically evaluated on the basis of modern views about the gastric epithelial dysplasia and atrophy Keywords: chronic atrophic gastritis, inflammation, metaplasia, dysplasia, Helicobacter pylori, eradication, gastric adenocarcinoma.

Согласно современным представлениям, прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка (СОЖ) определяет риск формирования некардиальной аденокарциномы, «раковый каскад», описанный P. Correa. При этом имеется в виду, что риск опухолевой трансформации тем выше, чем более выражена атрофия и чем больше объем поражения. Ключевую роль в «раковом каскаде» играет бактерия Helicobacter pylori (H. pylori), открытая в 1983 г. Б. Маршаллом и Р. Уорреном. В 1994 г. эксперты Международного Агенства по исследованию рака ВОЗ (IARC) причислили H. pylori к канцерогенам 1 -го класса, что означает безусловную связь ее персистенции в желудке с возникновением некардиального рака [1-9].

На основании данных многочисленных исследований, выполненных отечественными и зарубежными учеными, убедительно установлено, что эрадикация, т.е. уничтожение H. pylori снижает воспалительные явления в СОЖ, прерывает про-грессирование хронического гастрита и развитие предопухолевых изменений. Со 2-м уровнем научной доказательности рекомендуется эрадикационная терапия при H. pylorl-ассоциированном атрофи-ческом гастрите как новый перспективный подход к лечению предопухолевых изменений в СОЖ [9-15].

Цель исследования - оценить динамику морфологических изменений в СОЖ у пациентов с хроническим атрофическим H. pylori-ассоциированным гастритом после успешного эрадикационно-го лечения лекарственным комплексом «Пептипак®» компании «Pharmacare».

В исследование были включены 77 пациентов обоего пола с хроническим мультифокальным атрофическим H. pylori-ассоциированным гастритом, наблюдавшиеся в центре превентивной гастроэнтерологии РНПЦ радиационной медицины и экологии человека и в медицинском центре «Белсоно» (г. Гомель). Средний возраст группы исследования составил 56,04 ± 4,16 года. Критерий включения - успешная эрадикация H. pylori. Критерий исключения - наличие у пациента тяжелой декомпенсированной сопутствующей патологии, требующей медикаментозной полипрагмазии. С целью изучения обратимости предраковых изменений (атрофии, метаплазии и дисп-лазии) была проведена оценка динамики перечисленных морфологических изменений, а также выраженности и активности воспалительной реакции в СОЖ до и после эрадикационной терапии. Эндоскопическое исследование выполнялось пациентам натощак по стандартной методике с местной анестезией ротоглотки. Кроме

биоптатов для гистоморфологического исследования брался один гастробиоптат из антрального отдела желудка для постановки быстрого уреазного теста на панели «HelicotecUT» производства «Emergo Europe» и «Strong Biotech Corporation». По данным патоморфологического заключения оценивался интегральный показатель динамики воспаления слизистой оболочки желудка (выраженность и активность хронического гастрита), выраженности атрофии (включая метаплазию), дис-плазии, а также степень обсемененности слизистой оболочки желудка H. pylori. Кроме перечисленных методов пациентам проводились следующие диагностические исследования: радиоизотопный уреазный дыхательный тест с раствором мочевины меченой радиоактивным углеродом 13С (на анализаторе «HeliFANplus» производства «Fischez analysen instrumente»), иммуноферментный анализ для определения титра антител класса IgG к H. pylori или полимеразная цепная реакция для детекции специфических фрагментов бактериальной ДНК.

С целью оценки значимости различий двух связанных совокупностей количественных признаков был применен критерий Уилкоксона для парных сравнений (Wilcoxon matched pairs test). Статистическая обработка результатов исследо-

вания производилась в программном пакете Statistica 8.0.

Все пациенты получали эрадикацион-ную терапию по «тройной» схеме, согласно рекомендациям Маахстрихтского III консенсуса: внутрь в течение 10-14 дней омепразол 20 мг 2 раза в день, кларитро-мицин 500 мг 2 раза в день и амоксицил-лин 1000 мг 2 раза в день (использовалась комбинация перечисленных препаратов под торговым наименованием «Пепти-пак®»). Выбор лекарственного комплекса «Пептипак®» был обусловлен нашим предшествующим опытом его успешного применения и простотой объяснения пациенту схемы эрадикационной терапии, что повышало его комплаентность (приверженность к лечению, достижение сотрудничества в лечении болезни) и облегчало работу врача на приеме.

Хотя активность хронического гастрита может быть обусловлена инфильтрацией СОЖ различными эффекторными клетками, участвующими в повреждении тканей, основным показателем является нейтрофильная инфильтрация. Нейтро-филы могут инфильтрировать собственную пластинку, эпителиальный слой, железы (образуя «ямочные абсцессы»). Обычно инфильтрация СОЖ лейкоцитами коррелирует не только с выраженностью ее повреждения, но и с ее обсемененнос-тью H. pylori. Последнее обстоятельство рассматривается многими авторами как чувствительный показатель эффективности эрадикационной терапии. У всех наших пациентов после курса успешной эрадикационной терапии было установлено достоверное (р < 0,01) снижение степени активности (средней суммы степени активности и выраженности) хронического гастрита, что подтверждает связь инфекции H. pylori с воспалением СОЖ (рис. 1) [13-16].

Предраковые изменения желудочного эпителия по рекомендации ВОЗ в 1978 г. были обозначены термином «дисплазия», включающим в себя клеточную атипию, нарушение дифференцировки и структуры слизистой оболочки. Мнение всех исследователей, основанное на результатах исследований по эволюции дисплазии, единодушно: слабая и умеренная диспла-зия в большинстве случаев подвергаются обратному развитию. Именно на этом основании IARC рекомендовала изменения, характерные для слабой дисплазии, относить к гиперплазиям. Дисплазия же высокой степени должна рассматриваться как интраэпителиальная неоплазия. Термин «интраэпителиальная неоплазия» был рекомендован к употреблению в 2000 г.

Рисунок 1

Степень воспаления (в относительных единицах) до и после проведенного лечения

Рисунок 2

Степень дисплазии (в относительных единицах) до и после проведенного лечения

Рисунок 3

Степень атрофии (в относительных единицах) до и после проведенного лечения

ВОЗ вместо термина «сarcinoma in situ». По результатам проведенного нами анализа было выявлено статистически значимое (p < 0,01) снижение уровня дисплазии после проведенного лечения (рис. 2). Необходимо отметить, что речь шла преимущественно о дисплазии 1-2-й степени, которую правильнее оценивать как гиперрегенераторную воспалительную гиперплазию [16, 17].

К нарушениям клеточного обновления относят атрофию и кишечную метаплазию СОЖ. Термин «атрофический гаст-

рит» применяется врачами с XIX в. для описания хронического гастрита, когда в дополнение к воспалительным изменениям выявляли истончение слизистой СОЖ и уменьшение количества желез. Тем не менее до настоящего времени при оценке не только выраженности атрофии, но и даже наличия ее возникают расхождения между различными исследователями. Трудности связаны, в частности, как с тем, что за счет тангенциальности среза СОЖ может выглядеть истонченной, так и с раздвиганием клеток СОЖ воспалительным инфильтратом. В последнем случае может не быть абсолютного уменьшения количества желудочных желез, а иметь место лишь уменьшение их количества в поле зрения (последнее явление исчезает после стихания воспалительной реакции). Кишечная метаплазия впервые была обнаружена Купфером более 100 лет назад. В свете современных представлений кишечную метаплазию и атрофию желудочного эпителия можно рассматривать в качестве стадий эволюции хронического гастрита, т.е. кишечную метаплазию следует рассматривать как маркер атрофии СОЖ. Таким образом, в настоящее время атрофией считается не только уменьшение количества желез, но и уменьшение количества желез, свойственных данной зоне СОЖ. Из этого следует, что при наличии в биоптате метаплазированного эпителия, патологоанатом должен диагностировать атрофию. В отличие от «неопределенной атрофии», при наличии в биоптате мета-плазированного эпителия, атрофия всегда «определенная». В англоязычной медицинской литературе наиболее употребим термин «Environmental Metaplastic Atrophic Gastritis» (атрофический метапластичес-кий гастрит). Долгое время было принято считать, что атрофия - это необратимая утрата желудочных желез. Однако в последние годы в научных кругах развернулась широкая дискуссия и многие ученые стати подвергать сомнению необратимость атрофии [16-19].

Нами также после проведенного лечения было обнаружено достоверное (р < 0,01) снижение атрофических изменений в СОЖ у пациентов группы интереса (рис. 3). Учитывая уменьшение стадии атрофии параллельно со стиханием активности и выраженности воспалительной реакции в СОЖ, мы связываем обратимость подобных изменений с проявлениями, в первую очередь, «неопределенной атрофии».

Таким образом, полученные результаты динамики морфологических изменений СОЖ свидетельствуют об эффективности этиотропной эрадика-

ционной терапии лекарственным комплексом «Пептипак®» хронического атро-фического H. pylori-ассоциированного гастрита. После эрадикации H. pylori достоверно улучшается морфологическая картина СОЖ.

Для исключения гипердиагностики атрофии СОЖ («неопределенная атрофия» без метаплазии) и диспластических изменений (воспалительные морфологические изменения, трактуемые как дисплазия 1 -2-й степени), необходимо повторное обследование пациента после проведения эрадикации H. pylori. Необходимо дальнейшее изучение обратимости атро-фически-метапластических изменений СОЖ и возможности влияния на факторы карциногенеза в желудке путем эрадика-ции H. pylori, в связи с тем, с позиций «медицины, основанной на доказательствах» этот вопрос остается спорным, что и было отмечено в последних рекомендациях нового Маахстрихтского IV консенсуса (Флоренция, 2010 г.), а также на очередном XXIV заседании Международной ра-

бочей группы по H. pylori и родственным бактериям при хронических воспалительных процессах пищеварительного тракта и раке желудка (Дублин, 2011 г.). Учитывая, что скрининг и лечение инфекции H. pylori является стратегией в популяциях с высоким риском по раку желудка (к которым IARC относит и Беларусь), необходимо проводить активный скрининг геликобак-териоза и строго выполнять протоколы эрадикационной терапии с целью профилактики рака желудка.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Correa P. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. -P. 6735.

2. Fiiipe M.I, MunozN, Matko. Iet al. // Int. J. Cancer. -1994. - Vol. 57. - P. 324.

3. Cassaro M, Rugge M, Gutierrez O. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 1431.

4. Leung W.K., Sung J.J. // Aliment Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 16. - P. 1209.

5. Rugge M, Genta R.M. // Human Pathology. -2005. - Vol. 228. - P. 233.

6. Craanen M.E., Dekker W, Blok P. et al. // Gut. -1992. - Vol. 33. - P. 16.

7. Craanen M.E, Dekker W, Blok P., Tytgat G.N. // Gut. - 1994. - Vol. 35. - P. 1372.

8. Annibale B, Marigani M, Azzoni C. et al. // Helicobacter. - 1997. - Vol. 2. - P. 57.

9. Huang J.Q., Sridhar S, Chen Y, Hunt R.H. // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114. - P. 1169.

10. Пиманов С.И., Попов С.А., Макаренко Е.В. // Consilium Medicum. - 2003. - № 2. - С. 11-13.

11. Kuipers E.J. // Aliment Pharmacol. Ther. - 1997. -Vol. 11, Suppl. 1. - P. 71.

12. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. The EUROGAST Study Group // Lancet. - 1993. -Vol. 341. - P. 1359.

13. Maaroos H.I., Vorobjova T., Sipponen P. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 34. - P. 864.

14. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Peca A.S. et al. // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 1525.

15. Аруин Л.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. Новая классификация хронического гастрита. - М., 2009. - 18 с.

16. Аруин ЛИ, Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М., 1998. - 496 с.

17. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2002. - № 3. - С. 7-14.

18. Мозговой С.И, Яковлева Э.В., Лининг Д.А., Кононов А.В. // Эксперим. и клин. гастроэн-терол. - 2004. - № 1 (внеочередной вып.). -С. 114-125.

19. Маев И.В., Зайратьянц О.В., Кучерявый Ю.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепато-логии и колопроктологии. - 2006. - № 4. -С. 38-48.

Поступила 23.03.2012 г.

Эффективность сахароснижающей терапии с использованием Диабетона MR

(новые результаты исследования ADVANCE)

Мохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Mokhort TV.

Belarusian State Medical University, Minsk

Glucose lowering efficacy of treatment with Diabeton MR

(new results of ADVANCE study)

Резюме. Достижение и поддержание компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2-го типа - сложная задача. Анализ исследований по оценке эффективности различных подходов свидетельствует о принципиальных различиях влияниях различных препаратов на сердечно-сосудистый прогноз, что определяет необходимость выбора оптимальных препаратов. Обосновывается безопасность и эффективность использования Диабетона MR в современной дозировке 60 мг не только по достижению компенсации, но и низкому риску гипогликемических эпизодов, нейтральности по отношению к массе тела а также кардиопротективному и ренопротективному влияниям. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гипогликемизирующая терапия, препараты сульфонилмочевины, гликлазид. Summary. Achievement and support of compensation of carbohydrate metabolism in patients with diabetes mellitus type 2 is a difficult task. Analysis of Different Approaches Assessment studies provides evidence of vital differences in influence of various drugs on cardiovascular prognosis, which determines the necessity of optimal therapy choice. Safety and efficacy of treatment with Diabeton MR 60 mg is proved not only with effective glycemic control but also with the low risk of hyperglycemic episodes, neutrality to weight as well as with cardio- and renoprotective influence. Keywords: diabetes mellitus type 2, antihyperglycemic therapy, sulphonylurea therapy, gliclaside.

Проблема адекватной компенсации сахарного диабета 2-го типа (СД 2) актуальна для здравоохранения всех стран мира без исключения, что обусловлено исключительно быстрым ростом заболеваемости, опережающим прогнозные данные (рис. 1) [1].

С момента завершения исследования UKPDS убедительно установлена тесная прямая зависимость между уровнем гликемии, оцениваемым на основании определения показателя гликозилированного гемоглобина (НЬА1с), и степенью риска развития микро- и макрососудистых ос-

ложнений СД. В настоящее время показано, что у больных СД 2 коррелирует с уровнем гликозилированного гемоглобина в крови. По результатам метаанализа 10 исследований, включавших более 7000 больных Сд, определено, что повышение НЬА1с на 1% сопряжено с возрастанием

Рисунок 2

Показатели компенсации СД по результатам исследования National Health Examination Survey

100 80

пациентов n = 404

37.2%

63% >7% >8%

A1C

■ >10%

и >9% >8% 7-8% <Т/.

Saydah SH et al. JAMA. 2004:2911335-342.

риска развития всех осложнений заболевания на 21%, сердечно-сосудистых заболеваний - на 18%, инфаркта миокарда - на 13%, инфаркта миокарда со смертельным исходом - на 16%, инсульта - на 17%, поражения периферических сосудов - на 28% [2]. Позднее были представлены данные эпидемиологического анализа исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), которые продемонстрировали, что снижение уровня НЬА1с на 1% приводило к снижению риска развития микроваскулярных событий на 26%, мак-роваскулярных осложнений - на 22% и уменьшению общей смертности на 22%, сердечно-сосудистой смертности - на 25% [3]. Аналогичные результаты получены в опубликованном недавно метаанали-зе 4 крупнейших исследований - UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans Veterans Affairs Diabetes Trial) и ADVANCE, проведенных с участием 27 049 пациентов. В этом метаанализе продемонстрировано, что снижение НЬА1с на 0,9%

сопровождалось уменьшением риска макрососудистых осложнений на 9%, а инфаркта миокарда - на 15% [4, 5, 6, 7].

Таким образом, данные доказательной медицины свидетельствуют о необходимости достижения и поддержания компенсации СД 2 для обеспечения снижения риска развития осложнений и увеличения продолжительности качественной жизни.

В то же время современных, не жестких целевых показателей гликемическо-го контроля достигает менее половины пациентов (рис. 2), что обусловлено различными факторами: отсутствием мотивации у пациентов, неадекватным соблюдением рекомендаций по изменению образа жизни, низкой комплаентностью, нерациональным выбором гипоглике-мизирующих препаратов [8]. При этом, не смотря на то что консенсус между Американской ассоциацией диабета и Европейской ассоциацией по изучению диабета определили целевым уровнем компенсации показатель НЬА1с менее 7%, очевидно, что дальнейшее снижение значений этого показателя до нормальных значений ограничено повышенным

риском гипогликемических, сердечно-сосудистых событий и деменции [9, 10, 11, 12, 13, 14]. Именно поэтому последние рекомендации Американской ассоциации диабета разделяют пациентов на группы низкого и высокого риска по этим критериям и дифференцированно рекомендуют для пациентов с низким риском гипогликемических эпизодов и факторов риска сердечно-сосудистой патологии поддерживать НЬА1с менее 6%, а пациентам высокого риска - менее 7,5% соответственно. Современные лечебные стратегии выбора гипогликемизирующей терапии основываются на использовании препаратов различных классов и лимитированы переносимостью (с учетом риска гипогликемических эпизодов), доступностью и стоимостью используемых препаратов.

С этих позиций представляет интерес широко и длительно используемый класс гипогликемизирующих препаратов - производных сульфонилмочевины.

В то же время в принципиально схожих по дизайну исследованиях ACCORD и ADVANCE получены различные результаты в гликемических ветвях по оценке

Рисунок 3

Скорость снижения НЬА1с и смертность: ADVANCE/ACCORD

Рисунок 4

и Г

Ф £ 1 s

Частота регистрации выраженных гипогликемических эпизодов: ADVANCE/ACCORD

advance1

100 пациенто-лет

2 5 со Ф

Е

accord2

100 пациенто-лет

стандартная интенсивная

ADVANCE: N Engl J М ed 2008; 358, 2560-2572. ACCORD: N Engl J Med 2008; 358, 2545-2559.

Рисунок 5

Гипогликемизирующий эффект гликлазида по данным исследования ADVANCE в зависимости от индекса массы тела, возраста, длительности диабета

Рисунок 6

Эффективность гликемического контроля в зависимости от исходного уровня HbA1c (по данным ADVANCE)

исходов по достижении целевого уровня НЬА1с менее 6,5%, что ограничивает широкие рекомендации снижения уровня НЬА1с до нормальных показателей. Полученные различия в исследованиях объясняют более длительным периодом до достижения целевого уровня НЬА1с (рис. 3), меньшим количеством гипогли-кемических эпизодов (рис. 4), а также различиями в выборе гипогликемизирую-щих средств [3, 15].

В исследовании ADVANCE, проведенном с участием 11 140 больных СД 2 в 20 странах в качестве основного препарата для проведения интенсивной терапии использовался гликлазид модифицированного высвобождения (Диабетон MR), а в исследовании ACCORD использовались различные препараты (производные суль-фонилмочевины - глибенкламид, глиме-пирид; а также метформин; глитазоны; инсулин).

В течение ряда лет клиницисты ищут ответ на вопрос: обусловлено ли снижение смертности в группе интенсивного контроля гликемии различиями в стратегии терапии или же использованием

различных гипогликемизирующих препаратов, не обладающих позитивным влиянием на сердечно-сосудистый прогноз [16, 17]. За этот период скомпрометирован розиглитазон, использование которого связано не только с ретенцией жидкости, повышением риска нарушений плотности костной ткани, но и повышением риска летальных сердечно-сосудистых событий [12]. Опубликованы данные, свидетельствующие о нежелательности использования глибекламида в связи с повышением риска гипогликемических эпизодов [18]. В создавшейся ситуации актуальными являются результаты исследования ADVANCE, в котором при анализе конечных точек отмечено снижение сердечно-сосудистых осложнений на 10% в группе интенсивного контроля (точнее 18,1% против 20%, p < 0,013).

Наиболее значимые результаты в этом исследовании получены по снижению риска новых нефропатий или ухудшения проявлений старых нефропатий в группе интенсивного контроля углеводного обмена Диабетоном Mr (4,1% против 5,2%) на 21% (р = 0,006) и макроальбу-

минурии на 30% (р = 0,01). Долгосрочный анализ позволил заключить, что в группе интенсивного лечения зарегистрирован регресс проявлений нефропатии до нормализации показателей в 20% пациентов (р = 0,0002). Также отмечено снижение риска всех микрососудистых осложнений на 14% (р = 0,014) [3, 19, 20].

Важно учитывать, что в конце исследования уровня НЬА1с <7,0% и <6,5%, достигли соответственно 81 и 65% больных, получавших интенсивное лечение, и 50 и 29% пациентов, получавших стандартное лечение. При этом результат прослеживался во всех группах наблюдения, независимо от индекса массы тела (ИМТ), возраста больного и длительности заболевания (рис. 5) и демонстрирует максимальное снижение НЬА1с у пациентов с более высокими значениями в начале лечения (рис. 6) [20]. По данным мульти-вариантного регрессионного анализа, в группе интенсивного контроля гликемии независимыми предикторами снижения НЬА1с определены исходный уровень НЬА1с, длительность СД и исходный ИМТ. Независимо от исходного лечения

Рисунок 7

Комплаентность в зависимости от кратности приема гипогликемизирующего препарата

Рисунок 8

Действие гликлазида, направленное на предотвращение осложнений СД

Таблица 1 Результаты исследования ADVANCE: относительное количество пациентов, достигших целевых показателей НЬА1с

Уровень НЬА1с, % Доля пациентов, достигших целевых уровней НЬА1с, %

интенсивная терапия, n = 4499 стандартная терапия, n = 4872

<6,0 21,3 8,4

<6,5 64,9 28,8

<7,0 81,1 50,2

(диета, один или несколько гипоглике-мизирующих препаратов) при назначении лечения на основе Диабетона у всех больных уровень НЬА1с постепенно и неуклонно снижался, и к концу исследования его средний уровень достигал 6,3; 6,4 и 6,7% соответственно. По данным мультивариантного регрессионного анализа, независимыми предикторами изменений уровня НЬА1с являются длительность диабета до включения в исследование, исходные ИМТ и уровень НЬА1с с максимальным значением уровня НЬА1с: наибольшее его снижение отмечено у больных с максимальной концентрацией до начала исследования. Следует отметить, что к завершению исследования более чем у 80 и 60% больных группы интенсивной терапии уровень НЬА1с снизился соответственно до 7% и ниже и до 6,5%, а в группе стандартного лечения подобные изменения отмечены у 50 и 29% пациентов. При этом к концу исследования более 70% больных принимали максимальную рекомендованную дозу Диабетона МR - 120 мг/сут.

За период наблюдения в группе пациентов, получавших интенсивную терапию с использованием Диабетона МR, масса тела практически не изменилась - прирост составил всего 0,1 кг а у больных, получавших стандартное лечение, она

снизилась на 0,8 кг. Полученные результаты имеют принципиальное значение, так как подавляющее большинство пациентов с СД 2 - пациенты с избыточной массой тела или ожирением, а использование других препаратов сульфонил-мочевины, тиазолидиндионов и инсулина приводит к приросту массы тела.

В исследования ADVANCE выраженная гипогликемия была доложена только у 231 пациентов из 11 140 включенных в исследование в течение 5 лет, в том числе у 150 в группе интенсивного контроля и 81 - в группе стандартного лечения. В течение пятилетнего наблюдения в группе интенсивного контроля уровень НЬА1с был менее 6,0% у 21,3% пациентов, менее 6,5% - у 64,9%, менее 7,0% - у 81,1% пациентов (см. таблицу).

При этом к завершению исследования 70% пациентов получали Диабетон MR в дозе 120 мг/сут. При выборе препарата важно понимать, что комплаен-тность пациента зависит от кратности приема препарата и достигает 98,7% при однократном приеме против 65,8% при трехкратном приеме (рис. 7) [21].

Исходя из вышеперечисленных фактов, гликлазид MR является производным сульфонилмочевины, обеспечивающим:

- достижение и поддержание в течение длительного срока целевых пока-

зателей компенсации у подавляющего количества пациентов;

- максимальную комплаентность с однократным приемом препарата во время завтрака и эффективным гипоглике-мизирующим действием в течение 24 ч;

- низкий риск гипогликемических эпизодов и хорошую переносимость как минимальных, так и максимальных доз;

- отсутствие прибавки массы тела [22, 23, 24, 25].

При этом Гликлазид препятствует угнетению синтеза оксида азота и нормализует реактивность сосудов, т.е. восстанавливает эндотелиальную функцию; снижает гиперагрегацию тромбоцитов; обладает антиоксидантными свойствами, обеспечивающими прямой вазопротек-тивный эффект (рис. 8) [22, 23, 24, 25].

В исследовании ADVANCE использовалась последовательная стратегия назначения и титрования гликлазида MR (рис. 9), которая, как указывалось выше, обеспечила достижение целевой компенсации у 70% пациентов, при этом для лечения подавляющего количества пациентов целесообразно назначение гликлазида MR в дозе 120 мг/сут. Для оптимизации лечения, удобства подбора дозы и обеспечения максимальной комп-лаентности за счет уменьшения количества принимаемых таблеток, компания «Сервье» разработала новый препарат -Диабетон MR 60 мг делимая таблетка модифицированного высвобождения, содержащая 60 мг гликлазида. Теперь таблетку Диабетона MR 60 мг можно делить на две части, не нарушая модифицированное высвобождение.

В Республике Беларусь Диабетон MR 60 мг зарегистрирован в ноябре 2010 г. В Украине Диабетон MR 60 мг был зарегистрирован раньше, чем в Беларуси, и уже проведено всеукраинское исследование TARGET-CONTROL с целью оценки возможности внедрения в ежедневную клиническую практику применения и эффективности использования Диабетона MR 60 мг в соответствии со стратегией, примененной в группе интенсивного лечения в ADVANCE [26]. В результате проведенного лечения было отмечено существенное достоверное уменьшение уровня НЬА1с - с 9,19 ± 1,98 до 7,04 ± 1,27 % (p < 0,001) после 12 недель лечения, т.е. отмечено снижение уровня НЬА1с на 2,15%.

В этом исследовании было отмечено, что именно при строгом соблюдении рекомендованного протокола лечения были достигнуты более низкие значения НЬА1с по сравнению с группой пациентов, у которых допускались отклонения от реко-

Рисунок 9

Стратегия назначения гликлазида MR, использованная в исследовании ADVANCE

Без лечения

инициация переключение

Метформин добавление

Целевой НЬА1г 6.5%

ГЛИКЛАЗИД MR

30 mg 60 mg 90 mg 120 mg

Титрация до максимальном дозы под контролем тощаковой гликемии иHbA 1c

Добавление другого орального препарата

Добавление инсулина

мендованного протокола. Так, средний показатель НЬА1с достигнутый в конце 12 недель терапии, составил 6,74 ± 1,11 и 7,22 ± 1,34%, а уровень гликемии натощак - 5,71 ± 0,95 и 6,53 ± 1,38 ммоль/л при строгом соблюдении и несоблюдении протокола соответственно (р < 0,001). При строгом соблюдении протокола число пациентов, у которых был достигнут целевой уровень НьА1с менее 7,0%, составило 71,4% против 62,3% в группе с погрешностями в последовательности лечения. Полученные данные свидетельствуют, что последовательное назначение Диабетона MR 60 мг в режиме монотерапии с повышением дозы в случае необходимости до 90-120 мг/сут позволяет достичь целевых значений гликемии. Кроме того, отмечено, что раннее добавление метформина без достижения дозы Диабе-тона MR 90-120 мг не только не позволяет улучшить степень компенсации СД, а наоборот, ведет к несколько более высоким показателям НЬА1с и гликемии натощак [26]. Приведенные результаты позволили исследователям, проводившим исследование TARGET CONTROL, утверждать, что в условиях ежедневной клинической практики, возможно проводить лечение пациентов с СД 2 согласно алгоритму сахароснижающей терапии, использованного в исследовании ADVANCE. Такой протокол сахароснижающей терапии, заключающийся в назначении Диабетона MR 60 мг в качестве препарата первого выбора с последующей титрацией дозы до 90-120 мг и добавлением других гипо-гликемизирующих препаратов, что позволяет достичь целевых значений гликемии, НвА1с у абсолютного большинства пациентов. В свою очередь, как было доказано в исследовании ADVANCE, именно такой

алгоритм сахароснижающей терапии позволяет значительно снизить риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД 2 и при долгосрочном использовании улучшить прогноз для жизни.

Таким образом, определяя тактику лечения пациента с СД 2 следует учитывать, что при невозможности инициации терапии с использования метформина, в качестве препарата первого выбора, обеспечивающего адекватную компенсацию, может быть использован Диабетон MR.

Эффективность выбора лечебной тактики при ведении пациента СД 2 определяется с учетом завершенных многочисленных долгосрочных рандомизированных исследований (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT STENO и др.). В настоящее время когорта пациентов исследования ADVANCE из 213 центров Европы, Азии, Австралии, Северной Америки находится под наблюдением с планированием оценки в 2013 г., т. е. через 5 лет после завершения первичного исследования (ADVANCE ON), что позволит подтвердить полученные результаты в долгосрочном периоде: гипогликеми-зирующую эффективность; низкий риск гипогликемических эпизодов; нейтральность по отношению к массе тела; кар-диопротективное действие; уникальное ренопротективное влияние; безопасность Диабетона MR.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Diabetes Atlas. - 4th ed. - 2009. - www.diabetesatlas. org. - Assessed 18 Dec 2009.

2. SelvinE., Marinopoulos S, Berkenblit G. et al. // Ann. Int. Med. - 2004. - Vol. 141. - P. 421-431.

3. PatelA., MacMahon S., Chalmers J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.

4. Skyler J.S., BergenstalR., BonowR.O. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, N 3. - P. 298-304.

5. Turnbull FM, Abraira C, Anderson R.J. et al. // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 2288-2298.

6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

7. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // NEJM. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.

8. Saydah S.H., Fradkin J., Cowie CC. // JAMA. -2004. - Vol. 291, N 3. - P. 335-342.

16. Amiel S.A., Dixon T, Mann R., Jameson K. // Diabet Med. - 2008. - Vol. 25, N 3. - P. 245-254.

9. Cryer P.E. // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, N 4. - P. 868-870.

10. Koltai M.Z., Aranyi Z, Ballagi-Podany G, Pogat-sa G. // Acta Physiol Hung. - 1990. - Vol. 75. -P. 175 - 176.

11. Moss S.E., Klein R, Klein B.E., MeuerS.M. // Arch. Int. Med. - 1994. - Vol. 154. -P. 22473-22479.

12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 8-11.

13. Nordin C. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. -P.1552-1561.

14. Wright R.J., Frier B.M. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24, N 5. - P. 353-363.

15. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // NEJM. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.

16. Amiel S.A., Dixon T., Mann R, Jameson K. // Diabet Med. - 2008. - Vol. 25, N 3. - P. 245-254.

17. Johnsen S.P., Monster TB, Olsen M. et al. // Am. J. Ther. - 2006. - Vol. 13, N 2. - P. 134-140.

18. Lomuscio A, Vergani D, Marano L. et al. // Coronary Artery Disease. - 1994. - Vol. 5. - P. 767-771.

19. Zoungas S, Chalmers J., Kengne A.P. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 89. - P. 126-133.

20. Zoungas S, Patel A., Chalmers J. et al. // NEJM. -2010. - Vol. 363, N 15. - P. 1410-1418.

21. Guillausseau P.J., Greb W. // Diabetes Metab. -2001. - Vol. 27. - P. 133-137.

22. Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R. et al. // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47, N 11. -P. 1906 - 1913.

23. Lu C.H., Chang C.C., ChuangL.M. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2006. - Vol. 8, N 2. - P. 184-191.

24. O'Brien R.C., Luo M, Balazs N, Mercuri J. // J. Diabetes Complications. - 2000. - Vol. 14, N 4. -P. 201-206.

25. Satoh J, TakahashiK, Takizawa Yet al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 70, N 3. - P. 291-297.

26. SchernthanerG, GrimaldiA, DiMario U. et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 34, N 8. - P. 535-542.

27. Маньковский Б.Н. // Лки Укради. - 2009. - Т. 10, № 136. - С. 13-17.

Поступила 13.03.2012 г.

,- ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ

ОМЕПРАЗОЛ И ДВОЙНАЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ: ПОЛЬЗА ИЛИ РИСК ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ?

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) аспирином и клопидогрелем нашла широкое применение во вторичной сердечно-сосудистой профилактике. Наиболее серьезным осложнением такой терапии являются желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК). В рандомизированных исследованиях установлено, что применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) снижает риск ЖКК при длительном приеме аспирина. Однако такие исследования в условиях ДАТ не проводились. С другой стороны, имеются наблюдения, что прием ИПП, особенно омепразола, может негативно взаимодействовать с клопидогрелем, ослабляя его клиническую эффективность.

Целью международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COGENT

(Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) была оценка эффективности и безопасности совместного применения омепразола и клопидогреля у пациентов с коронарной болезнью сердца, которым была показана длительная ДАТ.

В данном исследовании применение ИПП омепразола на фоне ДАТ у больных с коронарной болезнью сердца значительно снижало риск ЖКК. При этом не отмечено клинически явного взаимодействия между омепразолом и клопидогрелем в отношении неблагоприятных сердечнососудистых событий. Однако небольшое число событий, полученное из-за преждевременного прекращения исследования, не позволяет в полной мере исключить такое взаимодействие.

BhattD.L., CryerB.L., Contant C.Fetal. // N.Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363(20). - P.1909-1917.

Возможности применения препарата Уролесан® в лечении заболеваний мочевой системы

Гапоненко А.Д. 1, Доста Н.И.1, Ниткин Д.М.1, Вощула В.И.1, Лелюк В.Ю.2, Ненартович В.С.2

1 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

2 Минская областная клиническая больница

Dosta N. 1, Nitkin D. 1, Vashchula V. 1, Lieliuk V. 2, Haponenka A. 1, Nenartovich V. 2

1 Belarusian Medical Academy of Post-graduate Education, Minsk 2 Minsk Regional Clinical Hospital, Belarus

Use of Urolesan® for treatment of urological diseases

Резюме. Статья посвящена использованию препарата Уролесан® в лечении мочекаменной болезни и инфекций мочевыводящих путей. Доказано, что использование данного препарата в схеме комплексной терапии инфекций мочевых путей и мочекаменной болезни повышает успех лечения. Ключевые слова: уролесан, мочекаменная болезнь, инфекция мочевых путей.

Summary. As a result of the trial performed it was demonstrated that treatment of urolithiasis and urinary tract infections wtth Urolesan® in combine with other

medicaments is more effective.

Keywords: Urolesan, urolithiasis, urinary tract infections.

В последнее время все более популярной альтернативой для лечения многих заболеваний становится фитотерапия, использующая растения и растительные экстракты. Это обусловлено главным образом доступностью и относительной безопасностью применения таких лекарственных препаратов, их хорошей переносимостью и доступной стоимостью. Фитотерапевтические средства в настоящее время широко используются в урологической и нефрологической практике для лечения мочекаменной болезни, воспалительных и инфекционных заболеваний органов мочеполовой системы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и другой патологии. Подобные лекарственные препараты используются как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения урологических и нефрологических заболеваний. В некоторых европейских странах, таких как Германия, Франция, Италия и др., лечебные средства из растений регистрируются как лекарственные препараты и лечение ими оплачивается страховыми компаниями.

В течение последних трех десятилетий широкую популярность в при лечении ряда заболеваний мочевой системы приобрел препарат Уролесан®. В состав Уролесана® входят экстракты пяти лекарственных растений, произрастающих в экологически чистых регионах Прикарпатья и Крыма: экстракт травы душицы,

экстракт семян моркови дикой, масло мяты перечной, эфирное масло пихты, экстракт соплодий (шишек) хмеля. В 100 мл спиртового раствора препарата содержится: эфирное масло пихты - 8 г эфирное масло мяты перечной - 2 г жирное касторовое масло - 11 г, спиртовой экстракт семян моркови дикой - 23 г три-лона Б - 0,005. Препарат Уролесан® был разработан в 1976 г. авторским коллективом Ивано-Франковского медицинского института и с тех пор широко применяется в урологической и нефрологической практике. За время клинического использования препарата было подтверждено его разнообразное лечебное воздействие: способность облегчать отхождение конкрементов из мочевыводящих путей, а также фрагментов камней после дистанционной и контактной литотрипсии. Вещества, входящие в состав препарата, обеспечивают его антисептическое и мочегонное действие и стимулируют выведение мочевины и хлоридов из крови. Уролесан® легко и быстро всасывается в кровь, достигает печени и почек, проявляя свои основные свойства, снимает приступы почечной колики, улучшает почечный кровоток, снимает отек почечной ткани, увеличивая при этом диурез, что облегчает отхождение конкремента и фрагментов камней после дистанционной литотрипсии. Кроме того, препарат обладает противомикробным и противовоспалительным действием. В связи с тем что

Уролесан® является комплексным препаратом, эфирные масла, содержащиеся в мяте перечной, усиливают действие традиционных спазмолитиков. Эфирные масла, а также терпены - большая группа углеродных соединений, которые снижают тонус гладких мышц, действуя непосредственно на мышечную клетку. Кроме того, благодаря содержанию в препарате экстракта из шишек хмеля, он уменьшает боль за счет его центрального действия на рецепторы опиоидов.

Уролесан® при мочекаменной болезни Мочекаменная болезнь (МКБ) до настоящего времени является одним из самых распространенных урологических заболеваний, наиболее часто поражая людей в самый активный период их жизни - 20-50 лет. Больные с различными формами этой патологии занимают 3540% коечного фонда урологических стационаров. Причем за последние десятилетия отмечена тенденция к увеличению частоты этого заболевания, связанная с ухудшением экологической ситуации и ростом влияния ряда неблагоприятных факторов окружающей среды на организм человека. Вопрос о причинах и механизмах возникновения МКБ продолжает оставаться актуальным. Многочисленные теории объясняют лишь отдельные звенья в большой цепи факторов, приводящих к нефролитиазу. Но единой концепции этио-патогенеза МКБ в настоящее время нет, поскольку на ее развитие оказывает вли-

Табпица 1 Распределение больных МКБ по возрасту и полу

Возраст, лет Лечебная группа Контрольная группа

мужчины женщины мужчины женщины

n % n % n % n %

до 19 - 0 1 2,4 - 0 - 0

20-29 4 13,8 6 14,6 1 5,3 2 9,5

30-39 6 20,7 9 22,0 5 26,2 4 19,0

40-49 11 37,9 14 34,1 6 31,6 7 33,3

50-59 5 17,2 7 17,1 6 31,6 5 28,7

60 и старше 3 10,4 4 9,8 1 5,3 2 9,5

Итого 29 100 41 100 19 100 21 100

яние ряд сложных физико-химических и биологических процессов, происходящих как в организме в целом, так и на уровне органов мочевыводящей системы. Росту заболеваемости МКБ способствуют условия современной жизни: гиподинамия, характер питания, экологическая ситуация, что позволило назвать это заболевание болезнью цивилизации. На возникновение уролитиаза влияют также такие факторы, как возраст, пол, раса, климатические, географические, жилищные условия, профессия и наследуемые генетические особенности. Помимо обменных и сосудистых нарушений в организме и почках, причинами мочевого камнеобра-зования могут выступать также инфекция мочевых путей и аномалии, приводящие к нарушению уродинамики. Полиэтиоло-гичный характер заболевания определяет его течение. У каждого третьего больного после элиминации конкремента диагностируется рецидив в течение 5 лет.

Современной задачей лечения мочекаменной болезни является не только первичная и вторичная профилактика, но и комплекс мероприятий, способствующих отхождению мелких конкрементов и фрагментов после различных видов деструкции (контактная литотрипсия, дистанционная литотрипсия (ДЛТ)). В лечебной тактике используются различные варианты как консервативной (медикаментозное лечение, в том числе фитотерапия), так и хирургической помощи по элиминации камней из мочевой системы (уретеролитолапаксия, чрескожная не-фролитотрипсия - лапаксия, экстракор-

поральное дробление камней. В связи с этим основными эффектами, которые наиболее желательны при лечении МКБ являются обезболивание, снятие спазма гладкой мускулатуры, стимуляция диуреза, противовоспалительное действие, снятие отека.

Очень важный момент в лечении не-фролитиаза - увеличение диуреза. При назначении уролесана за счет содержащихся в нем терпенов возникает увеличение почечного кровотока, что приводит к увеличению диуреза. Кроме того, терпены выводятся с мочой в форме соединений с глюкуроновой кислотой, которая в моче играет роль защитного коллоида, препятствующего процессу кристаллизации мочи. Также известно, что эфирные масла имеют свойство растворять различные липиды, жиры, стерины.

Для оценки камнеизгоняющей эффективности препарата Уролесан® нами проведено проспективное контролируемое исследование у больных с мочекаменной болезнью после ДЛТ. С этой целью в исследование включены 70 пациентов (29 (41,4%) мужчин и 41 (58,6%) женщина) с камнями почек и мочеточников, которым после ДЛТ помимо традиционной терапии (антибактериальная профилактика, обезболивание по показаниям) назначался препарат Уролесан® для ускорения отхождения фрагментов конкремента. Препарат принимался в виде сиропа по 1 чайной ложке (5 мл) 3 раза в сутки до еды или в виде жидкости по 10 капель 3 раза в сутки. Контрольную группу составили 40 пациентов

(19 (47,5%) мужчин и 21 (52,5%) женщина) с МКБ после ДЛТ которые принимали традиционную терапию. Распределение больных по возрасту, полу и локализации конкремента представлено в табл. 1 и 2.

Всем больным выполнялось предоперационное обследование, включавшее общий анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи на микрофлору, биохимическое исследование крови, обзорный снимок органов мочевой системы, внутривенную урографию, УЗИ почек, компьютерную томографию по показаниям.

Больным после установления диагноза и определения показаний к ДЛТ выполнялось от 1 до 3 сеансов ДЛТ что привело к полной (у 26 (23,6%) пациентов) или частичной (у 72 (65,5%) больных) фрагментации камня в двух группах. У 12 (10,9%) пациентов видимых рентгенологических признаков фрагментации не обнаружено.

Для оценки эффективности послеоперационной терапии препаратом Уро-лесан® у больных лечебной и контрольной групп изучались интенсивность болевого синдрома (по опроснику боли МакГилла (McGill Pain Questionnaire, MPQ)), а также состояние и наличие конкремента при поступлении пациента и через 3, 5 и 10 сут после ДЛТ. При интерпретации данных по опроснику боли МакГилла нами использовались следующие уровни болевого синдрома: 0 баллов - нет боли, 1-25 баллов - незначительная и слабая боль, 26-51 баллов - умеренная боль, 52-77 баллов - тяжелая боль, 78 баллов - острая невыносимая боль. Динамика болевого синдрома в лечебной и контрольной группах представлена на рис. 1.

При анализе полученных данных можно сделать вывод, что в группе пациентов, принимавших препарат Уро-лесан®, болевой синдром достоверно (р < 0,05) менее выражен по сравнению с контрольной группой. Для больных

Таблица 2 Локализация камней у больных МКБ

Лечебная группа, n = 70 Контрольная группа, n = 40

камни чашечек почки камни лоханки камни мочеточника камни чашечек почки камни лоханки камни мочеточника

21 (30,0%) 16 (22,9%) 33 (47,1%) 14 (35,0%) 10 (25,0%) 16 (40,0%)

Таблица 3 Динамика отхождения фрагментов камня у больных МКБ

Время, сут Лечебная группа, п = 70 Р Контрольная группа, п = 40 Р

отхождение фрагментов, % больных отсутствие конкремента, % больных отхождение фрагментов, % больных отсутствие конкремента, % больных

0 0 0 - 0 0 -

3 25,7 10,0 >0,05 22,5 12,5 >0,05

5 47,1 23,7 <0,05 32,5 17,5 <0,05

10 68,6 38,3 <0,05 52,5 30,0 <0,05

лечебной группы это обстоятельство позволило в значительной мере снизить кратность и дозу используемых анальге-зирующих препаратов в периоде после ДЛТ. Различия в болевом синдроме особенно заметны в первые 5 суток после первичной литотрипсии.

Весьма интересными для анализа были результаты анализа отхождения конкрементов. Мы оценивали группу больных, у которых ДЛТ была эффективной, т.е. имелись рентгенологические признаки фрагментации камня. Рассматривался также факт отхождения фрагментов камня на 3-и, 5-е и 10-е сутки после ДЛТ и наличие их (остатков)

в мочевых путях пациента. Полученные результаты представлены в табл. 3.

При анализе полученных данных нами не выявлено достоверной разницы в интенсивности отхождения фрагментов камня среди пациентов контрольной и лечебной групп в первые трое суток после ДЛТ. Однако на 5-е и 10-е сутки у больных, принимающих Уролесан®, частота отхождения фрагментов становится более интенсивной по сравнению с контрольной группой и эти отличия достоверны (р < 0,05). На наш взгляд, это объясняется основными фармакологическими эффектами препарата (прямое спазмолитическое действие и диуретический эффект).

Уролесан® при инфекции мочевыводящих путей

Цель данного раздела исследования - изучение и оценка роли препарата Уролесан® при комплексной терапии инфекции мочевыводящих путей. Нами были обследованы 70 пациентов. Обследование включало исследование мочи тест-полоской и, в случае наличия показаний, бактериологическое исследование мочи с определением степени бактериурии. Для типирования микроорганизмов использовался бактериологический анализатор «АТВ-ехргеББюП» компании «ЫоМепеих» (Франция) с использованием наборов стрипов для идентификации выделенных микроорганизмов и определения их чувствительности к антибиотикам производства «ЫоМепеих» (Франция).

Виды микроорганизмов, выделенные в нашей выборке до и после проведенного лечения, представлены на рис. 2.

Уролесан® назначали в виде сиропа по 1 чайной ложке (5 мл) 3 раза в сутки до еды или в виде жидкости по 10 капель 3 раза в сутки в комплексной терапии совместно с уроантисептиками и антибиотиками согласно чувствительности выделенных микроорганизмов.

Рисунок 1

Динамика болевого синдрома

Рисунок 2

Микроорганизмы в моче больных МКБ

Рисунок 3

Результаты исследования мочи пациентов с МКБ методом тест-полоски

Рисунок 4

Значения рН мочи до и после лечения

Как видно из рис. 2, при использовании Уролесана® в схеме комплексной терапии эффект санации получен практически при всех видах выделенных микроорганизмов. Из 53 (75,7%) пациентов с наличием инфекции в органах мочевой системы после проведенного курса терапии препаратом Уролесан® бактерийурия сохранялась у 16 человек (22,9%).

Динамика параметров общего анализа мочи по тест-полоске представлена на рис. 3.

Динамика показателей анализа мочи тест-полоской свидетельствует об адекватной терапии мочевой инфекции. Наиболее значимым в этом отношении является рН мочи. Именно в диапазоне 6,0-6,5 (слабокислая) складываются оптимальные условия для работы уроантисептиков и антибиотиков. Как видно из рис. 4, рН мочи при использовании Уролесана® имеет тенденцию к снижению.

Было проведено анкетирование всех пациентов с урологической патологией, вне зависимости от показаний к применению препарата Уролесан® по шкале качества жизни с целью оценки субъективной симптоматики до и после лечения. Участникам было предложено ответить на вопрос: «Как бы Вы отнеслись к тому, если бы Вам пришлось жить с имеющимися у Вас симптомами заболевания до

Рисунок 5

Качество жизни пациентов с урологической патологией на фоне лечения Уролесаном® (п = 70)

конца жизни?». Результаты тестирования представлены на рис. 5.

Выводы:

1. Уролесан® в схеме комплексной терапии инфекции мочевых путей способствует санации практически при всех видах выделенных микроорганизмов. Из 53 (75,7%) пациентов с инфекцией мочевых путей после проведенного курса терапии, инфекция после лечения оставалась у 16 (22,9%) больных.

2. Уролесан® способствует нормализации рН мочи, что повышает эффективность антибиотикотерапии при инфекции мочевых путей.

3. Уролесан® является эффективным и безопасным препаратом растительно-

го происхождения для терапии больных МКБ, позволяющим при регулярном приеме достоверно (на 33,3%) снизить болевой синдром при отхождении камней и их фрагментов после ДЛТ.

4. Регулярный прием препарата Уролесан® существенно (на 16,1%) облегчает и ускоряет процесс отхождения фрагментов камня после ДЛТ.

Таким образом, можно сделать вывод, что Уролесан® может являться существенным компонентом в комплексном лечении больных мочекаменной болезнью. Использование данного препарата в схеме комплексной терапии инфекции мочевых путей повышает успех ее лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аляев, Ю.Г. Современные аспекты медикаментозного лечения больных мочекаменной болезнью / Ю.Г. Аляев, В.И. Руденко, Е.В. Философова // Рус. мед. журнал. - 2004. - Т. 12, № 8. - С. 534-540.

2. Дасаева, Л. а. Диагностика, медикаментозное лечение и профилактика мочекаменной болезни / Л.А. Дасаева, С.Н. Шатохина, Е.М. Шилов // Клин. медицина. - 2004. - № 1. - С. 21-26.

3. Дзеранов Н.К. Лечение мочекаменной болезни - комплексная медицинская проблема / Н.К. Дзеранов, Д.А. Бешлиев // Consilium medicum, при-лож. Урология. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 18-22.

4. Тиктинский ОЛ Мочекаменная болезнь / О.Л. Тиктин-ский, В.П. Александров.- СПб.: Питер, 2000. - 384 с.

5. Guidelines on urolithiasis / H.-G. Tiselius, D. Ackermann, P. Alken et al. // Eur. Urol. - 2011. - Vol. 40, N 4. - P. 362-371

Поступила 13.02.2012 г.

17 лет мы вместе с вами во имя здоровья людей

л

Медицинские новости

Открыта подписка на II полугодие 2012 г.

Фрагмент каталога РУП «Белпочта» (стр. 174)

Индекс

Наименование издания Периодичность

«Медицинские новости»

для индивидуальных подписчиков

1 раз в месяц

19 850

Стоимость подписки, рублей

59 550 119 100

«Медицинские новости»

для предприятий и организаций

1 раз в месяц

43 411

(НДС: 7235)

130 233

(НДС: 21 705)

260 466

(НДС: 43 410)

Вся полезная информация в разделе «Подписка» - на сайте www.mednovosti.by

На II полугодие 2012 года запланирован выпуск тематических номеров:

хирургия и анестезиология, травматология и ортопедия, гастроэнтерология, проктология, урология и нефрология, терапия неотложных состояний, гематология и переливание крови, онкология, неврология, пульмонология и фтизиатрия, оториноларингология, терапия, актуальные проблемы медицины, физиотерапия и курортология, медико-социальная экспертиза и реабилитация, акушерство и гинекология, педиатрия, инфекционные болезни, дерматология и венерология.

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Забаровская З.В., Черенкевич С.А.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск Юродской эндокринологический диспансер, Минск

Коррекция альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Zabarovskaya Z.V., Cherenkevich S.A.

Belarusian State Medical University, Minsk Endocrinology Medical Center, Minsk

Correction of albuminuria in patients with type 2 diabetes

Резюме. Изучены особенности коррекции микроальбуминурии/протеинурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лозартан в виде монотерапии или комбинацию лозартана и гидрохлортиазида (Сентор, Ко-Сентор;«Гедеон Рихтер», Венгрия) на фоне традиционной сахароснижаю-щей терапии. Через 6 месяцев лечения отмечено достоверное снижение уровня микроальбуминурии/протеинурии (р<0,05), через 3 месяца -достоверное снижение уровня артериального давления (р<0,001), через 12 месяцев - достижение его целевого значения (< 130/80 мм рт.ст.). Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, микроальбуминурия, протеинурия, атрериальное давление, Сентор, Ко-Сентор. Summary. Features of microalbuminuria and proteinuria correction were established in patients wtth type 2 diabetes mellitus, whom received Sentor or Co-Sentor. All subjects were prescribed traditional antidiabetic therapy. After 6 month of treatment significant decreased microalbuminuria/proteinuria levels were signed (p<0,05). After 3 month of therapy significant reduction levels of arterial presser were demonstrated, and after one year correction achievement of target arterial pressure levels were recorded.

Keywords: diabetes mellitus type 2, microalbuminuria, proteinuria, arterial pressure, Sentor, Co-Sentor.

Современные принципы лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) предусматривают не только назначение медикаментозной сахаросни-жающей терапии, но и проведение обязательного контроля уровней гликемии, коррекции артериального давления и микроальбуминурии [1-7]. Ранняя диагностика микроальбуминурии необходима у пацентов с сахарным диабетом, так как ее коррекция препятствует развитию и прогрессированию поздних стадий диабетической нефропатии [6, 8]. Имеются исследования, указывающие, что при СД 2 типа за счет гипергликемии отмечается гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) тканей почек, сердца, эндотелия сосудов, сопровождающаяся увеличением выработки ангиотензина II, который обладает мощным вазоконс-трикторным действием с пролифератив-

ной, прооксидантной и протромбогенной активностью [6, 9-11]. Активность ангиотензина II определяет состояние внут-риклубочковой гемодинамики, процесс фильтрации, работу почечных канальцев. При длительно некомпенсированном сахарном диабете активация внутрипочеч-ного ангиотензина II приводит к развитию гломерулосклероза и почечной недостаточности. Поэтому блокада почечного ангиотензина II способствует нефропро-тективному действию и замедлению процессов прогрессирования хронической болезни почек. В диабетологии с целью блокады РАС и почечного ангиотензина II (АТ II) широко применяются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), которые частично подавляют его образование, однако блокада только АПФ не может полностью предотвратить образование АТ II, поэтому с 1990-х годов

в клинической практике появился новый класс лекарственных средств - сарта-ны (селективные блокаторы АТ1-рецеп-торов, через которые АТ II осуществляет свое воздействие) [12-14]. Наш собственный опыт основан на применении лозартана (Сентор; ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия).

Цель исследования - оценка коррекции экскреции альбумина с мочой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне приема лозартана, а также комбинации лозартана и гидрохлортиазида.

Материалы и методы

В исследование вошли 83 пациента с наличием СД 2 типа, из них 75,9% - женщины (п=63) и 24,1% - мужчины (п=20) в возрасте от 48 до 65 лет. Длительность СД 2 типа составила от 1 до 8 лет. У всех пациентов рассчитывался ИМТ (масса тела, кг/рост, м2) при включении в иссле-

Рисунок1

Динамика медиан показателей экскреции альбумина с мочой в группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа на протяжении 12 месяцев исследования

600 500 400 300 200 100 о

А- - _

- -й-

' А----

1-я группа _2-я группа

— 3-я группа

12 тес

Рисунок 2

Процент снижения микроальбуминурии/ протеинурии в исследуемых группах через 12 месяцев исследования

-19%

I 0 мсс 12 мес

2-я группа

Таблица 1| Медианы систолического и диастолического артериального давления исходно и через три месяца лечения препаратами Сентор и Ко-Сентор у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1руппы Уровни артериального давления (Ме), мм рт.ст. Р (САД) P (ДАД)

САД, 0 мес. ДАД, 0 мес. САД, 3 мес. ДАД, 3 мес.

1-я 140 90 130 80 < 0,001 < 0,001

2-я 145 90 135 85 < 0,001 < 0,001

3-я 140 100 135 80 < 0,001 < 0,001

Таблица 2 Медианы систолического и диастолического артериального давления через 3, 6 и 12 месяцев лечения препаратами Сентор и Ко-Сентор у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1руппы Уровни артериального давления (Ме), мм рт.ст. Р (САД) P (ДАД)

САД, 3 мес. ДАД, 3 мес. САД, 6 мес. ДАД, 6 мес. САД, 12 мес. ДАД, 12 мес.

1-я 130 80 130 80 125 80 > 0,05 > 0,05

2-я 135 85 130 85 130 80 > 0,05 > 0,05

3-я 135 80 130 85 130 80 > 0,05 > 0,05

дование (первый визит), измерялось АД (рассчитывался средний уровень из трех измерений в положении сидя: 1-е измерение спустя 5 минут покоя, 2-е измерение - 7 минут, 3-е измерение - 9 минут покоя), альбуминурия (определялась в утренней порции мочи при помощи индикаторных полосок «Micral-Test»; Roche Diagnostica, Швейцария) и уровень тоща-ковой и постпрандиальной гликемии (определяли глюкозооксидазным методом при помощи набора реагентов Cormay, Польша). Обследование проводилось на первом визите, через 3, 6 и 12 месяцев.

В зависимости от уровня альбуминурии пациенты были разделены на три группы. В 1-ю группу вошло 23 человека (17 женщин и 6 мужчин) в возрасте 51,9±2,4 лет (min - 48 лет; max - 58 лет), ИМТ - 27,37±1,08 кг/м2 (min - 24,8 кг/м2; max - 29,4 кг/м2), длительность СД 2 типа - 3,5±1,2 года (min - 1 год; max - 5,3 года), систолическое АД (САД) колебалось от 135 до 140 мм рт.ст., диа-столическое АД (дАд) - 85-90 мм рт.ст., уровень микроальбуминурии (МАУ) -111,09±40,99 мкг/мин (min - 68 мкг/мин; max - 198 мкг/мин), глюкоза в плазме венозной крови утром натощак - 5,6±0,4 мМ/л (min - 5,1 мМ/л; max - 6,8 мМ/л), постпрандиальная гликемия - 7,8±0,8 мМ/л (min - 6,5 мМ/л; max - 9,5 мМ/л). Сахароснижающая терапия включала метформин - 1700 мг/сут и гликлазид МР - 90 мг/сут. Антиги-пертензивную терапию до включения в исследование пациенты не получали. В первую неделю наблюдения назначен

лозартан (Сентор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) - 50 мг/сут.

Группу 2 составил 31 пациент (24 женщины и 7 мужчин) в возрасте 59,8±2,8 года (min - 55 лет; max - 65 лет), ИМТ - 31,63±1,24 кг/м2 (min - 28,6 кг/ м2; max - 33,3 кг/м2), длительность СД 2 типа - 6,9±0,9 лет (min - 5 лет; max - 8 лет), уровни САД варьировали от 140 до 155 мм рт.ст., ДАД - 85-110 мм рт.ст., средняя концентрация протеинурии составила 314,35±43,58 мкг/мин (min - 235 мкг/мин; max - 402 мкг/мин), глюкоза в плазме венозной крови утром натощак - 5,6±0,2 мМ/л (min - 5,3 мМ/л; max - 6,2 мМ/л), постпран-диальная гликемия - 8,2±0,3 мМ/л (min - 7,6 мМ/л; max - 8,8 мМ/л). Сахароснижающая терапия включала метформин - 2000 мг/сут и гликлазид МР - 120 мг/сут. Антигипертен-зивная терапия: эналоприл - 20 мг/сут (до включения в исследование). В первую неделю наблюдения назначен лозартан (Сентор, «Гедеон Рихтер») -100 мг/сут.

В группу 3 вошло 29 пациентов (22 женщины и 7 мужчин) в возрасте 60,5±1,9 лет (min - 58 лет; max- 64 года), ИМТ- 32,41 ±0,65 кг/м2 (min - 31,3 кг/ м2; max-33,8 кг/м2), длительность СД 2 типа- 6,8±0,7 года (min - 6 лет; max - 8

лет), показатели САД находились в пределах 135-150 мм рт. ст., дАД - 80-115 мм рт.ст., уровень протеинурии - 562,30±36,62 мкг/мин (min - 481,0 мкг/мин; max - 637,0 мкг/мин), глюкоза в плазме венозной крови утром натощак - 5,9±0,2 мМ/л (min - 5,6 мМ/ л; max - 6,1 мМ/л), постпрандиальная гликемия - 8,6±0,3 мМ/л (min - 7,8 мМ/л; max -8,9 мМ/л). Сахароснижающая терапия включала метформин - 2000 мг/сут и гликлазид МР 120 мг/сут. Антигипертензивная терапия: эналоприл - 40 мг/сут и гидрохлортиазид - 25 мг/сут (до включения в исследование). В первую неделю наблюдения назначен комбинированный препарат лозартан - 100 мг/сут и гидрохлортиазид - 25 мг/сут (Ко-Сентор 100/25 мг, «Гедеон Рихтер»).

Статистический анализ результатов проводился с использованием непараметрических критериев Уилкоксона и Фридмена для сравнения двух и более связанных между собой групп, после предварительной проверки нормальности распределения с помощью показателя Шапиро-Уилка. За статистическую достоверность принимали р < 0,05.

Результаты и обСуждение

Проведена оценка коррекции экскреции альбумина с мочой у пациентов с СД 2 типа на фоне приема лозарта-на (Сентора), а также комбинации ло-зартана и гидрохлортиазида (Ко-Сен-тора). Анализ антипротеинурической активности указанных лекарственных средств показал достоверное снижение микроальбуминурии/протеинурии уже через 6 месяцев терапии во всех группах (р1-я< 0,05; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05). Медианы микроальбуминурии/ протеинурии представлены на рис. 1.

Как видно из приведенных данных, на протяжении 12 месяцев исследования отмечалось снижение микроальбумину-рии/протеинурии на фоне приема многофакторной медикаментозной терапии.

Рисунок 3

Процент достижения целевого уровня артериального давления в исследуемых группах через 3, 6 и 12 месяцев лечения препаратами Сентор и Ко-Сентор

Рисунок 4

Динамика медиан уровней тощаковой гликемии в группах пациентов с сахарным диабетом на протяжении 12 месяцев исследования

Рисунок 5

Динамика медиан показателей постпрандиальной гликемии в группах пациентов с сахарным диабетом на протяжении 12 месяцев исследования

Необходимо отметить, что уменьшение протеинурической активности почек в исследуемых группах происходило по-разному в зависимости от особенностей течения заболевания (рис. 2).

Более эффективно снижение уровня микроальбуминурии произошло в 1-й группе (с уровнем АД до 140/90 мм рт.ст., длительностью СД менее 5 лет, с показателями микроальбуминурии до 200 мкг/ мин), что указывает на значимость раннего назначения блокаторов ангиотен-зина II с нефропротективной целью, так как лозартан способствует расширению выносящих артериол клубочков почек и снижению внутриклубочкового давления, в результате чего снижается экскреция альбумина с мочой.

При включении пациенов с СД 2 типа в исследование установлено, что во всех группах уровень АД был выше целевого (более 130/80 мм рт.ст.), в связи с чем проведен анализ антигипертензивной активности Сентора и Ко-Сентора. Установлено, что 89,2% (п=74) пациентов субъективно отметили улучшение общего состояния: уменьшение головной боли, головокружения, общей слабости. Уже через три месяца в исследуемых группах произошло достоверное снижение САД и ДАД (табл. 1).

На протяжении 6 и 12 месяцев назначенной антигипертензивной терапии наблюдалось дальнейшее снижение и нормализация показателей САД и ДАД (табл. 2).

Достижение целевого уровня АД (< 130/80 мм рт.ст.) происходило по-разному в исследуемых группах, возможно, за счет исходных параметров при включении пациентов в исследование (рис. 3).

Как видно на рис. 3, через 12 месяцев приема назначенной антигипертен-зивной терапии все пациенты достигли целевого уровня АД. При этом в 1-й группе САД снизилось на 11% (15 мм рт.ст.), ДАД - на 11% (10 мм рт.ст.); во 2-й группе САД уменьшилось на 10% (15 мм рт.ст.), ДАД - на 11% (10 мм

рт.ст.), в 3-й группе САД уменьшилось на 7% (10 мм рт.ст.), ДАД - на 20% (20 мм рт.ст.). Отмеченные положительные эффекты нормализации уровней АД у пациентов с СД 2 типа можно объяснить тем, что блокада АТ1-рецеп-торов на фоне приема лозарта1на препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II и это способствует сосудорасширяющему эффекту [13, 14].

На фоне сахароснижающей терапии, воздействующей на два звена патогенеза СД 2 типа, показатели тощаковой гликемии колебались от 4,1 до 6,2 мМ/л (рис. 4).

Как видно из рис. 4, медианы тоща-ковой гликемии во всех исследуемых группах находились в допустимом диапазоне, соответствующем адекватной компенсации заболевания. Также проведена оценка показателей постпрандиальной гликемии (рис. 5).

Проводимая на протяжении 12 месяцев коррекция гипергликемии на фоне достижения целевых уровней АД позволила достоверно снизить уровни пост-прандиальной гликемии во всех исследуемых группах (р1-я< 0,001; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05) также, возможно, за счет улучшения чувствительности к инсулину на фоне медикаментозной терапии сар-танами.

Необходимо отметить, что при приеме лозартана (Сентор - 100 мг/сут) у одной пациентки появилась брадикардия, у двух - снижение аппетита и нарушения сна. При комбинированной терапии ло-зартаном и гидрохлортиазидом (Ко-Сен-тор - 100/25 мг/сут) отмечены головокружение (у трех человек), сухость во рту (у двух) и метеоризм (у одной пациентки).

Выводы

1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение лозартана (Сентор; ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) в монотерапии (50/100 мг/сут) способствовало достоверному сниженю уровня микро-альбуминурии/протеинурии, а также до-

стижению целевого уровня артериального давления (130/80 мм рт.ст.);

2. Комбинированное лекарственное средство лозартан и гидрохлортиазид (Ко-Сентор 100/25 мг; ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) привело к адекватному снижению протеинурии и уровня артериального давления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;

3. Через 6 месяцев лечения во всех группах отмечено достоверное снижение микроальбуминурии/протеинурии (р1-я<

0.05; р < 0,05; р3-я< 0,05); через 12 месяцев - более эффективное их снижение в 1-й группе (АД до 140/90, стаж сахарного диабета менее 5 лет, микроальбуминурия до 200 мкг/мин), что указывает на значимость раннего назначения сартанов с нефропротективной целью;

4. Через 3 месяца выявлено достоверное снижение САД/ДАД во всех группах (р1-я< 0,001; р2-я< 0,001; р3-я< 0,001); через 12 месяцев достигнут целевой уровень АД (130/80 мм рт. ст.). В 1-й группе САД снизилось на 11% (15 мм рт.ст), ДАД - 11% (10 мм рт.ст); во 2-й группе САД снизилось на 10% (15 мм рт.ст), ДАД - 11% (10 мм рт.ст); в 3-й группе САД снизилось на 7% (10 мм рт.ст), ДАД - 20% (20 мм рт.ст);

5. Сахароснижающая терапия на фоне достижения целевого уровня артериального давления достоверно способствовала снижению постпрандиальной гликемии во всех группах (р1-я< 0,001; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05)

6. При использовании лозартана (Сен-тор 50 и 100 мг) и комбинированного препарата лозартан и гидрохлортиазид (Ко-Сен-тор 100/25 мг) на протяжении 12 месяцев применения не зарегистрировано значимых побочных действий препаратов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Дедов, И.И. Сахарный диабет: рук. для врачей / И.И.Дедов, М.В.Шестакова. - М.: Универсум Пабли-шин, 2003. - 455 с.

2. Кэттайл, В.М. Патофизиология эндокринной системы / В.М.Кэттайл; пер. с англ. - СПб., М.: Невский диалект, БИНОМ, 2001. - 336 с.

3. WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. - Geneva, WHO/ NCD/NCS/99.2, World Health Org., 1999.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPSD) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPSD 38. UK Prospective Diabetes Study Group [published erratum appears in BMJ. 1999. Jan 2; N318 (7175). P.29] // BMJ. - 1998. - N317 (7160). -P. 703-713.

5. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 therapy of type II diabetes a progressive disease // Diabetes. -1995. - Vol. 44. - P. 1249-1258.

6. Шестакова, М.В. Сахарный диабет и хроническая

болезнь почек / М.В.Шестакова, И.И.Дедов. - М.: Мед. информ. агентство, 2009. - 482 с.

7. De Jong, P.E. From secondary to primary prevention of progressive renal disease: the case for screening for albuminuria / P.E.De Jong, B.M.Brenner // Kidney Int. - 2004. - N66 (6). - P. 2107-2118.

8. Фомин, В.В. Торможение почечных нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль бло-каторов рецепторов ангиотензина II / В.В.Фомин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2008. - №5. - С.85-90.

9. Шестакова, М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2 / М.В. Шестакова // Consilium medicum (репринт). -2005. - №9. - С.3-5.

10. Перепеч, Н.Б. Нефропротекция у больных с артериальной гипертензией: выбор средств защиты / Н.Б. Перепеч // Сердце. - 2008. - №3. -С.157-163.

11. К 110-летию открытия ренина. Битва титанов:

ингибиторы АПФ и сартаны / Л.Н.Малай, А.Н. Мирошниченко, Б.В. Шарыкин, В.В. Конуровский // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2009. - №4. - С.85-92.

12. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy / R.C.Atkins, E.M.Briganti, J.B.Lewis et al. // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - №45 (2). - P.281-287.

13. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and nephropathy / B.M.Brenner, M.E.Cooper, de D.Zeeuw et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - №345 (12). - P.861-869.

14. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptors blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis / G.Reboldi, FAngeli, C.Cavalini et al. // J. Hypertens. - 2008. - N26 (7). - P.1282-1289.

Поступила 06.03.2012г.

Товпик Т.А., Mохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Качество жизни больных сахарным диабетом, принимающих различные препараты пролонгированного инсулина

Tovpik TA., Mokhort TV.

Belorussian State Medical University, Minsk

Quality of life in diabetes treated with different prolonge actions insulins

Резюме. Главная цель настоящего исследования - оценка качества жизни пациентов с диабетом в зависимости от типа вводимого инсулина: пролонгированный аналог инсулина против инсулина человека средней продолжительности действия - НПХ. Обследовано 40 больных с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов: 20 пациентов получали пролонгированный аналог инсулина и 20 - инсулин НПХ. Для оценки качества жизни использовались валидированные специальные опросники: «Опросник по симптомам диабета*(Diabetes Symptom Checklist - Revised version, DSC-R) и «Удовлетворенность лечением инсулином*ITSQ, позволяющим оценить особенности качества жизни, характерные для сахарного диабета. Установлено, что пациенты, получающие пролонгированные аналоги инсулина, имеют более высокие показатели качества жизни и психологического благополучия в общей группе и при сахарном диабете 2 типа. Ключевые слова: сахарный диабет, качество жизни, аналоги инсулина.

Summary. The main objective of this study was to evaluate quality of life of the patients with diabetes mellitus in correlation with the type of insulin injected: long-acting analog ofinsulin in comparison with intermediate-acting buman'insulin (NPH insulin). To achieve the given goal 40patients with diabetes mellttus type 1 and type 2 were examined. The group of patients consisted of 20 patients, taking long-acting analog of insulin, and 20 patients, taking Intermediate-acting 'human' insulin. For the resutts evaluation spedfic validated questionnaires were used:«Diabetes Symptom Checklist - Revised version»and «ITSQ*, that allow us to evaluate characteristics of quaittyof life, related with diabetes melittus. It was determined, that the patients, taking long-acting insulin analog, have better quality of ife and psychological well-being, than the patients of the comparison group in general and with type 2 diabetes. Key words: diabetes, quality oflffe, insulin analog.

Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, тяжелым и прогрессирующим течением, развитием осложнений и высокой инвалидиза-цией, снижающей качество жизни (КЖ) больных. На протяжении последнего десятилетия в обществе произошли существенные социально-экономические преобразования, в результате которых усилилась дифференциация различных категорий пациентов с СД в зависимости от влияния эндо- и экзогенных факторов. При этом определено, что компенсация углеводного обмена и достижение целевых показателей гликозилированного гемоглобина (НвА1с), как важнейшего эндогенного фактора, требуют от пациента

усилий по соблюдению режима питания, физической активности, коррекции дозы вводимого инсулина и самоконтроля в течение практически всей жизни. Особая медицинская и социальная значимость СД заключается в ранней инвалидизации и смертности, обусловленных метаболическими нарушениями вследствие недостижения компенсации в течение длительного времени, и проявляющейся развитием тяжелых сосудистых осложнений, лечение которых малоперспективно и чревато тяжелыми последствиями (слепота, гангрена верхних и нижних конечностей, инфаркты, инсульты, почечная недостаточность и др.), снижая тем самым качество и продолжительность жизни больных. Кроме того, перечисленные

факторы и необходимость многократного в течение дня введения инсулина и определения уровня гликемии могут оказывать влияние на социальную жизнь пациента [1, 4, 7].

Качество жизни человека определяется не только его физическим состоянием, но является интегральной характеристикой физического, психологического, эмоционального и социального функционирования, основанной на субъективном восприятии. Эти факты приобретают особую актуальность при СД, так как длительное течение этого заболевания, необходимость пожизненной терапии и ограничений в режиме жизни сопровождаются значительным увеличением частоты психосоматических

Таблица 11 Результаты оценки

составляющих качества жизни по специфическому опроснику «По симптомам диабета» DSC-R, баллов

Шкала Пациенты, получающие ПАИ Пациенты, получающие инсулин НПХ

Психология, 39,50** 56,75

утомленность

Психология, когнитивная функция 24,25** 38,00

Неврология, боль 20,00* 28,25

Неврология, сенсорика 20,31* 29,3

Кардиология 29,25* 34,25

Офтальмология 17,70* 21,96

Гипогликемия 24,67* 34,84

Гипергликемия 17,00** 30,00

* - р < 0,05 против пациентов, получающих НПХ,

** - р < 0,01 против пациентов, получающих НПХ

Сравнительная оценка составляющих КЖ по специфическому опроснику «По симптомам диабета» DSC-R

| | Пациенты, получающие НПХ I I Пациенты, получающие ПАИ

1 - Психология, утомленность; 2 - Психология, когнитивная функция; 3 - Неврология, боль; 4 - Неврология, сенсорика; 5 - Кардиология; 6 - Офтальмология; 7 - Гипогликемия; 8 - Гипергликемия

Таблица 2\ Результаты оценки данных по опроснику «Удовлетворенность лечением инсулином» ITSQ, баллов

Шкала Пациенты, получающие ПАИ Пациенты, получающие инсулин НПХ

Неудобство/ беспокойство 2,59** 3,315

Образ жизни 3,254* 3,64

Гипогликемия 3,04* 3,97

Гипергликемия 3,25** 4,535

Способ введения инсулина 2,04* 2,125

Рисунок 2

Сравнительная оценка данных по опроснику «Удовлетворенность лечением инсулином» ITSQ

I | Пациенты, получающие НПХ I I Пациенты, получающие ПАИ

1 - Неудобство/беспокойство; 2 - Образ жизни; 3 - Гипогликемия; 4 - Гиперглике-мия; 5 - Способ введения инсулина

* - р < 0,05 против пациентов, получающих НПХ

** - р < 0,01 против пациентов, получающих НПХ

расстройств, сопровождающихся нарушением КЖ.

Для оценки КЖ используются различные виды опросников - неспецифические и специфические. Неспецифические опросники (например, «Опросник Европейской группы изучения КЖ» (European Quality of Life), «Краткая форма оценки здоровья» (Medical Outcomes Study-Short Form), «Индекс общего психоло-

гического благополучия» (Psychological General Well-Being Index), «Профиль влияния болезни» (Sickness Impact Profile), «Ноттингемский профиль здоровья» (Nottingham Health Profile), «Шкала беспокойства и депрессии» (Hospital Anxiety and Depression Scale), «Индекс благополучия» (Quality of Well-Being Index), «Опросник здоровья» (McMaster Health Index Questionnaire), «Обобщенная шкала

оценки качества жизни» (Overall Quality of Life Scale), «Индекс качества жизни» (Quality of Life Index) и др.) позволяют оценить КЖ человека независимо от наличия заболевания и его нозологической формы. Специфические опросники разработаны для специальных групп пациентов, например для пациентов с СД, учитывающие особенности жизни с этой патологией: «The Issues in Coping with IDDM Health-Related QOL With Diabetes», «The Self-Efficacy for Diabetes Scale», «DQLCTQ-R», «Diabetes Quality of Life: Youth scale», «The WHO-Dia-QoL» и др.). Для изучения КЖ пациентов с СД, получающих инсулинотерапию, MARI Research Trust Institute предложены «Опросник по симптомам диабета» (Diabetes symptom checklist) - Revised version (DSC-R) и опросник «Удовлетворенность лечением диабета» (DiabMedSat).

Во многих клинических исследованиях проводилась оценка качества жизни пациентов с СД в зависимости от возраста, пола, наличия осложнений, что свидетельствует о разнонаправленности изменений оценочных показателей, характеризующих КЖ [2, 3, 5, 6.].

Цель настоящего исследования -изучение КЖ пациентов с СД в зависимости от вида вводимого инсулина: пролонгированные аналоги инсулина (ПАИ) против инсулина человека средней продолжительности действия (НПХ). Цель исследования определена широким использованием ПАИ и особенностями профиля их действия: ПАИ обладают существенно более «ровным» профилем действия, не имея выраженных максимумов действия, что позволяет минимизировать риск гипо-гликемических эпизодов, оптимизировать режим жизни пациента, учитывая пищевой режим и режим физических нагрузок.

Материалы и методы

Обследовано 40 пациентов с СД 1 и 2 типов, в том числе 20 пациентов, принимающих ПАИ Гларгин (Лантус) (средний возраст 46 лет, 13 мужчин и 7 женщин, со средним стажем диабета 19 лет, СД 1 типа - 8 чел., СД 2 типа - 12 чел., со средней длительностью лечения ПАИ 2,5 года), и 20 пациентов, принимающих человеческие инсулины (средний возраст 51 год; 11 мужчин и 9 женщин, со средним стажем диабета 20 лет, СД 1 типа - 4 чел., СД 2 типа - 16 чел.). Пациенты включались в исследование методом случайной выборки в Минском городском эндокринологическом диспансере. В исследование не включались лица с острыми интеркур-

рентными заболеваниями, а также с обострением хронических заболеваний.

Для оценки КЖ использовались вали-дированные специальные опросники: «По симптомам диабета» (Diabetes Symptom Checklist - Revised version (DSC-R)) и «Удовлетворенность лечением инсулином» ITSQ, позволяющие оценить особенности КЖ, характерные для СД.

Методика DSC-R включает 34 вопроса со шкалой от 0 до 100 баллов (высокие баллы характеризуют большую выраженность симптомов СД). Математическая обработка и интерпретация данных производилась в соответствии с авторскими ключами по шести шкалам: симптомы гипергликемии (DSC-R-1), симптомы гипогликемии (DSC-R-2), психологические (DSC-R-3), кардио-васкулярные (DSC-R-4), неврологические (DSC-R-5) и офтальмологические симптомы (DSC-R-6) по принципу «чем выше показатели шкалы, тем выше степень тяжести симптоматики». Опросник «Удовлетворенность лечением инсулином» ITSQ включает оценку ответов по пяти категориям: неудобство/беспокойство; гипергликемия; образ жизни; способ введения инсулина; гипогликемия, оцениваемым по баллам (более высокие баллы характеризуют снижение удовлетворенности лечением).

Для статистической обработки данных использовалась программа Microsoft Exel. Результаты представлены в виде M±SD, где М - среднее значение, SD -стандартное отклонение. Для сравнения достоверности результатов между группами использовался t-критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимых различиях оценочных показателей в группах обследованных пациентов. Выраженность всех анализируемых симптомов диабета в группе пациентов, принимающих ПАИ, достоверно ниже, чем в контрольной группе (табл. 1, рис. 1).

Удовлетворенность пациентов лечением инсулином оценивалась с использованием специфического опросника «Удовлетворенность лечением инсулином» ITSQ. Удовлетворенность лечением инсулином в группе пациентов, получающих ПАИ, была выше, чем в группе сравнения (табл. 2, рис. 2).

Поскольку большая часть пациентов, включенных в исследование, имели СД 2 типа и получали наряду с метформи-ном и гликлазидом пролонгированные препараты инсулина без инсулина короткого действия, нами проведен анализ КЖ по тем же опросникам в изолированной группе пациентов с СД 2 типа.

Таблица 3

| Результаты оценки составляющих КЖ по специфическому опроснику «По симптомам диабета» DSC-R у пациентов с СД 2, баллов

Шкала

Психология, утомленность

Психология, когнитивная функция

Неврология, боль

Неврология, сенсорика

Кардиология

Офтальмология

Гипогликемия

«Гипергликемия»

Пациенты, получающие ПАИ

39,80"

25,20"

21,00"

21,25*

29,0*

17,50"

25,81

16,50

Пациенты, получающие инсулин НПХ

55,60

38,50

29,10

30,0

33,50

21,0

35,25

31,25

* - р < 0,05 против пациентов, получающих НПХ ** - р < 0,01 против пациентов, получающих НПХ

Таблица 4

Результаты оценки данных по опроснику «Удовлетворенность лечением инсулином» ^О у пациентов с СД 2

Шкала

Неудобство/ беспокойство

Образ жизни

Гипогликемия

Гипергликемия

Способ

введения

инсулина

Пациенты, получающие ПАИ (баллов)

2,25**

3,04*

3,00*

3,04**

2,04*

Пациенты, получающие инсулин НПХ (баллов)

3,50

3,25

3,97

4,50

2,25

** - р < 0,01 против пациентов, получающих НПХ

Полученные результаты подтвердили выявленные преимущества ПАИ перед инсулином НПХ по влиянию на качество жизни (табл. 3, рис. 3). Максимальные различия отмечены по шкалам «Психология, утомленность» (39,80 в группе ПАИ против 55,6 в группе НПХ); «Психология, когнитивная функция» (25,20 в группе ПАИ против 38,50 в группе НПХ); «Гипогликемия» (25,81 в группе ПАИ против 35,25 в группе НПХ) и «Гипергликемия» (16,50 в

Рисунок 3

Сравнительная оценка составляющих КЖ по опроснику «По симптомам диабета» DSC-R у пациентов с СД 2

|~~| Пациенты, получающие НПХ Г~| Пациенты, получающие ПАИ

1 - Психология, утомленность; 2 - Психология, когнитивная функция; 3 - Неврология, боль; 4 - Неврология, сенсорика; 5- Кардиология; 6 - Офтальмология, 7 - Гипогликемия; 8 - Гипергликемия

Рисунок 4

Сравнительная оценка данных по опроснику «Удовлетворенность лечением инсулином» ^О у пациентов с СД 2

группе ПАИ против 31,25 в группе НПХ).

Общий балл удовлетворенности лечением в группе пациентов, получающих ПАИ, составил 71 ±13,9, в контрольной группе - 58,4±6,6.

Результаты оценки данных по опроснику «Удовлетворенность лечением инсулином» ITSQ у пациентов с СД 2 представлены в табл. 4 и на рис. 4.

При оценке компенсации включенных в исследование пациентов отмечено, что

использование ПАИ привело к достоверному снижению уровня гликозилированного гемоглобина, который достиг целевого (менее 7%) у 86,8% из них. В группе сравнения целевой уровень гликозилированного гемоглобина достигнут у 36,7% пациентов.

Таким образом, установлено, что у больных с СД, получающих ПАИ, показатель компенсации гликозилированный гемоглобин, уровень качества жизни, психологическое благополучие выше, чем у пациентов группы сравнения в целом и при СД 2. У пациентов, принимающих ПАИ, лечение не вызывает неудобств и беспокойства, не является обременительным, не вызывает раздражения и досады. Различие между группами исследования

по общему баллу удовлетворенности лечением составило 12,6 балла; р<0,01. Пациентов, получающих ПАИ, беспокоит вероятность возникновения гипо- и гипергликемий в значительно меньшей степени, чем пациентов контрольной группы (разница по симптомам гипогликемии составила 0,93 балла, по симптомам гипергликемии - 1,25; р<0,05). Неврологические, кардиологические, офтальмологические симптомы, по данным опроса, незначительно более выражены в группе пациентов, принимающих человеческие инсулины, что объясняется переводом на ПАИ пациентов с тяжелым течением диабета, выраженностью осложнений и/или длительной декомпенсацией до лечения аналогами.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Древаль А.В. Лечение сахарного диабета и сопутствующих заболеваний. - М.: Эксмо, 2010. - 351 с.

2. Русаленко М.Г., Мохорт Т.В., Шаршакова Т.М. // Здравоохранение. - 2010. - №4. - 68-71.

3. EiiaschewitzFG., Calvo С., ValbuenaH. et al. // Arch. Med Res. - 2006. - Vol.37. - P.495-501.

4. Lawn M.D. Manual of Endocrinology and Metabolism. -Little, Brown and Company, 1994. - 1128 p.

5. Meneghini L., Schwatz S., Strange P., Oster G. // Diabetologia. - 2006. - Vol.49, suppl. 1. - 543 p.

6. Moskaleva E., Rusalenko M., Hatalskaya G., Mokhort T// J. Diabetes. - 2009. - Vol.1, suppl.1. -P.A184-185.

7. Peters H., Mathur R. Diabetes Mellitus: Diagnosis and Treatment. - Elsevier Science, 2004.

Поступила 04.11.2011 г.

Савостьяник С.А., Спас В.В., Якубцевич Р.Э., Богданович В.Ч., Бровка С.С.

Гродненская областная клиническая больница Гродненский государственный медицинский университет Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Возможности экстракорпоральной аутогемомагнитотерапии в коррекции дислипидемии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе

Savostiyanick S.A., Spas V.V., Yakubtsevich R.E., Bogdanovich V.C., Brovka S.S.

Grodno Regional Hospital, Belarus Grodno State Medical University, Belarus Belarusian State Medical University, Minsk

Correctihg effect of extracorporal autohemomagnetic therapy on dyslipidemia in patients with end stage renal disease on permanent hemodialysis

Резюме. Целью работы было изучение динамики показателей, характеризующих дислипидемию у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, находящихся на программном гемодиализе (ПГД) при использовании экстракорпоральной аутогемомагнитотерапии (ЭАГМТ). В исследование включен 81 гемодиализный пациент: 46 - в основную группу и 35 - в контрольную. После проведения курсов ЭАГМТ (по 6 процедур) у пациентов основной группы наблюдалось повышение HDl-холестерола и снижение триглицеридемии, а также динамическое снижение коэффициента атерогенности. ЭАГМТ может дополнять традиционное лечение дислипидемии для снижения риска кардиоваскулярных осложнений больных на ПГД.

Ключевые слова: дислипидемия, С-реактивный белок, терминальная стадия хронической болезни почек, гемодиализ, экстракорпоральная магнитная обработка крови.

Summary. The aim of the work was to study the dynamics of indices, associated wtth dyslipidemia syndrome, in patients wtth chronic kidney disease (CKD) undergoing programmed haemodialysls, including the same indices under appliance of extracorporeal autohemomagnetic therapy (EAHMT). Eighty one patients with the end stage CKD involved in to the study were divided into two groups: control - 35, basic - 46 (group was formed of patients undergoing haemodialysis and receiving EAHMT course (6 procedures). After the hemomagnetic therapy course completion a reliable increase of the HD-cholesterol level was observed the triglycerides concentrations reducing. EAHMT procedures appliance сan increase the traditional therapy efficiency of the dyslipidemia syndrome and decrease the future сardiovascular risk In patients with end-stage renal disease. Keywords: dyslipidemia, C-reactive protein, end-stage renal disease, haemodialysis, extracorporeal autohemomagnetic therapy

По данным регистров развитых стран у больных на ПГД достигает более чем мира, ведущей причиной смерти стократных значений в молодом возрас-больных с терминальной (V) стадией те, с увеличением возраста этот разрыв

постепенно уменьшается до пятикратного [10]. Столь высокие значения летальности от сердечно-сосудистой патологии у больных на ПГД не могут быть объяснены факторами риска, характерными для больных общей популяции [6]. В многочисленных исследованиях показано, что низкие вели-

мира, ведущей причиной смерти I больных с терминальной (V) стадией хронической болезни почек (ХБП), находящихся на программном гемодиализе (ПГД), являются сердечно-сосудистые заболевания, на долю которых приходится 36-48% всех смертей [23, 24]. Различия в уровнях летальности от кардиоваску-лярной патологии в общей популяции и

чины индекса массы тела гемодиализных больных прогностически неблагоприятны, а пациенты с повышенной массой тела имеют значительно более высокие показатели выживаемости [4, 15]. Последнее прямо противоположно наблюдениям в общей популяции, где повышение индекса массы тела связано с риском летального исхода. Подобные различия в факторах риска между общей популяцией и пациен-

тами на ПГД известны как «обратная эпидемиология» и характерны не только для упомянутого показателя, но и для уровня артериального давления, холестерина и креатинина плазмы крови [9].

В основе патологии системы кровообращения у больных на ПГД лежит комбинация атеросклероза, артериосклероза и уремической кардиомиопатии [22]. В настоящее время атеросклероз рассматривается как воспалительный процесс, развивающийся в сосудистой стенке [8]. Одним из ключевых моментов в развитии атеросклероза является активация эндотелия, которая может быть обусловлена влиянием широко распространенных у больных на ПГД факторов, таких как артериальная гипертензия, действие окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеида (а) (ЛПа), С-реактивного белка (СРБ), медиаторов оксидативного стресса, бактериальных эндотоксинов, уменьшение продукции N0 [17, 18]. Важную роль в патогенезе атеросклероза играют провоспалительные цито-кины и индуцируемые ими положительные белки острой фазы воспаления, которые, помимо участия в межклеточном взаимодействии иммунокомпетентных клеток и активации эндотелия, обладают другими видами активности. Сывороточный амилоид А нарушает структуру липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), что приводит к нарушению репарации окисленных ЛПНП. СРБ усиливает воспалительный процесс в сосудистой стенке за счет стимуляции хемотаксиса макрофагов и активации системы комплемента [17].

Развитию артериосклероза способствуют также пожилой возраст, сахарный диабет, гиперпаратиреоз, кальциноз артерий. Важная роль в его патогенезе принадлежит эндотелиальной дисфункции, повышению холестерина в составе липопротеинов, не относящихся к ЛПВП, гипоальбуминемии и высокому содержанию в плазме крови СРБ [12]. Длительно текущая воспалительная реакция индуцирует атеросклеротическое повреждение и развитие артериосклероза, что влечет за собой повышение постнагрузки на миокард с нарушением его кровоснабжения в диастолу и развитием уремической кардиомиопатии.

Ранее при проявлениях системного атеросклероза с успехом применялся метод экстракорпоральной аутогемо-магнитотерапии (ЭАГМТ) [1], что позволило предположить позитивное влияние ЭАГМТ на показатели липидного обмена у больных на ПГД.

Цель исследования - изучение влияния экстракорпоральной аутогемомагни-

тотерапии на нарушения липидного обмена, как морфологического субстрата атеросклероза, и вариабельность С-реактивного белка у пациентов, находящихся на программном гемодиализе.

Материалы и методы

В исследование включен 81 пациент (39 женщин, 42 мужчины) с ХБП V стадии, получающих ПГД (12-13,5 ч в неделю) в отделении гемодиализа с экстракорпоральными методами детоксикации УЗ «Гродненская областная клиническая больница». Исходные заболевания: гло-мерулярные болезни почек, тубулоин-терстициальный нефрит, сахарный диабет, поликистоз почек, врожденные аномалии мочевыводящих путей. Распределение больных по группам проводилось c использованием согласно компьютерной программы-генератора случайных чисел. Первая группа (основная, n=46) включала больных, которые наряду с проводимой традиционным способом диализотерапи-ей получали курсы ЭАГМТ (по 6 процедур в течение курса) с периодичностью 1 курс в полугодие. Вторую группа (контрольную, n=35) составили гемодиализные пациенты, не получавшие ЭАГМТ. Средний возраст больных основной группы - 50,6±13,4 года, контрольной - 52,8±12,2 года; стаж диализотерапии составлял соответственно 45 (16,5-79) и 33 (14-73) месяца.

Пациенты обеих групп находились на ПГД, в рамках которого получали трижды в неделю бикарбонатный гД по артерио-венозному варианту на аппаратах «Fresenius 4008В» (Германия) с использованием полисульфоновых мембран («Frebor», Беларусь - Германия). Скорость кровотока (260-300 мл/мин) и диализирующего раствора (500 мл/мин), продолжительность сеанса (240-270 мин), тип и пло-шадь диализирующих мембран, антикоа-гулянтная поддержка (гепарин 5-7,5 тыс. ЕД) оставались неизменными в течение периода наблюдения. Пациенты лечились амбулаторно, не имели декомпенсирован-ных диализных и уремических осложнений. Обеспеченная доза диализа на старте исследования определялась показателем Kt/V который рассчитывался исходя из сывороточного уровня мочевины до и после сеанса ГД. Сравнение исходных значений Kt/V у больных основной (1,22±0,24) и пациентов контрольной (1,23±0,27) групп значимых отличий не выявило (р=0,834).

Для проведения процедуры ЭАГМТ кровь из порта возвратной кровопрово-дящей гемодиализной магистрали самотеком забирали посредством инфузион-но-трансфузионной системы во флакон с 100 мл физиологического раствора.

Объем облучаемой переменным магнитным полем крови составлял 6,0±0,2 мл/кг массы тела больного. Кровь обрабатывали в момент ее инфузии в порт приносящей кровопроводящей гемодиализной магистрали экстракорпорального контура во второй половине планового сеанса ПГД. В это время на индуктор аппарата подавался пульсирующий ток с частотой 10 Гц. Каждый импульс характеризовался изменением тока по частоте от 60 до 200 Гц. Магнитная индукция, создаваемая аппаратом между полюсами индуктора, составляла 140±10 мТл. Процедура ЭАГМТ в течение 30 минут проводилась в дни сеансов ПГД (курс 5-6 процедур).

Уровень показателей липидограммы определяли с помощью биохимического анализатора «Architect» («Abbot», США) ферментативным методом: содержание общего холестерина (реактивы фирмы «Randox», Англия), HDL-холестерола и LDL холестерола (реактивы «Cormay», Польша), триглицеридов (реактивы фирмы «Анализ Плюс», РБ). Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле: Ка = (ХС -HDL) / HDL. Концентрацию СРБ оценивали ручным латексным полуколичественным методом (реактивы «Randox», Англия).

Данные параметры изучали в динамике на двух этапах исследования, каждый из которых включал следующие подэтапы: исходные данные, через две недели комбинированного с ЭАГМТ лечения и контроль изучаемых параметров через 1 месяц после такого лечения. Лабораторное тестирование в группе контроля было аналогичным и соответствовало тем же временным промежуткам, что и в основной группе.

Статистические параметры нормально распределенных признаков описывали средними значениями (М) и стандартным отклонением (SD), отличных от нормальных - медианами (Ме) и интерквартиль-ными размахами (значения 25-го и 75-го процентилей). Для принятия решения о виде распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Принятый уровень значимости - 5% (p<0,05). Статистическую обработку материала проводили с помощью программы STATISTICA.

Результаты и обсуждение

На фоне проведенной традиционным образом диализотерапии у больных после включения в комплексное лечение двух курсов ЭАГМТ (по 6 процедур каждый) отмечались изменения параметров, характеризующих липидный обмен. Эти изменения представлены в табл.1.

В динамике уровня общего холестерина как в основной, так и в контрольной группах пациентов на всем протяжении

исследования статистически значимых изменений признака не выявлено.

У больных контрольной группы при сравнении данных обоих этапов исследования существенных изменений обнаружено не было. В группе ЭАГМТ и после I курса гемомагнитотерапии (p=0,026), и после II курса ЭАГМТ (p=0,014) происходил статистически значимый рост уровня HDL-холестерола. В итоге положительная динамика привела к высокозначимому увеличению признака за время всего наблюдения (p<0,01 при сравнении показателя на момент начала всего исследования и завершающего контрольного измерения в группе после II курса ЭАГМТ).

Стартовые средние значения LDL холестерола у пациентов обеих групп находились в пределах референтных значений (менее 2,58 мМ/л). Динамика уровня LDL-холестерола у пациентов основной группы носила несколько разнонаправленный характер: если после I курса ЭАГМТ отмечалась лишь тенденция к снижению LDL-холестерола (p=0,18l), то при контроле показателя через месяц определялось статистически значимое его снижение в сравнении со стартовым значением (p=0,026). После II курса ЭАГМТ была выявлена тенденция к повышению содержания LDL-фракции холестерола (p=0,477), так же, как и при контрольном измерении через месяц (p=0,399). Вариабельность этого параметра в контрольной

группе характеризовалась в основном тенденцией к повышению в ходе всего исследования в сравнении со стартовым значением.

Коэффициент атерогенности (КА) в начале наблюдения не имел значимых отличий в группах (р=0,363). После проведения I курса ЭАГМТ наблюдалось статистически значимое снижение КА (р=0,009). Несмотря на некоторую тенденцию к повышению последнего через месяц, в последующем на всем протяжении исследования отмечалось динамическое понижение КА, что подтвердилось статистически высокозначимым изменением показателя при сравнении стартового значения КА в начале исследования и завершающего - в конце всего наблюдения (р<0,01). Для динамики КА больных контрольной группы статистически значимые изменения не были характерными.

Наиболее показательные отличия отмечались в динамике триглицеридов (ТГ). Стартовые различия показателя в группах не имели статистической значимости (р=0,281). По завершении I курса ЭАГМТ регистрировалось выраженное снижение уровня триглицеридемии (р=0,046). Несмотря на некоторое повышение контрольного показателя через месяц, сравнение со стартовым значением также имело статистически значимое уменьшение концентрации ТГ (р=0,011). Повторное лечение с помощью ЭАГМТ

подтвердило выраженный регресс три-глицеридемии (p=0,022), и контрольный уровень ТГ через месяц был меньшим в сравнении с исходным значением этапа (p=0,056). У пациентов контрольной группы динамика ТГ была противоположной: нарастание триглицеридемии в течение I этапа наблюдения в итоге привело к статистически значимому росту в конце этапа (p=0,039). Анализ данных II этапа исследования в группе контроля значимых изменений не выявил, однако последний контрольный в исследовании уровень ТГ был значимо выше стартового в начале всего наблюдения (p=0,028).

Так как развитие атеросклероза неразрывно связано с системным воспалением, параллельно изучалась вариабельность содержания СРБ (табл. 2). Уровни СРБ в группах на старте исследования были сопоставимы (Mann-Whitney U-Test, p=0,335).

Таким образом, периодическое включение ЭАГМТ стало некоторым сдерживающим фактором в отношении активности хронического системного воспаления, что подтверждается прослеженной динамикой плазменной концентрации СРБ.

Как свидетельствуют проведенные исследования, повышение холестерина, не входящего во фракцию ЛПВП, на 1 ммоль/л увеличивало относительный риск смерти больных с ХБП V стадии от сердечно-сосудистых осложнений на 48% [14]. Характерная особенность на-

Таблица il Влияние ЭАГМТ на динамику показателей липидного обмена у больных на ПГД

Этап исследования Показатели: Ме (25% - 75%)

Общий холестерин, мМ/л HD-холестерол, мМ/л LDI-холестерол, мМ/л Коэффициент атерогенности, ед. Триглицериды, мМ/л

I этап исследования:

До начала исследования До ЭАГМТ 4,60 (3,80-5,40) 1,14 (0,98-1,40) 2,14 (1,51-2,46) 3,70 (3,02-5,15) 1,90 (1,32-2,56)

К 4,60 (4,10-5,50) 1,29 (1,11-1,47) 2,23 (1,76-2,49) 3,69 (3,02-4,50) 1,68 (1,32-2,57)

Через 2 недели После ЭАГМТ 4,60 (3,60-5,30) 1,20 (0,99-1,48)* 1,87 (1,55-2,65) 3,70 (2,77-4,83)* 1,56 (1,09-2,34)*

К 4,60 (3,80-5,40) 1,24 (1,10-1,56) 2,04 (1,71-2,66) 3,51 (2,80-4,70) 1,66 (1,25-2,39)

Контроль, через 1 месяц После ЭАГМТ 4,60 (3,70-5,50) 1,14 (0,96-1,42) 1,86 (1,38-2,53)* 3,98 (2,90-4,56) 1,59 (1,07-2,33)*

К 4,35 (3,70-5,50) 1,21 (1,09-1,47) 2,29 (1,83-2,92) 3,56 (2,80-4,40) 1,94 (1,40-2,61)*

II этап исследования:

До начала повторного курса До ЭАГМТ 4,40 (3,55-5,35) 1,28 (1,01-1,50) 2,03 (1,72-2,87) 3,50 (2,78-4,01) 1,97 (1,32-2,55)

К 4,60 (3,80-5,10) 1,29 (1,17-1,47) 2,53 (1,92-3,11) 3,44 (2,75-4,23) 1,61 (1,16-2,50)

Через 2 недели После ЭАГМТ 4,40 (3,95-5,30) 1,31 (1,09-1,58)* 2,15 (1,60-2,76) 3,40 (3,00-3,88) 1,48 (1,14-1,94)*

К 4,55 (3,90-5,30) 1,30 (1,18-1,48) 2,52 (1,99-3,05) 3,53 (2,79-4,04) 1,76 (1,26-2,29)

Контроль, через 1 месяц После ЭАГМТ 4,20 (3,70-5,30) 1,33 (1,16-1,50)* 2,16 (1,70-2,81) 3,15 (2,60-4,26)*

К 4,70 (3,60-5,10) 1,33 (1,20-1,62) 2,33 (1,66-2,94) 3,49 (2,80-3,96) 1,73 (1,28-2,52)*

П р и м е ч а н и я : * - р<0,05 по отношению к началу этапа лечения; # - р<0,05 по отношению к началу всего исследования; К - контрольная группа.

Таблица 2| Вариабельность уровня С-реактивного белка в основной и контрольной группах на различных этапах исследования, мг/л

Основная группа, Ме (25%-75%)

До I курса ЭАГМТ После ЭАГМТ Контроль через 1 месяц До II курса ЭАГМТ После ЭАГМТ Контроль через 1 месяц

0,1 (0,1-18,0) 0,1 (0,1-12,0) * (p=0,025) 0,1 (0,1-10,0) 0,1 (0,1-14,0) 0,1 (0,1-12,0) 0,1 (0,1-12,0)

Контрольная группа, Ме (25-75%)

Исходный уровень Через 2 недели Контроль через 1 месяц Исходный уровень Через 2 недели Контроль через 1 месяц

0,1 (0,1-12,0) 0,1 (0,1-30,0)* (p=0,003) 0,1 (0,1-14,9)* (p=0,028) 12,0 (0,1-30,0) 6,8 (0,1-30,0) * * (p=0,040) 0,1 (0,1-24,0) (p=0,028)

П р и м е ч а н и я : * - p<0,05 по отношению к началу этапа лечения (Wilcoxon test); #- p<0,05 по отношению к началу всего исследования (Wilcoxon test); # # - по отношению к другой группе на аналогичном этапе (Mann-Whitney U-Test).

рушения липидного обмена у пациентов, находящихся на ПГД, - преобладание гипертриглицеридемии, липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности, а также окисленных ЛПНП и ЛП (а), при сопутствующем дефиците ЛПВП [2, 3]. Около трети диализных больных имеют повышенный уровень ТГ что является независимым фактором риска осложнений атеросклероза и обусловлено дефицитом липопротеинлипазы, печеночной липазы, бесконтрольным приемом ß-блокаторов, богатой углеводами диетой, применением нефракционированного гепарина [2, 3]. Ограничение действия факторов риска - главная задача лечения на протяжении многих лет. Все «диализные» пациенты должны придерживаться диетических рекомендаций: соотношение насыщенных и ненасыщенных жиров -1:1, ограничение очищенных углеводов, потребление рыбы и рыбьего жира (или препаратов - источников омега-3-жир-ных кислот); вести здоровый образ жизни (отказ от алкоголя, курения, регулярные умеренные физические нагрузки).

Медикаментозная терапия требуется около 10% пациентов. Данные рандомизированных плацебо-контролируемых (с учетом диетотерапии) исследований пациентов с ХБП V стадии указывают на снижение общего холестерина на 21-29%, ЛПНП - на 33-40% после двухнедельного приема симвастатина в средней дозе 10 мг/сут [16, 20]. При этом отмечено возможное повышение уровня АСТ и АЛТ на 0,5-2%, поражение мышечной ткани, вплоть до рабдомиолиза, что требует особого контроля у пожилых пациентов, при сниженной массе тела и при мульти-органных поражениях. Seliger S.L. et al. в отчете рандомизированного исследования (наблюдение 3716 пациентов с ХБП V стадии) показал, что после приема статинов относительный риск смерти уменьшается на 32%, а риск летального исхода от карди-оваскулярной патологии - на 37% по сравнению с больными контрольной группы [7].

Приходится учитывать тот факт, что коррекция дислипидемии у пациетов с ХБП проводится в условиях хронического системного воспаления. Последнее, наряду с атеросклерозом, имеет значение в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при ХБП. В двух опубликованных ранее исследованиях по применению статинов, в которых принимали участие и «диализные» пациенты, терапия статина-ми не показала сокращения относительного риска ни в комбинированных сосудистых результатах, ни в летальности в целом, независимо от того, имели ли па-

циенты признаки активного воспалительного ответа [8]. По данным исследования CHOICE, в котором «диализные» пациенты были стратифицированы по трем критериям воспаления (СРБ выше 10 мг/л, IL6 выше 3,09 пг/мл, альбумин ниже 3,6 г/дл), была выявлена U-образная зависимость между содержанием холестерина и летальностью среди больных с признаками воспаления, а также выраженная положительная корреляция между высоким холестерином и смертностью [19]. В настоящее время показания для использования статинов у пациентов на ПГД неясны и не должны основываться на уровне СРБ и альбумина. Приблизилось к завершению исследование SHARP (Study of Heart and Renal Protection) - рандомизированное исследование с «твердыми» конечными точками у 9000 пациентов с ХБП (3000 из них с ХБП V стадии), принимающих комбинированную терапию (эзетимиб/симваста-тин), возможно, оно поможет разъяснять взаимосвязь между уменьшением ЛПНП и риском сосудистых осложнений в популяции с ХБП 3-5 стадий [5].

В отношении нормализации уровня ТГ наиболее оптимальны препараты группы фибратов (клофибрат, гемфибразил, фенофибрат). Однако в условиях ГД они могут накапливаться и вызывать токсические изменения печени, миокарда, в связи с чем их дозы должны быть снижены наполовину [2]. Возможный рабдомио-лиз также отмечается при приеме фибра-тов, особенно в случае одновременного использования со статинами [21].

Севеламера гидрохлорид (биндер-компонент связывания фосфора, применяют при нарушениях фосфорно-каль-

циевого обмена) обладает свойствами понижения ЛПНП по типу холестирамина [13]. Однако этот препарат в наших условиях широко не используется в силу экономических аспектов.

Достижение хороших клинических результатов применения современных экстракорпоральных методик по коррекции дислипидемии, а именно HELP (ге-парин-индуцированная липидпреципита-ция) связано с удалением ЛПНП, ЛП (а), СРБ и фибриногена; аферез ЛПНП на декстран-сульфат-целлюлозе позволяет удалять из протекающей через сорбент плазмы крови ЛПНП и Лп(а); DALI (прямая адсорбция ЛПНП, ЛП (а) из крови без изменения уровня ЛПВП и фибриногена). Использование подобных методов в лечении гемодиализных больных возможно в случае рефрактерности максимально допустимой медикаментозной терапии, но проблема широкого применения экстракорпоральной коррекции дислипиде-мии в клинической практике состоит в их высокой стоимости и необходимости приобретения дорогостоящей аппаратуры и расходного материала.

Сказанное выше вызывает огромный интерес к поиску новых методик, способных в той или иной степени нивелировать факторы риска смерти, определяющие низкие показатели выживаемости, а также повысить продолжительность и качество жизни пациентов с ХБП V стадии.

Таким образом, ЭАГМТ в отношении коррекции дислипидемии не заменяет, а эффективно дополняет известное ее лечение. Благодаря доказанному эффекту экстракорпоральной аутогемомагнито-терапии, проявленному статистически

значимым повышением HDL-холесте-рола, снижением триглицеридемии и СРБ, а также динамическому снижению коэффициента атерогенности, ЭАГМТ может стать лечебной и профилактической мерой у гемодиализных больных в отношении снижения риска фатальных и нефатальных кардиоваскуляр-ных осложнений и общей летальности больных, находящихся на программном гемодиализе.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Кручинский Н.Г., Остапенко В.А., Тепляков А.И. и соавт. // Эфферентная терапия.- 2005. - Т. 11, № 3. - С. 28-32.

2. Пилотович В.С., Калачик О.В. Хроническая болезнь почек. Методы заместительной почечной терапии. - М.: Мед. лит., 2009. - 288 с.

3. Руководство по диализу / под ред.

Дж.Т.Даугирдас, П.Дж.Блейк, Т.С.Инг; пер. с англ. под ред. А.Ю.Денисова, В.Ю.Шило. - М.: Центр диализа, 2003. - 744 с.

4. Abbott К.С., Glanton CW,, Trespalacios FC. et al. // Kidney Int. - 2004. -Vol. 65. - Р. 597-605.

5. Baigent С, Landray M.J. // Kidney Int. - 2003. -Vol.63, suppl. 84. - P. 207-210.

6. Cheung A.K., Sarnak M.J., Yan G. et al. // Kidney Int. - 2000. - Vol. 58. - P. 353-362.

7. Harris K.P.G., Wheeler D.C., Chong C.C. // Kidney Int. - 2002. - Vol. 61. - Р. 1469-1474.

8. Kai-ChienYang, Cheng-Chung Fang, Ta-Chen Suet al. // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45, issue 3. - P. 57-60.

9. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys M.H. et al. // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63. - Р. 793-808.

10. Levey A., Beto J.A., Coronado B.E. et al. // Am. J. Kidney Dis. - 1998. - Vol. 32. - P. 853-906

11. Locatelli F, Covic A., Chazot С. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol. 19. - P. 1058-1068.

12. London G.M., Pannier В, Agharazii M. et al. // Kidney Int. - 2004. - Vol. 65. - Р. 700-704.

13. Marangon N, Lindholm B, Stenvlnkel P. // Seminars in Dialysis. - 2008. - Vol. 21, N 5. - P. 385-389.

14. Nishizawa Y, Shoji Т., Kakiya R. et al. // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63, suppl. 84. - Р. 117-120.

15. Pifer T.B, McCullough K.P., PortFK. et al. // Kidney Int. - 2002. - Vol. 62. - P. 2238-2245.

16. Saltissi D., Morgan C., Rigby R., Westhuyzen J. // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 39. - P. 283-290.

17. Santoro A., ManciniE. // Nephrol. Dial. Transplant. -

2002. - Vol.17, suppl. 8. - P. 10-15.

18. Schachinger]/, Zeiher A.M. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17. - P. 2055-2064.

19. Seliger S.L., Weiss N.S., Gillen D.L. et al. // Kidney Int. - 2002.- Vol. 61. - P. 297-304.

20. Shoji T., Emoto M., Shinohara K. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - P. 2117-2124.

21. Sidney C.S., Jerilyn A, Steven N.B. et al. // AHA/ ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease. - 2006. - Vol. 113. - P. 2363-2372.

22. Tsimihodimos V., Dounousi E., Siamopoulos K.C. // Am. J. Nephrol. - 2008. - Vol. 28. - P. 958-973.

23. U.S. Renal Data System, USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. - Bethesda, MD,

2003. - 560 p.

24. van Dijk P.C.W., Jager K.J., de Charro IF et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001.-Vol. 16. -P. 1120-1129.

Поступила 13.04.2011 г.

Лешкевич К.Ф., Ковш Е.В., Белинская Ю.А., Дарниченко А.В.

Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск Белорусский государственный медицинский университет, Минск

^ентирование коронарных артерий у больных нестабильной стенокардией и сахарным диабетом при использовании стентов с медикаментозным покрытием

Leshkevich Ch.F, Kovsh H.V., Belinskaya Yu.A., Darnichenko A.V.

Republican Scientific Practical Centre«CardiologyMinsk Belarusian State Medical University, Minsk

Ooronary artery stenting in patients with unstable angina

and diabetes mellitus with use of drug-eluting stent

Резюме. В эндоваскулярном лечении стенозов коронарных артерий методом выбора является баллонная ангиопластика и имплантация коронарных стентов. При этом за последние 8 лет более 80% вмешательств составляет стентирование коронарных артерий. Однако высокотехнологичный метод стентирования не в полной мере приводит к долгосрочному клиническому успеху. Основной проблемой использования стентов без медикаментозного покрытия является рестеноз в отдаленном периоде наблюдения - сужение просвета сосуда в зоне имплантации более чем на 50% через 6 и более месяцев после установки эндоваскулярного протеза. Одна из основных причин низкого клинического и ангиографического успеха в отдаленном периоде при проведении стентирования коронарных артерий - гиперплазия эн-тимального слоя, включающая пролиферацию гладкомышечных клеток и миграцию их в направлении просвета сосуда. В мировой практике с целью снижения рестеноза в области имплантации стента используют стенты с медикаментозным покрытием. Однако данные литературы не позволяют дать однозначную оценку эффективности использования стентов у рассматриваемой категории больных. Ключевые слова: коронарные артерии, стентирование, сиролимус.

Summary. Endovascular treatment of stenoses of the coronary arteries of choice is balloon angioplasty and Implantation of coronary stents. At the same time over the past eight years, more than 80% oi the intervention oi coronary artery stenting. However, the high-tech method oi stenting are not iully lead to long-term clinical success. The main problem of using stents without a drug coating is a restenosis in the late period of observation - narrowing of the lumen of the vessel in the area of implantation of more than 50% after 6 months or more after the installation of endovascular prosthesis. One of the main reasons for poor clinical and angiographic success in the late period during stenting of the coronary arteries is a layer hyperplasia entimalnogo, including proliferation and migration of smooth muscle cells in the direction of their lumen. In world practice, in order to reduce restenosis in stent implantation using stents coated with drug. However, the data of world literature do not permit an unambiguous assessment of the effectiveness of the use of stents in this category of patients. Keywords: coronary artery, stenting, sirolimus.

Особенности лечения больных нестабильной стенокардией (НС) в сочетании с сахарным диабетом (СД) занимают одно из центральных мест

в развитии инвазивной кардиологии. Актуальность проблемы возрастает в связи с увеличением количества больных с данной сочетанной патологией. На се-

годняшний день в эндоваскулярном лечении стенозов коронарных артерий при НС методом выбора является баллонная ангиопластика и имплантация коронар-

Таблица il Сравнительная характеристика обследованных пациентов

Показатель Количество пациентов, n (%)

Подгруппа I-Н Подгруппа I-Б 1руппа II

Мужчины (57±5 лет) 8 (66,7) 39 (66,1) 21 (65,6)

Женщины (59±3 лет) 4 (33,3) 20 (33,9) 11 (34,4)

Сахарный диабет 2-го типа 12 (100) 59 (100) 32 (100)

Нестабильная стенокардия 12 (100) 59 (100) 32 (100)

Инфаркт миокарда в анамнезе 4 (33,3) 13 (39,4) 10 (31,3)

Артериальная гипертензия 12 (100) 59 (100) 31 (96,9)

Гиперхолестеринемия 8 (66,7) 36 (61,0) 21 (65,6)

ных стентов [1, 4, 7]. Однако высокотехнологичный метод стентирования не в полной мере приводит к долгосрочному клиническому успеху у больных НС и сопутствующим Сд [2, 3, 5]. Как показали исследования ряда авторов, основной проблемой использования стентов без медикаментозного покрытия (СБП) является рестеноз в отдаленном периоде наблюдения - сужение просвета сосуда в зоне имплантации более чем на 50% через 6 и более месяцев после установки эндоваскулярного протеза [6, 8]. Одна из основных причин низкого клинического и ангиографического успеха в отдаленном периоде при проведении стентирования коронарных артерий (КА) - гиперплазия энтимального слоя, включающая пролиферацию гладкомышечных клеток и миграцию их в направлении просвета сосуда [9, 10, 12]. В мировой практике с целью снижения рестеноза в области имплантации стента у пациентов с НС и СД используют стенты с медикаментозным покрытием (СМП) [11, 13].

Стентирование КА у больных НС и сопутствующим СД 2-го типа при использовании стентов с медикаментозным покрытием и без покрытия является актуальной проблемой, а своевременное прогнозирование риска развития рестеноза имеет важное практическое значение.

Цель исследования - оценить эффективность стентирования и риск развития неблагоприятных исходов при использовании стентов с медикаментозным покрытием, выделяющих сиро-лимус, и без покрытия у больных нестабильной стенокардией и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа в течение года.

Материалы и методы

Обследовано 103 пациента с НС и СД 2-го типа, находившихся на стационарном лечении в РНПЦ «Кардиология». Всем пациентам выполнено стентирова-ние одной или нескольких коронарных артерий. Методом случайной выборки все больные были разделены на I и II группы: I группа - пациенты, которым имплантировались стенты без медикаментозного покрытия (71 человек), II группа - больные, которым имплантировались стенты с медикаментозным покрытием сироли-мус (32 человека). При динамическом наблюдении в течение года в I группе 12 пациентов вышли на неблагоприятный исход (инфаркт миокарда, возвратная стенокардия). Поэтому больные группы I были распределены на подгруппы: !-Н - неблагоприятный исход стентирования в отдаленном периоде после имплантации СБП

(12 человек); I-Б - благоприятный исход стентирования (59 человек).

Пациенты не включались в исследование при наличии у них инфаркта миокарда с подъемом и без подъемов сегмента ST гемодинамически значимого поражения (>50%) ствола левой КА, сопутствующих острых и обострений хронических заболеваний других органов и систем, аутоиммунных болезней, инфекций, онкологии. Характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Пациенты I-H и I-Б подгрупп и группы II были сопоставимы по полу, возрасту, частоте инфарктов миокарда и стентированию коронарных артерий в анамнезе, наличию артериальной гипертензии (p>0,05).

Диагноз НС устанавливали в соответствии с критериями, предложенными Европейской ассоциацией кардиологов в 2006 г. Диагноз Сд 2-го типа устанавливали после консультации врача-эндокринолога в соответствии с критериями, предложенными ВОЗ в 1999 г. и пересмотренными в 2006 г.

Селекционная многопротекторная ко-ронарография (КАГ) проводилась трансфе-моральным доступом по методике M.Judkins (1997) с помощью ангиографических установок «Innova 2000» и «Innova 3100» (General Electric, США). Предварительный анализ цифрового ангиографического изображения производили с помощью компьютерных программ AI 1000 и ADW 4.3 (США).

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) и виртуальная гистология (ВГ) коронарных артерий проводились до и после имплантации стентов на внутрисосудистом ультразвуковом аппарате Vulcano in -Vision Gold 3 с использованием программного пакета Virtual Histilogy.

Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) и определение депрессии сегмента ST проводилось по стандартной методике при помощи 3-канальных регистраторов,

монитора и программного обеспечения фирмы «Oxford Medlog» (Великобритания). Эхокардиографическое исследование сердца (ЭХО-КГ) проводилась на аппарате GE Vivid 5 (General Electric, США) по стандартному протоколу в В-режиме и М-ре-жиме из парасистолического и верхушечного доступов. Велоэргометрическая проба (ВЭП): пациентам предлагалось выполнение непрерывной ступенчато-возрастающей физической нагрузки. При оценке эффективности вмешательства учитывали появление во время исследования горизонтального или косонисходящего сегмента ST > 1мм или возникновения эпизода стенокардии. Изучение вазомоторной функции эндотелия проводилось на ультразвуковой станции GE Vivid Faive экспертного класса с использованием ультразвука высокого разрешения с применением 10 МГц линейного датчика.

Исходно всем пациентам, включенным в исследование, проводили лабораторные, инвазивные (КАГ ВСУЗИ и ВГ) методы исследования. ВСУЗИ проводилось для оценки качества расправления стента, состояния соседних участков артерий. ВГ выполнялась с целью оценки морфологической структуры атеросклеротической бляшки.

Пациентам имплантировали стенты с медикаментозным покрытием сиролимус «Cypher» и «Cypher Select» фирмы «Cordis J&J» (США), а также стенты без покрытия S670, S7, Driver фирмы «Medtronic» (США), Tsunami фирмы «Terumo» (Япония). Все пациенты с момента поступления в клинику и на протяжении периода наблюдения принимали аспирин в дозе 75 мг/сут, атор-вастатин (20 мг/сут), бисопролол (5 мг/сут) и периндоприл (8 мг/сут). На госпитальном этапе всем пациентам подкожно вводился Эноксапарин (Клексан) с индивидуальным подбором дозы до стабилизации состояния. Во время проведения стентирования все больные получали гепарин в дозиров-

Таблица 2 Количество пациентов с различным типом стенозирования коронарных артерий в группах исследования до проведения стентирования, %

Показатель Подгруппа I-H Подруппа I-Б 1руппа II

Тип стеноза А 56,7 58,4 57,8

В 20,2 21,5 22,4

С 23,1 20,2 19,8

Примечание: при сравнении подгрупп I-H, I-Б и группы II p>0,05

Таблица 3 Распределение больных с НС и СД 2-го типа по степени кровотока в КА в соответствии с классификационной шкалой коронарного кровотока Т1М1

Показатель Количество пациентов, n (%)

Подгруппа I-H Подгруппа I-Б 1руппа II

TIMI до стентирования I - 2 (16,7%) II - 10 (83,3%) I-9 (15,3%) II - 50 (84,7%) I - 5 (15,6%) II - 27 (84,4%)

после стентирования III - 12 (100%) III - 59(100%) III-32 (100%)

в отдаленный период после стентирования I - 3 (25,0%) I-9 (75,0%) III - 59 (100%)* III-32(100%)*

Примечание: * - достоверно по сравнению с подгруппой I-H (p<0,05)

Таблица 4 Характеристика исходных ангиографических показателей, Ме (ДИ)

Параметры Подгруппа I-H Подгруппа I-Б 1руппа II

Средняя протяженность стеноза, мм 20 (9,7-30,3) 19 (11,0-27,0) 19(12,0-28,0)

Референтный диаметр (средний) КА, мм 2,9 (1,7-4,1) 3,2 (2,0-4,0) 3,3(1,9-3,8)

Средний диаметр сосудов в области стеноза, мм 0,28 (0,20-1,56) 0,31 (0,26-1,35) 0,35(0,24-1,41)

Степень стенозирования до процедуры, % 95,3 (90,5-97,3) 96,2 (92,4-97,4) 97,4(95,3-99,2)

Таблица 5 Характеристика эхогенной плотности стенозирующего субстрата по данным ВСУЗИ и ВГ, n (%)

Параметры Подгруппа I-H Подгруппа I-Б 1руппа II

М («мягкая» бляшка) 2(16,7) 20 (33,9) 8 (25)

Ф (фиброзная бляшка) 1 (8,3) 2 (3,4) 2 (6,3)

К (кальцинозная бляшка) 1 (8,3) 1 (1,7) 1 (3,1)

Всего гомогенные 4 (33,3) 23 (38,9) 11 (34,4)

Всего гетерогенные 8 (66,7) 36 (61,0) 21 (65,6)

ке 50-100 ЕД внутривенно. Клопидогрель (плавикс) больные начинали получать в дозе 75 мг за 2 суток до стентирования либо в дозе 300 мг за 6 часов перед процедурой, в течение 12 месяцев после имплантации стентов - в дозе 75 мг/сут.

В дальнейшем пациенты наблюдались амбулаторно в течение 12 месяцев с обязательным проведением лабораторных, функциональных, инвазивных методов

исследования через 1 и 6 месяцев. Через 12 месяцев в плановом порядке осуществлялась госпитализация всех пациентов в кардиологическое отделение с проведением лабораторных, функциональных методов исследования, КАГ ВСУЗИ и ВГ. В случае дестабилизации (развитие инфаркта миокарда, возвратной стенокардии) больным проводились внеплановые КАГ ВСУЗИ и ВГ.

Анализ эффективности результатов эндоваскулярных вмешательств включал ангиографические и клинические параметры. Ангиографический результат считался оптимальным, если остаточный стеноз был менее 20%; отсутствовала диссекция артерии; отсутствовал тромбоз или эмболия дистального русла коронарной артерии; не было перфорации артерии; рентгеноконтрастное вещество полностью вымывалось из дистального русла. Хорошим клиническим эффектом считалось отсутствие кардиальных интра- и послеоперационных осложнений; субъективные признаки: уменьшение или исчезновение приступов стенокардии при прежних нагрузках; объективные признаки: уменьшение степени тяжести стенокардии минимум на один функциональный класс (по классификации Канадского кардиологического общества - CCS). В динамике проводилась оценка отдаленных ан-гиографических результатов и данных ВСУЗИ и ВГ. Рестеноз расценивался как повторное сужение в зоне стенти-рования более 50%. Поводом к экстренному динамическому проведению КАГ и ВСУЗИ являлось рецидивирова-ние приступов стенокардии, наличие на ЭКГ признаков ишемии миокарда.

Анализ полученных данных проводился с помощью стандартных методов математи-ко-статистической обработки с использованием ПЭВМ. Для статистической обработки применяли непараметрические критерии: для подтверждения гипотезы о наличии различий между двумя независимыми выборками использовали критерий Манна-Уитни (U-test), достоверность динамики показателей оценивали при помощи парного критерия Уилкоксона (Wilcoxon matched pairs test). Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, т.е. различия признавались статистически значимыми при p<0,05. Полученные данные сгруппированы в таблицы и представлены в виде Me (LQ-UQ): медианы и квартального размаха (LQ - нижний квартиль, UQ - верхний квартиль). Доверительный интервал (ДИ) рассчитывали с заданной вероятностью 95%.

Оценка ангиографических и клинических результатов применения стентов без покрытия и с покрытием сиролимус. При проведении КАГ исходно поражение одной (I) КА выявлено у 10 пациентов подгруппы I-H (83,3), у 47 больных подгруппы I-Б (79,7%) и у 26 пациентов группы II (81,3%). Зарегистрировано случаев поражения двух (II) и более КА: подгруппа I-H - 2 (16,7%), подгруппа I-Б - 12

(20,3%), группа II - 6 (18,7%). По количеству пораженных КА исследуемые выборки больных не различались (р>0,05). Также не выявлено статистически значимых межгрупповых различий по типу стенозирования и степени кровотока в КА до стентирования (табл. 2 и 3). В подгруппах I-H, I-Б и группе II преобладали II степень кровотока в КА и тип стенози-рования А.

До стентирования наблюдалось значительное варьирование показателей протяженности стеноза, диаметра КА и диаметра сосудов в области стеноза во всех группах исследования (табл.4). Об отсутствии межгрупповых различий по количественным показателям КАГ свидетельствует наличие значительного перекрытия ДИ подгрупп I-Н, I-Б и группы II.

При анализе эхогенной плотности атеросклеротических бляшек выявлено, что у больных НС и СД преобладали гетерогенные (неоднородные) стенозирую-щие субстраты (табл. 5). Наиболее часто встречалось сочетание фиброзно-кальци-нозной и «мягких» бляшек. Среди бляшек, имеющих гомогенную структуру, доминировали «мягкие» атеросклеротические бляшки. Достоверных различий в группах исследования по данным ВСУЗИ и ВГ не наблюдалось.

Среднее количество имплантированных стентов на одного больного в подгруппе I-H составило - 1,26 (ДИ 1-3); в подгруппе I-Б - 1,33 (ДИ 1-3); в группе II - 1,31 (ДИ 1-4). Таким образом, до стентирования пациенты подгрупп I-H и I-Б и группы II были сопоставимы по данным КАГ ВСУЗИ, ВГ коронарных артерий и по среднему количеству имплантированных стентов (p>0,05).

Адекватный дистальный кровоток был достигнут в 100% случаев при проведении стентирования (табл. 3). Непосредственно в процессе эндоваскулярного лечения и на госпитальном этапе после него у пациентов, включенных в исследование, серьезных сердечно-сосудистых осложнений (летальный исход, ИМ, ОНМК, необходимость коронарного шунтирования, повторной реваскуляризации) не отмечено. Оценка динамики результатов КАГ в отдаленном периоде показала, что после имплантации СМП за период 6-12 месяцев адекватный дистальный кровоток (TIMI III) сохранялся в 100% случаев. У 26,7% пациентов, которым имплантировали СБП, после 6 месяцев развился рестеноз с нарушением коронарного кровотока (TIMI I, II), который проявился про-грессированием стенокардии (9 случаев) и развитием ИМ (3 случая). Все пациенты подгруппы I-Н подверглись повторной реваскуляризации миокарда. Летальных исходов не зарегистрировано.

Выводы

1. Эффективность реваскуляриза-ции миокарда (отсутствие рестенозов в течение 12 месяцев) у больных нестабильной стенокардией и сахарным диабетом 2-го типа после имплантации стентов с медикаментозным покрытием (сиролимус) составила 100%, что подтверждено отсутствием повторной реваскуляризации и прогрессирования коронарных событий.

2. При использовании стентов без медикаментозного покрытия рестено-зирование через 6 месяцев с исходом в инфаркт миокарда развилось у 6,7% больных, в возвратную стенокардию - у 20% пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Батыралиев, Т.А. Обзор клинических исследований по ишемической болезни сердца и ее инвазив-ному лечению / Т.А. Батыралиев, И.В. Першуков // Кардиология. - 2002. - № 5. - С. 68-70.

2. Бокерия, Л.А. Непосредственные и отдаленные результаты стентирования ствола левой коронарной артерии у больных ишемической болезнью сердца / Л.А. Бокерия [и др.] // Кардиология. - 2006. - N 3. - С. 4-12.

3. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. - М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.

4. Захарова, О.В. Эндоваскулярные методы лечения больных ИБС с рестенозом после первичной баллонной ангиопластики / О.В. Захарова, А.В. Араб-линский, Д.Г. Иоселиани // Клиническая медицина. - 2004. - № 10. - С. 22-26.

5. Козлов, С.Г. Эндоваскулярная реваскуляризация миокарда у больных сахарным диабетом / С.Г. Козлов, К.Н. Петрова // Кардиология. - 2006. - № 9. - С. 57-66.

6. Коломбо, А. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование - основные принципы и клиническое применение / А. Коломбо, Г. Станкович, Л. Фин-чи // Интервенционные методы лечения ишемичес-кой болезни сердца / НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - М.: 2002. - С. 96-119.

7. Лечение коронарного атеросклероза: влияние массового применения стентов на ближайшие и отдаленные результаты коронарной ангиопластики / A.M. Бубунашвили [и др.] // Кардиология. -2004. -№ 5. - С. 23-29.

8. Постоялко, А.С. Эффективность применения стентов с лекарственным покрытием у больных ишемической болезнью сердца / А.С. Постоялко // Здравоохранение. - 2004. -№ 11. - С. 46-50.

9. Colombo, A. Complications/ A Colombo, J. Tobis // Techniques in coronary artery stenting / ed. A. Colombo, J. Tobis. - Martin Dunitz, 2000. - P. 259-284.

10. Colombo, A.. Evolution in our approach to stenting // Ibid. - P. 111-127.

11. DeFeyter, P.J. Anti-restenosisTrials/ P.J. De Feyter, J. Vos, B.J. Rensing // Curr. Interv. Cardiol. Rep. -2000. - Vol. 2. - P. 326-331.

12. Diabetes and cardiovascular disease writing group VI: revascularization in diabetic patients / S.C. Smith [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. e165-el69.

13. Long-term follow-up of incomplete stent apposition in patients who received sirolimus-eluting stent for de novo coronary lesions / M. Degertekin [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, N 22. - P.2747.

Поступила 16.02.2012.

ВЫХОДНЫЕ ДАННЫЕ

«Медицинские новости» № 4 (211) 2012 г. Рецензируемый научно-практический информационно-аналитический журнал. Свидетельство о регистрации № 965 выдано Министерством информации Республики Беларусь 9 июля 2010 года. Периодичность - 1 раз в месяц

Учредитель

Частное издательское

унитарное предприятие «ЮпокомИнфоМед» Юридический адрес: 220018, г. Минск, ул. Якубовского, 70-5 УНП 191350993

Редакция

Шарабчиев Юрий Талетович (гл. редактор, директор)

Третьякова Ирина Георгиевна (отв. секретарь, реклама)

Марковка С.Н., Пручковская О.Н. (редакторы)

Шусталик М.В. (дизайн) Колоницкая О.М. (верстка) Вашкевич С.В. (зам. директора)

Адрес редакции:

220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел./ факс (+375-17) 226-03-95, 327-07-54 (гл. редактор), моб. (029) 695-94-19 (Velcom).

Е-mail: redakcia@tut.by www.mednovosti.by

Для сведения

Рукописи рецензируются независимыми специалистами.

C информацией «К сведению авторов»

можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by

Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы. Редакция оставляет за собой право

по своему усмотрению размещать полные тексты публикуемых статей на сайте редакции www.mednovosti.by и в электронных базах данных (на сайтах) своих партнеров.

Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются.

Подписано в печать 25.04.2012 г Формат 60х84 1/8. Гарнитура Helvetica Narrow. Уч.-изд. л.11,52. Тираж 1109 экз. Заказ 0898 Цена свободная.

Подписка: по каталогу РУП «Белпочта» индексы: 74954 (инд.), 749542 (вед.); по каталогу ОАО «Агентство Роспечать» индекс: 74954

Типография ООО «Поликрафт» Лицензия №02330/0494199 от 03.04.09 Минск, ул. Кнорина, 50