CC BY
30обзоры
©Коллектив авторов, 2019 Вопросы онкологии, 2019. Том 65, № 6
УДК 616-006
Д.Б. Корман
конъюгаты моноклональных антител с цитостатиками в таргетной терапии злокачественных опухолей
институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва
конъюгаты моноклональных антител (МАТ) с цитостатиками (кАЦ) предназначены для селективной доставки цитостатика в опухолевую клетку. Для клинического применения одобрены 3 кАЦ (гемтузумаб озога-мицин, брентуксимаб ведотин, трастузумаб-DM1); несколько десятков разнообразных кАЦ, различающихся мишенями (опухоль-специфические антигены) для МАТ, проходят клинические испытания. В качестве цитостатиков в составе кАЦ в основном используются несколько производных веществ природного происхождения (антибиотики, ингибиторы микротрубочек), обладающие высокой противоопухолевой активностью, но не применимые в клинике в качестве самостоятельных лекарственных средств из-за значительной токсичности. Важное значение для реализации эффекта кАЦ имеет характер вставки (линкер), соединяющей МАТ с цитостатиком и обеспечивающей селективное интрацеллюлярное высвобождение цито-статика после интрализации кАЦ. В качестве иллюстрации рассмотрены структура, механизмы действия, результаты клинических испытаний нескольких разных кАЦ. разработка кАЦ может способствовать внедрению в клиническую практику новых эффективных цитостатиков.
ключевые слова: конъюгаты антитело-ци-тостатик; моноклональные антитела; таргет-ная терапия рака
На протяжении всей истории лекарственной терапии рака одним из путей повышения эффективности противоопухолевых препаратов считается разработка способов селективной доставки противоопухолевого агента в опухолевую клетку (ОК), что должно вести к повышению внутриклеточной концентрации действующего вещества без увеличения общей токсичности препарата («волшебная пуля» П.Эрлиха). Появление моноклональных антител (МАТ) открыло новый подход к этой проблеме.
Прикрепление цитостатического агента к антителу с образованием конъюгата «антите-ло-цитостатик» (КАЦ) используется как способ
селективной доставки цитостатика (Ц) в оК в результате специфического связывания МАТ с опухоль-специфичной молекулой на поверхности оК. Применение КАЦ в лечении злокачественных опухолей можно рассматривать как один из вариантов молекулярно-ориентирован-ной (таргетной) терапии рака.
Появление противоопухолевых препаратов, созданных на основе МАТ, дало новый импульс этим исследованием, т.к. позволило соединить в одном препарате противоопухолевый эффект МАТ и соединенного с ним Ц. Примерами могут служить уже введенные в клиническую практику брентуксимаб ведотин и трастузумаб эмтанзин.
однако в последние годы основное внимание сосредоточено на создании и изучении КАЦ, в которых в качестве мишени для МАТ используются разные антигены поверхностных клеточных мембран, которые необязательно связаны с опухолевой прогрессией, как в случаях с противоопухолевыми МАТ, но селективно, в отличие от нормальных клеток, гиперэкпрессируются на мембранах большинства оК. Такой подход значительно расширяет спектр возможных мишеней для КАЦ [1, 2].
В качестве указания на перспективность такого подхода можно рассматривать сведения, согласно которым ведущие мировые фармацевтические компании вкладывают сотни миллионов долларов в разработку КАЦ [3].
Каждый из трех компонентов, составляющих КАЦ —МАТ, Ц и соединяющая их вставка — являются ключевыми для проявления эффекта, планируемого при создании препарата [3, 4, 5].
МАТ должно быть специфичным для тар-гентной молекулы в оК, при этом важным параметром, обеспечивающим эффективность КАЦ, считается плотность соответствующего антигена на поверхностной мембране оК. Выбранное МАТ должно быть способным к быстрой ин-тернализации после связывания с антигеном без изменения в процессе эндоцитоза.
Цитостатик в КАЦ должен быть высоко активным, чтобы индуцировать гибель оК при интрацеллюлярных концентрациях, достигаемых после внутриклеточной деградации КАЦ, поскольку только ограниченное количество мо-
лекул Ц может быть прикреплено к молекуле МАТ без существенного изменения его биологических, иммунологических и фармакокинети-ческих свойств (обычно в среднем 3-4 молекулы Ц на одну молекулу МАТ). Считается, что для образования эффективного КАЦ цитостатик должен быть эффективным при пикомолярных интрацеллюлярных концентрациях.
Молекула, образующая химическую связь между аминокислотными остатками МАТ и Ц (линкер, linker) должна быть стабильной в циркулирующей крови и межклеточной жидкости, чтобы обеспечить достаточно высокое содержание Ц после попадания КАЦ в клетку. В то же время эта вставка должна обеспечивать быстрый внутриклеточный распад химической связи между Ц и соответствующим сайтом МАТ. Интра-целлюлярное высвобождение Ц возможно также в результате внутриклеточного катабализма МАТ путем лизосомальной протеолитической деградации. Химическая структура линкера во многом определяет фармакокинетику и эффективность Ц [1, 2, 6, 7, 8].
В качестве агентов, использованных для создания КАЦ, уже одобренных или проходящих клинические испытания, обычно не применяли известные Ц, входящие в арсенал современной противоопухолевой химиотерапии. Акцент сделан на несколько веществ природного происхождения, у которых в экспериментальных исследованиях регистрировалась высокая противоопухолевая активность, но клиническое применение которых в виде самостоятельного лекарственного средства было невозможно из-за неприемлемой токсичности. Предполагалось, что применение этих веществ в составе КАЦ существенно уменьшит их токсичность при сохраненной противоопухолевой активности из-за селективного попадания в ОК.
В принятых для практического применения и наиболее продвинутых в клинических испытаниях КАЦ использованы синтетические производные трех природных веществ [3, 7,9].
Одно из этих веществ является антибиотиком (калихеамицин), который выделен из ферментативной жидкости культуры бактерии Micromonospora echinospora subsp. Calichensis и относится к классу энединов. Характерной чертой молекулы калихеамицина является наличие двух тройных связей, разделенных двойной связью [10]. Биологический эффект калихеамицина обусловлен поражением ДНК. При попадании калихеамицина в организм в результате его химических превращений образуется дирадикал, способный удалять атомы водорода из дезок-сирибозы молекулы ДнК, что ведет к двойным разрывам нитей ДНК [1, 10].
Два других вещества являются миототически-ми ядами, действующими на микротубулярный
аппарат клетки. Монометил ауристатин является синтетическим производным доластатина 10, природного цитостатического псевдопептида, первоначально выделенного из морского моллюска Dorabella auricularia. В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что доластатин обладает выраженной антимитотической активностью, более чем в 200 раз превосходящей активность винбластина [10].
Механизм противоопухолевого действия монометил ауристатина опосредован ингиби-рованием полимеризации тубулина, нарушением микротубулярного аппарата клетки, блоком клеточного цикла в фазе G2/M, ингибированием клеточной пролиферации и апоптозом. Имеются данные, согласно которым монометил ауриста-тин может диффундировать из опухоли в клетки воспаления в микроокружении опухоли, которые способны усиливать опухолевый рост и защищать опухолевые клетки от действия иммунной защиты. Предполагается, что действие монометил ауристатина на эти клетки может усиливать эффект КАЦ. При клинических испытаниях I-II фазы одного монометил ауристатина было обнаружено, что дозо-лимитирующая токсичность монометил ауристатина обусловлена выраженной миелосупрессией, а в переносимых дозах его эффективность незначительна.
В качестве цитостатического агента для создания КАЦ использовано также производное природного митотического яда майтанзина (мертанзин, DM1). Майтанзин по химическому строению относится к макролидам, выделен в 1972 — 1974 гг. из восточно-африканских кустарников Maytenus ovatus и Maytenus buchananii. Подобно винкаалкалоидам он ингибирует митоз на стадии метафазы, препятствуя образованию митотического веретена. Предклиническое изучение майнтанзина показало эффективность соединения в весьма небольших дозах на широком спектре перевиваемых опухолей при отсутствии гематологической токсичности. Однако в клинических исследованиях, проводившихся до первой половины 1980-х годов, значительного эффекта и преимуществ перед винкаалкалоидами, в первую очередь, при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах, не обнаружили и дальнейшего развития препарат не получил. До-зо-лимитирующей токсичностью майтанзина является поражение желудочно-кишечного тракта и ЦНС [1, 8, 10].
конъюгаты МАТ с Ц, введенные в клиническую практику
Пока официальное одобрение регуляторных органов на практическое применение КАЦ получили только 3 препарата.
Первый КАЦ, одобренный для применения в клинике — гемтузумаб озогамицин — представляет собой конъюгат рекомбинантного гуманизированного МАТ (IgG4^) к антигену CD33 с полусинтетическим производным ка-лихеамицина.
Антиген CD33 является адгезионным белком на поверхностной мембране лейкемических ми-елобластов и незрелых нормальных клеток ми-еломоноцитарного ряда, не экспрессируется на нормальных гемопоэтических плюрипотентных стволовых и негемопоэтических клетках. CD33 экспрессируется на поверхности бластных клеток у более 80% больных острым миелолей-козом. МАТ к CD33 содержит 98,3% аминокислотных последовательностей человеческого происхождения, остальная часть МАТ является мышиным антителом, которое связывает МАТ с CD33.
Гемтузумаб озогамицин связывается с CD-33 миелобластов, после чего происходит эн-доцитоз комплекса МАТ с калихеамицином, внутриклеточное высвобождение калихеами-цина, диффузия его в ядро, что ведет к поражению ДНК (двойные разрывы спиралей ДНК в малой бороздке) и гибели ОК. Действие на нормальные миелоидные клетки-предшественники ведет к миелосупрессии, которая, однако, обратима, поскольку плюрипотентные гемопо-этические стволовые клетки при этом не поражаются [10].
Решение об ускоренном одобрении гемтузумаб озогамицина было принято FDAв 2000 г. на основании единственного исследования II фазы, в котором было показано, что у больных острым миелолейкозом старше 60 лет применение препарата для лечения первого рецидива привело к объективному эффекту в 26% случаев. одобрение было условным, до получения результатов рандомизированного исследования III фазы [1, 8].
В 2010 г. FDA отозвало разрешение на применение препарата в связи с накоплением данных о его высокой токсичности, возникновении тяжелых осложнений с летальным исходом и недостаточной эффективности, выявленных при постмаркетинговых клинических испытаниях (существует точка зрения, что Александр Македонский умер от отравления калихеамици-ном в результате употребления воды из реки Стикс, являющейся природным резервуаром для Micromonospora echinospora subsp.calichensis.). В Японии препарат по-прежнему используется в клинической практике.
Ведутся клинические исследования возможности применения гемтузумаб озогамицина фракционированными небольшими дозами в сочетании с разными режимами индукционной
терапии, что может снизить токсичность при сохранении эффективности [1, 4, 7, 11].
Вторым КАЦ, вышедшим на фармацевтический рынок, стал брентуксимаб ведотин, представляющий собой конъюгат химерного МАТ (брентуксимаб) к антигену CD30, локализованному на плазматической клеточной мембране, и синтетического ингибитора микротрубочек — монометил ауристатин Е. Соединение монометил ауристатина с вставкой, с помощью которой образуется конъюгат с МАТ, получило название ведотин.
CD30 относится к семейству рецепторов фактора некроза опухоли, которые участвуют в активации сигнального пути NF-kB, промотиру-ющего выживаемость клеток. Экспрессия CD30 обнаружена на клетках большого числа гематологических и негематологических опухолей и не найдена на нормальных негематологических клетках, покоящихся моноцитах и лимфоцитах, а также на стволовых гемопоэтических клетках.
С каждой молекулой брентуксимаба с помощью протеаза-чувствительной вставки ковалент-но соединено 4 молекулы монометил ауриста-тина. Эта вставка, включающая аминокислоты валин и цитруллин, обеспечивает стабильность конъюгата в кровотоке и экстрацеллюлярной жидкости и внутриклеточное высвобождение ведотина под действием внутриклеточного катепсина после интернализации конъюгата вследствие связывания с CD30. Монометил ау-ристатин не может применяться в виде самостоятельного препарата ввиду тяжелой системной токсичности. Направленная доставка препарата в ОК с помощью М АТ позволила избежать этой токсичности.
основными показаниями к применению брентуксимаб ведотина являются анапласти-ческая крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина, в клетках которых обнаружена гиперэкспрессия CD30. Следует отметить, что при клиническом изучении только брентукси-маба зарегистрирована лишь минимальная эффективность при этих опухолях. При лимфоме ходжкина бремтуксимаб оказался полностью неэффективен, при анапластической лимфоме полная регрессия была зарегистрирована всего у 2 из 41 пациента (5%) [1]. В то же время при клинических испытаниях брентуксимаб ве-дотина наибольшая эффективность обнаружена именно при этих опухолях. Во время II фазы клинических испытаний эффективность при рецидивной или рефрактерной лимфоме Ход-жкина составила 75% с медианой длительности ремиссии 20,6 мес., при анапластической лимфоме объективный эффект зарегистрирован в 86% случаев, в том числе у 57% больных имелась полная регрессия. Эти результаты дали
основание FDA в 2011 г. ускоренно зарегистрировать препарат для применения по этим показаниям [1, 10]. Ведутся клинические исследования III фазы для подтверждения этих эффектов, а также возможности использования препарата в комбинированной терапии [1, 4, 8, 9].
Первым КАЦ, принятым для лечения больных солидными опухолями, стал адотрастузу-маб эмтанзин (трастузумаб-DM!). В качестве МАТ в этом конъюгате выступает трастузумаб, представляющий собой МАТ к экстрацеллюляр-ному домену рецептора HER2 эпидермального фактора роста, широко применяемый при лечении больных с НЕК2-положительным раком молочной железы, а в качестве Ц использован мертанзин (DM1).
В молекуле трастузумаб-DM! сульфгидриль-ная группа мертанзина связана с антителом стабильной тиоэфирной вставкой, при этом на одну молекулу антитела приходится в среднем 3,5 молекулы мертанзина.
Аффинность связывания трастузумаб^М1 с HER2 такая же, как у трастузумаба. После образования комплекса HER2- трастузумаб-DM1 происходит интернализация комплекса и внутриклеточное высвобождение мертанзина в результате лизосомального распада трастузума-ба. Антипролиферативное действие мертанзина обусловлено его связыванием с тубулином-Р, что приводит к нарушению полимеризации/деполимеризации микротрубочек, блокированию образования правильно организованных микротрубочек, подавлению клеточного деления и последующей гибели ОК.
Хотя трастузумаб^М1 сохраняет способность трастузумаба после связывания с рецептором блокировать внутриклеточную транс-дукцию митогенных сигналов и индуцировать иммунологические реакции цитотоксичности, важное значение для его противоопухолевой эффективности имеет мертанзин. об этом свидетельствует эффективность трастузумаб^М1 при НЕК2-положительном раке молочной железы, резистентном к трастузумабу. В то же время направленная доставка Ц в оК, благодаря связи с антителом, позволила более эффективно проявиться его противоопухолевой активности. В пользу этого, очевидно, говорит низкая эффективность майтанзина при первоначальных клинических испытаниях препарата, когда препарат применялся в виде самостоятельного средства [10].
В феврале 2013 г. FDA зарегистрировало трастузумаб^М1 для применения у больных НЕК2-положительным раком молочной железы при резистентности к трастузумабу. Это решение было принято на основании результатов рандомизированного исследования III фазы (EMILIA),
в котором сравнили эффективность T-DM1 и комбинации лапатиниб+капецитабин у больных метастатическим НЕЯ2-положительным раком молочной железы при прогрессирова-нии после терапии трастузумабом и таксана-ми. Эффективность T-DM1 по всем параметрам была выше — объективный эффект был зарегистрирован в 43,6% случаев против 30,8% в контрольной группе, длительность жизни до прогрессирования составила 9,6 мес. и 6,4 мес., общая выживаемость 30,6 мес. и 25,1 мес. соответственно (р<0,001). Эти результаты были подтверждены в аналогичном исследовании TH3RESA. Однако в терапии 1-й линии больных метастатическим НЕЯ2-положительным раком молочной железы (исследование MARIANNE) непосредственная эффективность и выживаемость до прогрессирования при применении T-DM1 были практически одинаковыми с комбинацией трастузумаба с таксанами, хотя длительность ремиссии при лечении T-DM1 была выше (21 и 12,5 мес. соответственно) [1, 4, 8]. Показано, что ингибиторы микротрубочек, входящие в состав КАЦ, в результате активации интраопухолевых антиген-презентирующих дендритных клеток индуцируют поступление опухолевых антигенов в лимфоузлы, что ведет к активации т-лимфоцитов. Эти данные послужили основанием изучить комбинацию КАЦ с ингибиторами иммунных контрольных точек. Начато клиническое изучение эффективности сочетания T-DM1 с пембролизумабом и атезо-лимубамом при НЕЯ2-положительном раке молочной железы [1].
конъюгаты МАТ с Ц, проходящие клинические испытания
Создание и введение в клиническую практику первых эффективных противоопухолевых препаратов на базе КАЦ стимулировало дальнейшее развитие этого направления в создании новых препаратов. В настоящее время на клинических испытаниях разных фаз, в том числе в разных схемах комбинированной терапии, находится >60 различных КАЦ, при разработке которых использовались МАТ к > 30 различным антигенам. Наиболее часто (72% препаратов) эти КАЦ в качестве Ц имеют ингибиторы тубу-лина микротрубочек [1, 2, 6]. Ниже рассмотрена информация о некоторых, наиболее изученных в клинике КАЦ.
В препарате инотузумаб озогамицин калихе-амицин, в отличие от гемтузумаб озогамицина, соединен с МАТ к антигену CD22, экспресси-руемому на поверхности В-клеток. В результате, несмотря на сохранение цитостатической части КАЦ, спектр действия КАЦ изменился. В
клиническом исследовании III фазы (INO-VATE ALL), включавшем больных с рецидивным или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом, лечение инотузумаб озогамицином привело к полной ремиссии в 80,7% случаев при 2-летней выживаемости 23% (в контрольной группе — больные получали стандартную химиотерапию- эти цифры составили 29,4% и 10% соответственно) [1, 4, 8].
Высокая экспрессия CD33 на миелобластах при остром миелолейкозе и эффективность гем-тузумаб озогамицина указывали на потенциаль-ню перспективность использования этого антигена в качестве мишени для разработки новых КАЦ для лечения лейкоза. Одним из таких препаратов, дошедшем до клинических испытаний, стал вадатуксимаб талирин, в котором МАТ к CD33 соединено специально сконструированным линкером с пирролобенздиазепиновым димером, синтетическим аналогом природных веществ с антибактериальной и противоопухолевой активностью, продуцируемых разными актиномицетами.
Во время I фазы клинических испытаний вадатуксимаб талирина было показано, что с помощью препарата в ряде случаев удавалось получить полные гематологические ремиссии у больных с острым миелолейкозом, особенно в случаях с высокой экспрессией CD33. Однако, поскольку в этом исследовании у нескольких больных была зарегистрирована тяжелая гепатотоксичность, приведшая к летальному исходу в 4 случаях, дальнейшие клинические испытания препарата были временно приостановлены [12].
Еще одним КАЦ, в котором в качестве ци-тотоксического компонента использован пир-ролобенздиазепиновый димер (D6.5, тезерин), является ровалпитузумаб тезерин. Препарат представляет собой КАЦ, в котором одна молекула МАТ к белку delta-like 3 (DLL3) соединена с двумя молекулами тезерина. DLL3 участвует в регуляции внутриклеточного Notch сигнального пути. В нормальных клетках он локализован интрацеллюлярно, однако в некоторых опухолях (нейроэндокринные опухоли, мелкоклеточный рак легкого) экспрессия этого белка обнаружена в поверхностных мембранах ОК. В результате реализуется селективное связывание ровалпи-тузумаб тезерина с этими опухолями, его ин-тернализация с последующим внутриклеточным высвобождением тезерина в результате действия протеаз. Иминные группы тезерина связываются с гуанином в позиции N2 в малой борозде молекулы ДНК, что ведет к образованию внутри-нитевых сшивок ДНК [1, 13].
В экспериментах с ксенографтами опухолей человека показано, что противоопухолевая
эффективность ровалпитузумаб тезерина коррелирует с уровнем экспрессии DLL3 [1, 8]. Во время I фазы клинических испытаний препарата обнаружено, что в 88% случаев мелкоклеточного рака легкого (МКРЛ) (у 42 из 48 пациентов) имеется экспрессия DLL3, при этом в 67% опухолей экспрессия DLL3 регистрировалась более чем в 50% клеток [14]. Объективный эффект был зарегистрирован у 9 из 56 больных (16%) МКРЛ, при этом у 8 из этих 9 больных экспрессия DLL3 отмечалась в >50% клеток (среди больных с таким уровнем экспрессии DLL3 объективный эффект составлял 36%), что рассматривается как указание на возможность использования уровня экспрессии DLL3 в качестве предиктора эффективности ровалпитузумаб тезерина [15].
В депатуксимаб мафодотине (АРТ-414) ау-ристатин соединен с МАТ к одному из доменов активированного EGFR, гиперэкспрессия которого зарегистрирована только в опухолях, рост которых опосредован экспрессией EGFR. В результате препарат селективно связывается с ОК и не связывается c нормальными клетками. Конъюгация этого МАТ с ауристатином не препятствует проявлению собственной противоопухолевой активности МАТ, обусловленной ин-гибированием EGFR.
Во время I фазы клинических испытаний, включивших 60 пациентов с рецидивной глио-бластомой с гиперэкспрессией EGFR (встречается ~ в 50% случаев глиобластомы), частичная ремиссия отмечена в 3 случаях (5,4%), стабилизация в 24 (43%), при этом 6 месяцев без про-грессирования прожили 25,3% больных. Ведется плацебо-контролируемое исследование IIb/ III фазы, в котором изучается эффективность комбинации депатуксимаб мафодотина с хими-олучевой терапией ранее не леченых больных глиобластомой с гиперэкспрессией EGFR [1].
Ауристатин использован для создания КАЦ глембатумаб ведотина, связывающимся с трансмембранным гликопротеином NMB (GPNMB) (остеоактивин), который экспрессируется в различных нормальных клетках (остеобласты, остеокласты, антиген-презентирующие клетки), участвует в регуляции дифференциров-ки остеобластов и развития остеокластов. В то же время гиперэкспрессия этого антигена обнаружена в клетках рака молочной железы, меланомы, глиомы, остеосаркомы. Показано, что высокий уровень GPNMB коррелирует с интенсивностью метастазирования, опухолевой инвазией и миграцией, с повышенным риском рецидива рака молочной железы и ухудшением выживаемости больных меланомой. Ведутся клинические испытания препарата при меланоме и раке молочной железы, в том
числе в комбинации с разными таргетными препаратами [16, 17].
Во время II фазы клинического исследования, в которое было включено 62 больных мелано-мой IV стадии, рефрактерных к ингибиторам киназ и ингибиторам контрольных иммунных точек, объективный эффект был зарегистрирован в 11% случаев с медианой длительности эффекта 6,0 мес. Медиана общей выживаемости составила 9,0 мес. [18].
Еще одним КАЦ, цитостатическую часть которого образует ауристатин, является препарат AFS67E, рассматриваемый, по данным предкли-нических исследований, как потенциально эффективный препарат для лечения B/T- клеточных лимфом и острых и хронических лейкозов. Селективность доставки препарата в ОК осуществляется за счет МАТ к CD37, который экс-прессируется не только на малигнизированных В-клетках, но и на т-клетках и клетках острого миелолейкоза. Высокая экспрессия этого антигена обнаружена в >80% клеток неходжкинской лимфомы и т-клеточной лимфомы, в 100% клеток хронического лимфолейкоза и острого мие-лолейкоза.
На ксенографатах этих опухолей и лейкозов зарегистрирована высокая противоопухолевая активность препарата, в том числе при резистентности к ритуксимабу. особый интерес вызвала обнаруженная активность при остром миелолейкозе. Установлено, что само МАТ к CD37 не обладает проапоптотической и анти-тел-опосредованной клеточной цитотоксично-стью. Противоопухолевый эффект AFS67E обусловлен только действием ауристатина, а МАТ к CD37 обеспечивает его селективную доставку в ОК [19].
Производное майтанзина — майтанзино-ид ДМ4, использовался в качестве цитотокси-ческой группы при разработке мирветуксимаб соравтанзина, в котором он соединен с МАТ к рецептору фолиевой кислоты альфа (RFa). RFa обеспечивает доставку в клетку 5-тетрагидро-фолата, кофактора, необходимого для клеточной пролиферации. Гиперэкспрессия RFa обнаружена в поверхностных мембранах клеток многих злокачественных опухолей.
Во время рандомизированного клинического испытания III фазы FORWARD, в которое было включено 336 больных распространенным раком яичников и фаллопиевых труб, резистентных к препаратам платины, обнаружено увеличение частоты объективного эффекта у больных, получавших мирветуксимаб соравтанзин, по сравнению с пациентками, леченными доксорубицином или паклитакселем (22% и 12% соответственно, р=0,015). Однако достоверного увеличения выживаемости до прогрессирования и общей
выживаемости не получено. В то же время в подгруппе пациентов с высоким уровнем экспрессии RFa (218 случаев) зарегистрировано увеличение выживаемости до прогрессирования на 31% (р=0,049) и общей выживаемости на 38% (р=0,033) [20].
В КАЦ анетумаб равтансин майтанзино-ид DM4 соединен дисульфидной вставкой с полностью гуманизированным МАТ к мезоте-лину — гликопротеину, локализованному в поверхностной мембране клеток многих опухолей. Гиперэкспрессия мезотелина обнаружена в 100% случаев мезотелиомы плевры, в раке яичников, раке поджелудочной железы. Высокий уровень мезотелина зарегистрирован более чем в 50% случаев рака яичников, аденокарциномы легкого, трижды-негативного рака молочной железы. Экспрессия в нормальных тканях ограничена клетками плевры, перикарда и брюшины. Информация о физиологической роли мезотелина ограничена, установлено, что он может связываться с СА125 и участвовать в метастазирова-нии СА125-экспрессирующего рака яичников по брюшине. Гиперэкспрессия мезотелина может индуцировать экспрессию матриксных металло-протеаз 7 и 9, что также может способствовать метастазированию.
Во время I фазы клинического изучения ане-тумаб равтансина у больных злокачественной мезотелиомой отмечены случаи выраженных длительных ремиссий, однако при рандомизированном исследования II фазы, в которое было включено 248 больных прогрессирующей или метастатической мезотелиомой, преимуществ в эффективности (по выживаемости до прогрес-сирования) по сравнению с винорельбином не отмечено. Ведутся клинические испытания препарата при раке яичников [21, 22].
За прошедшие три десятилетия со времени разработки первых КАЦ стратегия создания новых эффективных противоопухолевых препаратов постоянно развивалась, несмотря на неудачи первых разработок, в которых антитела соединялись с известными Ц, чаще всего с доксору-бицином. Этому способствовало совершенствование технологии получения МАТ, в том числе гуманизированных, обнаружение большого числа опухоль-специфических антигенов на поверхностных мембранах оК, в первую очередь благодаря развитию технологии секвенирования генома, и успехи в конструировании линкеров, обеспечивающих эффективность Ц в составе КАЦ [7].
Введение в клиническую практику трех КАЦ и широкие клинические испытания нескольких десятков других аналогичных препаратов (небольшая часть которых описана в настоящем обзоре в качестве иллюстрации
развиваемых подходов) можно рассматривать, как указание на перспективность подобной стратегии создания новых противоопухолевых препаратов.
Обращает на себя внимание, что стандартные Ц почти не используются при разработке КАЦ. Возможно это связано с небольшой вероятностью существенного увеличения их эффективности в составе КАЦ при значительных затратах на их создание и возрастанием стоимости, что делает их неконкурентноспособными на фармацевтическом рынке. Акцент в этих разработках сделан на Ц (в основном природного происхождения), для которых установлена высокая противоопухолевая активность, но которые не могут использоваться в качестве самостоятельного лекарственного средства из-за высокой токсичности. Применение этих соединений в составе КАЦ может дать реальный шанс введению в клиническую практику новых эффективных Ц, что безусловно расширяет возможности лекарственной терапии рака.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
работа не имела спонсорской поддержки. ЛИТЕРАТУРА
1. Lampert J.M., Morris C.Q. Antibody-drug conjugates (ADCs) for personalized treatment of solid tumors: a review // Adv. Ther. - 2017. - Vol. 34. - № 5. - P. 1015-1035. -doi:10.1007/s1225-017-0519-6.
2. Trail P.A., Dubowchik M., Lowinger T.B. Antibody drug conjugates for treatment of breast cancer: novel targets and diverse approaches in ADC design // Pharmacol. Therapeutics. - 2018. - Vol. 181. - № 11. - P. 126142. - doi.org/10.1016/j.spharmthera.2017.-07-013.
3. Beck A., Peichewrt J.M. Antibody-drug conjugates // mABS. - 2014. - Vol. 6. - № 1. - P. 15-17. - doi. org/10.4161/mabs.27436.
4. Jerjian T.V., Glode A.E., Thompson J.A., O'Bryant C.L. Antibody-drug conjugates: a clinical pharmacology perspective on an emerging cancer therapy // Pharmaco-therapy. - 2016. - VoL. 36. - № 1. - P. 99-116. -doi.org/10.1002/phar.1687.
5. Sau S., Stlsaab H.O., Kashaw S.K., Tatiparti K., Lyer A.K. Advances in antibody-drug conjugates: a new era of targeted cancer therapy // Drug Discov.Today. - 2017. -Vol. 22. - № 10. - P. 1547-1556. - doi:10.1016/j. drugs.2017.05.011.
6. Hamelton G.S. Antibody-drug conjugates for cancer therapy: the technological and regulatory challenges of developing drug-biologic hybrids // Biologicals. - 2015. -Vol. 43. - № 5. - P. 318-332. - doi.org/10/1016/j. biologicals.2015.05.006.
7. Diamantis N., Bnerji U. Antibody-drug conjugates -an emerging class of cancer treatment // Brit. J. Cancer. - 2016. - Vol. 114. - P. 362-367. - doi:10.1038/ bjc.2015.435.
8. Thomas A., Teicher B.A., Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy // Lancet Oncol. - 2016. -
Vol. 17. - № 6. - P. 254-262. - doi.org/10.1016/ s1470-2045(16)30030-4.
9. Bouchard H., Viskov C., Garcia-Echeverria C. Antibody-drug conjugates — a new wave of cancer therapy drugs // Bioorg. med. chem. lett. — 2014. — Vol. 24. — № 23. — P. 5357-5363. — doi: 10.106/j. bmel.2014.10.021.
10. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. — Москва: Практическая медицина, 2015. — 333 с.
11. Walsra-Washer A., Robak Т. Safety and tolerability of antibody-drug conjugates in cancer // Drug Safety. — 2019. — Vol. 42. — № 2. — P. 295-314. — doi:10/1007/ s40264-018-0775-7.
12. Stein E.M., Walter R.B., Erba H.R. et al. A phase I trial of vadatuximab talirine as monotherapy in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia // Blood. — 2018. — Vol. 131. — № 4. — P. 387-396. — doi. org/10.1182/blood-2017-06-789800.
13. Lashary B.H., Vallatharasu Y, Kolandra L., Hamid M., Up-rety D. Rovalpituzumab teserine: a novel DLL3-targeting antibody-drug conjugate // Drugs RD. — 2018. — Vol. 18. — № 4. — P. 255-258. — doi:10/1007/s40268-018-0247-7.
14. Tanaka K., Isse K., Fujihira Т. et al. Prevalence of delta-like protein 3 expression in patients with small cell lung cancer // Lung cancer. — 2018. — Vol. 115. — № 1. — P. 116120. — doi.org/10/1016/j.lungcan.2017-11-018.
15. Rudin C.M., Pietanza C., Bauer T.M. et al. Rovalpituzumab teserine, DLL3-targeted antibody-drug conjugate in reccurent small-cell lung cancer: a first-in-human, firstin class, open-label, phase I study // Lancet Oncol. — 2017. — Vol. 18. — № 1. — P. 42-51. — doi:10.1016/ s1470-2045(16)30565-4.
16. Roth M., Barris D.M., Piperdi S. et al. Targeting glycoprotein NMB with antibody-drug conjugate, glembatumab vedotin, for the treatment of osteosarcoma // Pediatr. Blood Cancer. — 2016. — Vol. 63. — № 1. — P. 3238. — doi.org/10.1002/pbc.25688.
17. Rose A.A., Biondim M., Curiel R., Sigel P.M. Targeting GPNMB with glembatumab vedotin: current development and future opportunities for the treatment of cancer // Pharmacology and Therapeutics. — 2017. — Vol. 179. — № 11. — P. 127-141. -doi.org/10.1016/phar-mthera.2017.05.010.
18. Ott P.A., Pavlick A.C., Johnson D.B. et al. A phase 2 study of glembatumab vedotin, an antibody-drug conjugate targeting glycoprotein NMB in patients with advanced melanoma // Cancer. — 2019. — Vol. 125. — № 7. — P. 1113-1123. — doi:10.1002/cncr.31892.
19. Pereira D.C., Guevaral I., Jin L. et al. AGS67E, an an-ti-CD37 monomethyl-auristatin E-antibody conjugate as a potential therapeutic for B/T-cell malignancies and AML: a new role for CD37 in AML // Mol. Cancer Ther. — 2015. — Vol. 14. — № 7. — P. 1650-1660. — doi:10.1158/1535-7163.MCT-15-0067.
20. Moore K.H., Martin L.P., O'Malley D.H. et al. A review of mirvetuximab sorvatansine in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer // Future Oncol. — 2018. — Vol. 14. — № 2. — P. 123-136. — doi:10.2217/fon-2017-0379.
21. Golfier S., Kopitz C., Kahnert A. et al. Anentumab ravtansine: A novel mesothelin-targeting antibody-drug conjugate cures tumors with heterogeneous target expression favored by bystander effect // Mol. Cancer
Ther. - 2014. - Vol. 13. - № 6. - P. 1537-1548. -doi:10.1156/1135-7163.MCT-13-0926.
22. Quanz M., Hagemann U.B., Zitzmanh-Kolbe S. et al. Anetumab ravtansine inhibits tumor growth and shows additive effect in combination with targeted agents and chemotherapy in mesothelin expressing ovarian cancer models // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 3410334121. doi:10.18632/oncotarget 26135.
Поступила в редакцию 04.07.2019 г.
D.B. Korman
Antibody-drug conjugates for targeted cancer therapy
N.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics RAS, Moscow
Monoclonal antibody (MAB) conjugates with cytostatic agents (ADC) are intended for selective delivery of a cytostatic agent to a tumor cell. Three ADC have been approved for clinical use (gemtuzumab ozogamicin, brentuximab vedotin, trastuzumab-DMl); a few dozens of other ADC are undergoing clinical trials. Several derivatives of natural substances (antibiotics and inhibitors of microtubules) having a high antitumor activity are used as cytostatic agents included in ADC. They are inapplicable in clinical practice as self-sustained drugs due to their considerable toxicity. Of great importance for the implementation of the ADC effect is the character of a linker connecting MAB with a cytostatic agent and ensuring selective intracellular release after ADC internalization. The structure, mechanisms of action, and the results of clinical trials of a number of ADC are considered here as an illustration (by way of example). The development of ADC can help introduce new effective cytostatic agents into clinical practice.
Key words: antibody-drug conjugates; monoclonal antibody; targeted drug delivery; cancer therapy
