CC BY
65
Забаровская З.В., Черенкевич С.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск Юродской эндокринологический диспансер, Минск
коррекция альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Zabarovskaya Z.V., Cherenkevich S.A.
Belarusian State Medical University, Minsk Endocrinology Medical Center, Minsk
Correction of albuminuria in patients with type 2 diabetes
Резюме. Изучены особенности коррекции микроальбуминурии/протеинурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лозартан в виде монотерапии или комбинацию лозартана и гидрохлортиазида (Сентор, Ко-Сентор; «Гедеон Рихтер», Венгрия) на фоне традиционной сахароснижающей терапии. Через 6 месяцев лечения отмечено достоверное снижение у/ровня микроальбуминурии/протеинурии (р<0,05), через 3 месяца - достоверное снижение у/ровня артериального давления (р<0,001), через 12 месяцев -достижение его целевого значения (< 130/80 мм рт.ст.).
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, микроальбуминурия, протеинурия, атрериальное давление, Сентор, Ко-Сентор.
Summary. Features of microalbuminuria and proteinuria correction were established in patients with type 2 diabetes mellitus, whom received Sentor or Co-Sentor. All subjects were prescribed traditional antidiabetic therapy. After 6 month of treatment significant decreased microalbuminuria/proteinuria levels were signed (p<0,05). After 3 month of therapy significant reduction levels of arterial presser were demonstrated, and after one year correction achievement of target arterial pressure levels were recorded.
Key words: diabetes mellitus type 2, microalbuminuria, proteinuria, arterial pressure, Sentor, Co-Sentor.
Современные принципы лече- рованию поздних стадий диабетиче-
ния сахарного диабета 2 типа ской нефропатии [6, 8]. Имеются ис-
(СД 2 типа) предусматривают следования, указывающие, что при
не только назначение медикамен- СД 2 типа за счет гипергликемии от-
тозной сахароснижающей терапии, мечается гиперактивация ренин-ан-
но и проведение обязательного гиотензиновой системы (РАС) тканей
контроля уровней гликемии, кор- почек, сердца, эндотелия сосудов,
рекции артериального давления и сопровождающаяся увеличением
микроальбуминурии [1-7]. Ранняя выработки ангиотензина II, который
диагностика микроальбуминурии обладает мощным вазоконстриктор-
необходима у пацентов с сахарным ным действием с пролиферативной,
диабетом, так как ее коррекция прооксидантной и протромбогенной
препятствует развитию и прогресси- активностью [6, 9-11]. Активность
ангио-тензина II определяет состояние внутриклубочковой гемодинамики, процесс фильтрации, работу почечных канальцев. При длительно некомпенсированном сахарном диабете активация внутрипочечно-го ангиотензина II приводит к развитию гломерулосклероза и почечной недостаточности. Поэтому блокада почечного ангиотензина II способствует нефропротективному действию и замедлению процессов прогрессирования хронической болезни почек. В диабетологии с целью блокады РАС и почечного ангиотензина II (АТ II) широко применяются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), которые частично подавляют его образование, однако блокада только АПФ не может полностью предотвратить образование АТ II, поэтому с 1990-х годов в клинической практике появился новый класс лекарственных средств - сартаны (селективные блокаторы АТ1-рецепторов, через которые АТ II осуществляет свое воздействие) [12-14]. Наш собственный опыт основан на применении лозартана (Сентор; ОАО «1еде-он Рихтер», Венгрия).
цель исследования - оценка коррекции экскреции альбумина с мочой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне приема лозар-тана, а также комбинации лозарта-на и гидрохлортиазида.
Материалы и методы
В исследование вошли 83 пациента с наличием СД 2 типа, из них 75,9% - женщины (n=63) и 24,1% -мужчины (n=20) в возрасте от 48 до 65 лет. Длительность СД 2 типа составила от 1 до 8 лет. У всех пациентов рассчитывался ИМТ (масса тела, кг/рост, м2) при включении в исследование (первый визит), измерялось АД (рассчитывался средний уровень из трех измерений в положении сидя: 1-е измерение спустя 5 минут покоя, 2-е измерение - 7 минут, 3-е измерение - 9 минут покоя), альбуминурия (определялась в утренней порции мочи при помощи индикаторных полосок «Micral-Test»; Roche Diagnostica, Швейцария) и уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии (определяли глюкозооксидаз-ным методом при помощи набора реагентов Cormay, Польша). Обследование проводилось на первом визите, через 3, 6 и 12 месяцев.
В зависимости от уровня альбуминурии пациенты были разделены на три группы. В 1-ю группу вошло 23 человека (17 женщин и 6 мужчин) в возрасте 51,9±2,4 лет (min - 48 лет; max - 58 лет), ИМТ - 27,37±1,08 кг/м2 (min - 24,8 кг/м2; max - 29,4 кг/м2), длительность СД 2 типа -3,5±1,2 года (min - 1 год; max - 5,3 года), систолическое АД (САД) колебалось от 135 до 140 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) - 85-90 мм
рт.ст., уровень микроальбуминурии (МАУ) - 111,09±40,99 мкг/мин (min -68 мкг/мин; max - 198 мкг/мин), глюкоза в плазме венозной крови утром натощак - 5,6±0,4 мМ/л (min - 5,1 мМ/л; max - 6,8 мМ/л), постпран-диальная гликемия - 7,8±0,8 мМ/л (min - 6,5 мМ/л; max - 9,5 мМ/л). Сахароснижающая терапия включала метформин - 1700 мг/сут и гликлазид МР - 90 мг/сут. Антигипертензивную терапию до включения в исследование пациенты не получали. В первую неделю наблюдения назначен лозар-тан (Сентор, «(едеон Рихтер», Венгрия) - 50 мг/сут.
Группу 2 составил 31 пациент (24 женщины и 7 мужчин) в возрасте 59,8±2,8 года (min - 55 лет; max -65 лет), ИМТ - 31,63±1,24 кг/м2 (min - 28,6 кг/м2; max - 33,3 кг/м2), длительность СД 2 типа - 6,9±0,9 лет (min - 5 лет; max - 8 лет), уровни САД варьировали от 140 до 155 мм рт.ст., ДАД - 85-110 мм рт.ст., средняя концентрация протеинурии составила 314,35±43,58 мкг/мин (min - 235 мкг/мин; max - 402 мкг/мин), глюкоза в плазме венозной крови утром натощак - 5,6±0,2 мМ/л (min - 5,3 мМ/л; max - 6,2 мМ/л), постпрандиальная гликемия - 8,2±0,3 мМ/л (min - 7,6 мМ/л; max - 8,8 мМ/л). Сахароснижающая терапия включала метформин - 2000 мг/ сут и гликлазид МР - 120 мг/сут. Антиги-пертензивная терапия: эналоприл - 20 мг/сут (до включения в исследование).
В первую неделю наблюдения назначен лозартан (Сентор, «Гдеон Рихтер») -100 мг/сут.
В группу 3 вош-ло 29 пациентов (22 женщины и 7 мужчин) в возрасте 60,5±1,9 лет (min - 58 лет; max - 64 года), ИМТ - 32,41±0,65 кг/м2 (min -31,3 кг/м2; max - 33,8 кг/м2), длительность СД 2 типа - 6,8±0,7 года (min -6 лет; max - 8 лет), показатели САД находились в пределах 135-150 мм рт. ст., ДАД - 80-115 мм рт.ст., уровень протеинурии - 562,30±36,62 мкг/мин (min - 481,0 мкг/мин; max -637,0 мкг/мин), глюкоза в плазме венозной крови утром натощак -5,9±0,2 мМ/л (min - 5,6 мМ/л; max -6,1 мМ/л), постпрандиальная гликемия - 8,6±0,3 мМ/л (min - 7,8 мМ/л; max - 8,9 мМ/л). Сахароснижающая терапия включала метформин -2000 мг/сут и гликлазид МР 120 мг/ сут. Антигипертензивная терапия: эналоприл - 40 мг/сут и гидрохлор-тиазид - 25 мг/сут (до включения в исследование). В первую неделю наблюдения назначен комбинированный препарат лозартан - 100 мг/сут и гидрохлортиазид - 25 мг/сут (ко-Сентор 100/25 мг, «(едеон Рихтер»).
Статистический анализ результатов проводился с использованием непараметрических критериев Уил-коксона и Фридмена для сравнения двух и более связанных между собой групп, после предварительной проверки нормальности распределения
Рис. 1. Динамика медиан показателей экскреции альбумина с мочой в группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа на протяжении 12 месяцев исследования
Рис. 2. Процент снижения микроальбумину-рии/протеинурии в исследуемых группах через 12 месяцев исследования
с помощью показателя Шапиро-Уилка. За статистическую достоверность принимали р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Проведена оценка коррекции экскреции альбумина с мочой у пациентов с СД 2 типа на фоне приема лозартана (Сентора), а также комбинации лозартана и гидрохлортиазида (ко-Сентора). Анализ антипротеинурической активности указанных лекарственных средств показал достоверное снижение микроальбуминурии/ протеинурии уже через 6 месяцев терапии во всех группах (р1-я<
0,05; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05). Медианы микроальбуминурии/протеину-рии представлены на рис. 1.
Как видно из приведенных данных, на протяжении 12 месяцев исследования отмечалось снижение микроальбуминурии/протеинурии на фоне приема многофакторной медикаментозной терапии. Необходимо отметить, что уменьшение протеинурической активности почек в исследуемых группах происходило по-разному в зависимости от особенностей течения заболевания (рис. 2).
Более эффективно снижение уровня микроальбуминурии произошло в 1-й группе (с уровнем АД до 140/90 мм рт.ст., длительностью СД менее 5 лет, с показателями микроальбуминурии до 200 мкг/мин), что указывает на значимость раннего на-
значения блокаторов ангиотензина II с нефропротективной целью, так как лозартан способствует расширению выносящих артериол клубочков почек и снижению внутриклубочкового давления, в результате чего снижается экскреция альбумина с мочой.
При включении пациенов с СД 2 типа в исследование установле-
Рис. 3. Процент достижения целевого уровня артериального давления в исследуемых группах через 3,
6 и 12 месяцев лечения препаратами Сентор и Ко-Сентор
но, что во всех группах уровень АД был выше целевого (более 130/80 мм рт.ст.), в связи с чем проведен анализ антигипертензивной активности Сентора и Ко-Сентора. Установлено, что 89,2% (п=74) пациентов субъективно отметили улучшение общего состояния: уменьшение головной боли, головокружения, об-
Таблица 1. Медианы систолического и диастолического артериального давления исходно и через три месяца лечения препаратами Сентор и Ко-Сентор у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Группы Уровни артериального давления (Ме), мм рт.ст. Р (САД) р (ДАД)
САД, 0 мес. ДАД, 0 мес. САД, 3 мес. ДАД, 3 мес.
1-я 140 90 130 80 < 0,001 < 0,001
2-я 145 90 135 85 < 0,001 < 0,001
3-я 140 100 135 80 < 0,001 < 0,001
Таблица 2. Медианы систолического и диастолического артериального давления через 3, 6 и 12 месяцев лечения препаратами Сентор и Ко-Сентор у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Гуппы Уровни артериального давления (Ме), мм рт.ст. Р (САД) р (ДАД)
САД, 3 мес. ДАД, 3 мес. САД, 6 мес. ДАД, 6 мес. САД, 12 мес. ДАД, 12 мес.
1-я 130 80 130 80 125 80 > 0,05 > 0,05
2-я 135 85 130 85 130 80 > 0,05 > 0,05
3-я 135 80 130 85 130 80 > 0,05 > 0,05
щей слабости. Уже через три месяца в исследуемых группах произошло достоверное снижение САД и ДАД (табл. 1).
На протяжении 6 и 12 месяцев назначенной антигипертензивной терапии наблюдалось дальнейшее снижение и нормализация показателей САД и ДАД (табл. 2).
Достижение целевого уровня АД (< 130/80 мм рт.ст.) происходило по-разному в исследуемых группах, возможно, за счет исходных параметров при включении пациентов в исследование (рис. 3).
Как видно на рис. 3, через 12 месяцев приема назначенной антиги-пертензивной терапии все пациенты достигли целевого уровня АД. При
Рис. 4. Динамика медиан уровней тощаковой гликемии в группах пациентов с сахарным диабетом на протяжении 12 месяцев исследования
Рис. 5. Динамика
медиан
показателей
постпрандиальной
гликемии
в группах
пациентов
с сахарным
диабетом
на протяжении
12 месяцев
исследования
этом в 1-й группе САД снизилось на 11% (15 мм рт.ст.), ДАД - на 11% (10 мм рт.ст.); во 2-й группе САД уменьшилось на 10% (15 мм рт.ст.), ДАД - на 11% (10 мм рт.ст.), в 3-й группе САД уменьшилось на 7% (10 мм рт.ст.), ДАД - на 20% (20 мм рт.ст.). Отмеченные положительные эффекты нормализации уровней АД у пациентов с СД 2 типа можно объяснить тем, что блокада АТ1-рецепторов на фоне приема лозар-тана препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II и это способствует сосудорасширяющему эффекту [13, 14].
На фоне сахароснижающей терапии, воздействующей на два звена патогенеза СД 2 типа, показатели то-
щаковой гликемии колебались от 4,1 до 6,2 мМ/л (рис. 4).
Как видно из рис. 4, медианы тоща-ковой гликемии во всех исследуемых группах находились в допустимом диапазоне, соответствующем адекватной компенсации заболевания. Также проведена оценка показателей постпран-диальной гликемии (рис. 5).
Проводимая на протяжении 12 месяцев коррекция гипергликемии на фоне достижения целевых уровней АД позволила достоверно снизить уровни постпрандиальной гликемии во всех исследуемых группах (р1-я< 0,001; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05) также, возможно, за счет улучшения чувствительности к инсулину на фоне медикаментозной терапии сартанами.
Необходимо отметить, что при приеме лозартана (Сентор - 100 мг/ сут) у одной пациентки появилась брадикардия, у двух - снижение аппетита и нарушения сна. При комбинированной терапии лозартаном и гидрохлортиазидом (Ко-Сентор -100/25 мг/сут) отмечены головокружение (у трех человек), сухость во рту (у двух) и метеоризм (у одной пациентки).
Выводы
1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение лозарта-на (Сентор; ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) в монотерапии (50/100 мг/ сут) способствовало достоверному
сниженю уровня микроальбумину-рии/протеинурии, а также достижению целевого уровня артериального давления (130/80 мм рт.ст.);
2. Комбинированное лекарственное средство лозартан и гидрох-лортиазид (Ко-Сентор 100/25 мг; ОАО «(едеон Рихтер», Венгрия) привело к адекватному снижению про-теинурии и уровня артериального давления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;
3. Через 6 месяцев лечения во всех группах отмечено достоверное снижение микроальбуминурии/ протеинурии (р1-я< 0,05; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05); через 12 месяцев - более эффективное их снижение в 1-й группе (АД до 140/90, стаж сахарного диабета менее 5 лет, микроальбуминурия до 200 мкг/ мин), что указывает на значимость раннего назначения сартанов с не-фропротективной целью;
4. Через 3 месяца выявлено достоверное снижение САД/ДАД во всех группах (р1-я< 0,001; р2-я< 0,001; р3-я< 0,001); через 12 месяцев достигнут целевой уровень АД (130/80 мм рт. ст.). В 1-й группе САД снизилось на 11% (15 мм рт.ст), ДАД -11% (10 мм рт.ст); во 2-й группе САД снизилось на 10% (15 мм рт.ст), ДАД - 11% (10 мм рт.ст); в 3-й группе САД снизилось на 7% (10 мм рт.ст), ДАД - 20% (20 мм рт.ст);
5. Сахароснижающая терапия на фоне достижения целевого уровня артериального давления достоверно
способствовала снижению постпранди-альной гликемии во всех группах (р1-я<
0.001; р2-я< 0,05; р3-я< 0,05)
6. При использовании лозартана (Сентор 50 и 100 мг) и комбинированного препарата лозартан и гидрох-лортиазид (Ко-Сентор 100/25 мг) на протяжении 12 месяцев применения не зарегистрировано значимых побочных действий препаратов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дедов, ИИ. Сахарный диабет: рук. для врачей / И.И.Дедов, М.В.Шестакова. - М.: Универ-
системы / В.М.Кэттайл; пер. с англ. - СПб., М.: Невский диалект, БИНОМ, 2001. - 336 с.
3. WHO Consultation: Definition, Diagnosis
and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. - Geneva, WHO/NCD/NCS/99.2, World Health Org., 1999.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPSD) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPSD 38. UK Prospective Diabetes Study Group [published erratum appears
in BMJ. 1999. Jan 2; N318 (7175). P.29] // BMJ. -1998. - N317 (7160). - P. 703-713.
5. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 therapy of type II diabetes a progressive disease // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 1249-1258.
6. Шестакова, М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М.В.Шестакова, И.И.Дедов. - М.: Мед. информ. агентство, 2009. - 482 с.
7. De Jong, P.E. From secondary to primary prevention of progressive renal disease: the case for screening for albuminuria / P.E.De Jong, B.M.Brenner // Kidney Int. - 2004. - N66 (6). -P. 2107-2118.
8. Фомин, В.В. Торможение почечных нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль блокаторов рецепторов ангиотензина II /
B.В.Фомин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - №5. - С.85-90.
9. Шестакова, М.В. Блокада ренин-ангиотензино-вой системы в профилактике сахарного диабета типа 2 / М.В. Шестакова // Consilium medicum (репринт). - 2005. - №9. - С.3-5.
10. Перепеч, Н.Б. Нефропротекция у больных с артериальной гипертензией: выбор средств защиты / Н.Б. Перепеч // Сердце. - 2008. -№3. - С.157-163.
11. К 110-летию открытия ренина. Битва титанов: ингибиторы АПФ и сартаны / Л.Н.Малай, А.Н. Мирошниченко, Б.В. Шарыкин, В.В. Конуровский // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - №4. - С.85-92.
12. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy / R.C.Atkins, E.M.Briganti, J.B.Lewis et al. // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - №45 (2). - P.281-287.
13. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and nephropathy / B.M.Brenner, M.E.Cooper, de D.Zeeuw et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - №345 (12). - P.861-869.
14. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptors blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis / G.Reboldi, FAngeli,
C.Cavalini et al. // J. Hypertens. - 2008. - N26 (7). -P.1282-1289.
