Научная статья на тему 'Перспективы таргетной терапии классической лимфомы Ходжкина'

Перспективы таргетной терапии классической лимфомы Ходжкина Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

607
87
Поделиться
Ключевые слова
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА / ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ / CLASSICAL HODGKIN’S LYMPHOMA / TARGETED THERAPY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Пархоменко Роман Алексеевич

В настоящем обзоре представлены результаты ряда работ последних лет по таргентной терапии лимфомы Ходжкина. Наиболее впечатляющими можно считать результаты клинического применения препарата SGN-35 (Brentuximab vedotin брентуксимаб ведотин, или Adcetris -адцетрис) иммунотоксина, созданного на основе антител к CD30. Изучается возможность включения этого препарата в терапию ЛХ первой линии. Вероятно, его применение позволит уменьшить число циклов химиотерапии и/или отказаться от облучения у больных с благоприятным прогнозом. Весьма перспективными представляется применение Т-цитотоксических лимфоцитов, особенно с CCR4 и химерными рецепторами к CD30, а также панобиностата (препарата из группы инигбиторов деацетилаз гистонов).

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пархоменко Роман Алексеевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The perspectives of targeted therapy for classical Hodgkin’s lymphoma

The survey deals with the latest results of investigations on targeted therapy for classical Hodgkin’s lymphoma (cHL). The most impressive results were achieved in the clinical trials of SGN-35 (brentuximab vedotin or adcetris) immunotoxin on the basis of anti-CD30. Now it is planned to test SGN-35 as a component of the first-line therapy. Probably the use of that drug will make it possible to reduce the number of chemotherapy cycles and to refuse from irradiation in patients with beneficial prognostic features. Among other promising modalities of targeted therapy of cHL we can also name panobinostat and cytotoxic T-lymphocites.

Текст научной работы на тему «Перспективы таргетной терапии классической лимфомы Ходжкина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N12.

Текущий раздел: Обзоры

Перспективы таргетной терапии классической лимфомы Ходжкина.

Пархоменко Р.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ, г.Москва.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v12/papers/parhom2_v12.htm Статья опубликована 29 марта 2012 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”: 0421200015\0019

Контактная информация:

Рабочий адрес:

117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР»

Пархоменко Роман Алексеевич - с.н.с., к.м.н., отделение детской рентгенорадиологии ФГБУ «РНЦРР», rparh@mail.ru, (499) 333 75 09

Резюме

В настоящем обзоре представлены результаты ряда работ последних лет по таргентной терапии лимфомы Ходжкина. Наиболее впечатляющими можно считать результаты клинического применения препарата SGN-35 (Brentuximab vedotin - брентуксимаб ведотин, или Adcetris -адцетрис) - иммунотоксина, созданного на основе антител к CD30. Изучается возможность включения этого препарата в терапию ЛХ первой линии. Вероятно, его применение позволит уменьшить число циклов химиотерапии и/или отказаться от облучения у больных с благоприятным прогнозом. Весьма перспективными представляется применение Т-цитотоксических лимфоцитов, особенно с CCR4 и химерными рецепторами к CD30, а также панобиностата (препарата из группы инигбиторов деацетилаз гистонов).

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, таргетная терапия.

The perspectives of targeted therapy for classical Hodgkin’s lymphoma.

Parkhomenko R.A.

Federal State Budget Establishment “Russian Scientific Center of Roentgenology and Radiology of Russian Health Ministry”, Moscow, Russia.

Summary:

The survey deals with the latest results of investigations on targeted therapy for classical Hodgkin’s lymphoma (cHL). The most impressive results were achieved in the clinical trials of SGN-35

(brentuximab vedotin or adcetris) - тшипо1;охт on the basis of anti- CD30. Now it is planned to test SGN-35 as a component of the first-line therapy. Probably the use of that drug will make it possible to reduce the number of chemotherapy cycles and to refuse from irradiation in patients with beneficial prognostic features. Among other promising modalities of targeted therapy of cHL we can also name panobinostat and cytotoxic T-lymphocites.

Key words: classical Hodgkin’s lymphoma, targeted therapy.

Оглавление: Введение

Основные результаты исследований по таргетной терапии ЛХ

Заключение Список литературы Введение

В минувшие десятилетия внедрение программ химиолучевого лечения классической лимфомы Ходжкина (ЛХ) значительно повысило выживаемость при этом заболевании. Однако у тех 10-20% пациентов, у которых терапия первой и второй линии, в том числе с трансплантацией стволовых клеток, оказывается неэффективной, прогноз остается весьма серьезным: медиана выживаемости составляет менее 3 лет [1]. Кроме того, накопленные данные свидетельствуют о серьезных отдаленных последствиях лучевой терапии в виде развития индуцированных опухолей, нарушении роста мышечноскелетной системы, эндокринных нарушениях, что существенно отражается на качестве жизни излеченных больных

На рубеже 20 и 21 веков химиотерапия ЛХ переживала своеобразный застой. Положение стало исправляться в последние годы, когда был предложен ряд препаратов на основе новейших достижений молекулярной биологии, патоморфологии, иммунологии. Многие апробированные методики лечения гемобластозов включают довольно неспецифические химиопрепараты, часто приводящие к тяжелым побочным эффектам. Это связано с тем, что эти препараты не могут «различать» доброкачественные и злокачественные клетки. Поэтому усилия ряда научных центров в настоящее время направлены на преодоление данного существенного недостатка.

Уже проведено значительно число исследований по разработке т.н. таргетной терапии (от англ. «target» - мишень) ряда злокачественных опухолей, иными словами -лекарственного лечения, воздействующего на определенные молекулярные мишени, избирательно представленные в опухолевых клетках.

Впечатляющие результаты таргетной терапии достигнуты, в частности, при неходжкинских лимфомах [2].

Постепенно накапливались сведения о том, что и при ЛХ опухолевые клетки (клетки Хожкина и Березовского-Штернберга-Рид - клетки Х-БШР) экспрессируют ряд антигенов и рецепторов, которые стали рассматриваться как потенциальные мишени для терапии [1].

Перейти в оглавление статьи >>>

Основные результаты исследований по таргетной терапии ЛХ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

CD30

CD30 - это белок клеточной мембраны из семейства рецепторов фактора некроза опухолей. Он обнаруживается, в частности, в активированных Т- и В- лимфоцитах, а также при анапластической крупноклеточной лимфоме, эмбриональной карциноме и ЛХ.

В отличие от белка CD20, он часто может выявляться не только в ткани опухоли, но и в сыворотке в растворимой форме, что может способствовать ослаблению терапевтического эффекта препаратов на основе антител к CD30. В последнее время появилась возможность «конструировать» антитела, селективно связывающиеся с трансмембранной формой данного антигена. Однако такая возможность в клинике пока не используется [1].

Второе направление развития препаратов на основе антител к CD30 - это усиление связывания с этим антигеном. На основе данного подхода был создан препарат XmAb2513, который прошел клинические испытания I фазы в США. Пролечено 17 больных ЛХ. Препарат назначали в широком диапазоне доз - от 0,3 мг/кг до 12 мг/кг 1 раз в 2 недели. Максимальная переносимая доза пока не достигнута (т.е. наибольшая доза, введение которой в организм не вызывает его гибели). У одного больного при разовых дозах 9 мг/кг достигнута частичная (парциальная) ремиссия [1].

Альтернативным направлением является лечение иммунотоксином, представляющим собой конъюгат антитела к CD30 и синтетического вещества монометил ауристатин Е (monomethyl auristatin E - MMAE), направленного против микротубулярного аппарата. Данный конъюгат назвали SGN-35 (Brentuximab vedotin - брентуксимаб ведотин, или Adcetris - адцетрис). В экспериментах in vitro препарат SGN-35 показал селективную активность в отношении клеток ЛХ и анапластической крупноклеточной лимфомы, экспрессирующих CD30. На основе этих результатов было проведено клиническое испытание I фазы. Иммунотоксин SGN-35 вводился внутривенно 1 раз в 3 недели у 42 пациентов с рецидивами ЛХ. Примечательно, что 76% из них ранее получили высокодозную химиотерапию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток, но все

же возникли рецидивы. Лечение иммунотоксином БОК-35 хорошо переносилось, хотя при дозах свыше 1,8 мг/кг отмечались нейтропения и гипергликемия. У большинства пациентов степень побочных эффектов не превышала 1-11. У 88% отмечено объективное уменьшение опухоли, причем у 37% достигнута частичная или полная ремиссия. Испытания были продолжены: применен режим еженедельных введений препарата. Показано, что дозы до 1,2 мг/кг являются безопасными. Из 17 больных у 7 (41%) была достигнута полная ремиссия, у 1 - частичная ремиссия.

Затем были проведены испытания данного препарата II фазы. Частота ответов у 102 больных ЛХ составила 75%. Предполагается, что противоопухолевый эффект препарата БОК-Э5 (ЬгепШх1таЬ уеёоЦп, или аёсеШБ) связан с его действием не только на злокачественные клетки, но и на их окружение: в частности, на регуляторные Т-лимфоциты, подавляющие противоопухолевый иммунный ответ, и на клетки, вырабатывающие фактор роста для клеток Х-БШР.

Т.о., БОК-Э5 (ЬгепШх1таЬ уеёоЦп) оказался пока наиболее эффективным новым препаратом лечения ЛХ. В настоящее время исследуется возможность включения этого препарата в терапию ЛХ первой линии [3, 4].

Изучалось также применение антител к СБ30, меченных радиоактивными изотопами (1-131) - т.н. радиоиммунотерапия. В 2005 г. исследователи США и Германии пролечили 22 больных с рецидивирующей и рефрактерной ЛХ препаратом, представляющим собой мышиные моноклональные антитела к СБЭ0, называемые К1-4, меченные радиоактивным йодом (1-131). Полная ремиссия достигнута у 1 больного, частичная у 5 (т.е. полная или частичная ремиссия - у 27% пациентов), а еще у 3 больных имело место незначительное уменьшение опухолевой массы. У 7 больных (32%) через 1-2 месяца после введения указанного препарата наблюдалась выраженная миелодепрессия (4 степени) [5].

Однако в последующем применение антител Кь4, меченных 1-131, для лечения ЛХ, не получило дальнейшего распространения, по-видимому, из-за высокой токсичности.

СБ40

Рецептор СБ40 экспрессируется более широким кругом клеток, чем СБ30, в частности, клетками системы крови (В-лимфоцитами, моноцитами, дендритными клетками), а также клетками эпителия и эндотелия. Кроме того, он выявляется в клетках некоторых опухолей (например, В-клеточной лимфомы, ЛХЮ рака молочной железы). Активация рецептора СБ40 в клетках Х-БШР индуцирует секрецию ЫР-^В (транскрипционного фактора, или ядерного фактора «каппа-би»), цитокинов и хемокинов, активированных «протеинов выживаемости» [1]. Проводится кооперированное

международное испытание I/II фазы препарата Лукатумумаб (Lucatumumab, или HCD122), представляющего собой антитела к СБ40, при ЛХ у 13 взрослых, у которых развились рецидивы после терапии 1 или 2 линии. Согласно предварительным данным, частота парциальных ремиссий составила 10-17%; уровень токсичности авторы посчитали приемлемым (транзиторное повышение АЛТ и АСТ). Было решено, что следует продолжить данное исследование [6].

TRAIL (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis-Inducing Ligand - лиганд, связанный с фактором некроза опухоли и индуцирующий апоптоз) и его рецепторы.

TRAIL - т.н. белок смерти, который экспрессируется активированными Т-лимфоцитами, в частности, клетками-киллерами. К нему на поверхности опухолевых клеток существует 4 рецептора: TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3 и TRAIL-R4. Клетки Х-БШР экспрессируют 3 из них (кроме R3). Созданы антитела-агонисты к этим рецепторам (anti-TRAIL-R1 и anti-TRAIL-R2). Эксперименты по их применению in vitro продемонстрировали гибель культур клеток ЛХ. Запланировано применение этих антител в сочетании с химиопрапаратами вориностатом (vorinostat) или бортезомибом (bortezomib) в клинических испытаниях I фазы для лечения больных ЛХ и неходжкинскими лимфомами [1].

Интерлейкин-13 (IL-13)

Показано, что примерно в 70% случаев ЛХ клетки Х-БШР экспрессируют IL-13, а антитела, нейтрализующие данный интерлейкин, подавляют рост этих клеток in vitro. На этой основе начато клиническое испытание I фазы человеческого моноклонального антитела против IL-13, получившего название TNX-650. Результаты этого исследования пока не опубликованы [1].

CD80

В норме CD80 непостоянно экспрессируется активированными В-лимфоцитами, дендритными клетками и Т-лимфоцитами. CD80 часто экспрессируется клетками фолликулярной В-клеточной лимфомы и клетками Х-БШР. Препарат галиксимаб (galiximab) представляет собой моноклональные антитела IgG1 к CD80. In vitro он подавляет пролиферацию клеток лимфом. Эффект галиксимаба изучен в испытании II фазы при рецидивирующей ЛХ в исследовании, проведенном в нескольких клиниках США. К сожалению, результат оказался разочаровывающим. Из 30 больных (медиана их возраста составила 36 лет) с рецидивирующей ЛС (в т.ч. у 85% рецидив возник после трансплантаций стволовых клеток) ремиссия после лечения галиксимабом достигнута только у 2 (у 1 полная и у 1 частичная) при относительно невысокой токсичтности.

Авторы исследования считают, что следует разрабатывать другие таргетные препараты для лечения ЛХ [7].

Инигбиторы деацетилаз гистонов (Histone deacetylases, HDACs)

Гистоны — важный класс белков клеточного ядра, которые играют ключевую роль в формировании хромосом из ДНК. При многих злокачественных новообразованиях, в т.ч. при лимфомах, наблюдается чрезмерная экспрессия ферментов, деацитилирущих гистоны (деацитилаз). При этом меняется конфигурация хроматина, что, видимо, ведет к нарушению экспрессии ряда генов.

Препараты из группы ингибиторов гистон-деацитилаз подавляют

злокачественные опухоли посредством нескольких механизмов: индуцируют апоптоз опухолевых клеток, останавливают клеточный цикл, подавляют ангиогенез, индуцируют противоопухолевые иммунные реакции. Ингибиторы гистон-деацитилаз показали

активность против линий клеток Х-БШР in vitro.

Из представителей этой группы в клинике испытывали вориностат (vorinostat) и панобиностат (panobinostat).

Проведено испытание II фазы вориностата у 25 больных рецидивирующей ЛХ, рефрактерной к обычных схемам лечения. Данный оральный препарат принимали внутрь ежедневно циклами по 14 дней с недельными перерывом, медиана времени лечения составила 3,8 мес. Лишь у 1 больного (4%) наблюдалась частичная ремиссия. Еще у 7 больных наблюдалась стабилизация опухоли в течение более чем 1 года, причем у 2 из них стабилизация продолжалась почти 3 года. Лечение вориностатом хорошо переносилось. Авторы делают вывод, что монотерапия вориностатом имеет весьма ограниченную эффективность при рецидивирующей ЛХ. Не исключается все же его применение как компонента схем полихимиотерапии [8].

Более высокая эффективность продемонстрирована при применении панобиностата: сокращение размеров опухоли у 75% больных, причем у 23% отмечена частичная, а у 4% - полная ремиссия [9].

Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR

Сигнальный путь, звеньями которого являются вещества PI3K/Akt/mTOR, аномально активируется при злокачественных опухолях, приводя к повышенной пролиферации и подавлению апоптоза. Поэтому звенья данной цепи рассматриваются как возможные мишени для таргетной терапии [1].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Недавно проведено клиническое испытание II фазы орального препарата эверолимус (everolimus) - ингибитора mTOR у 19 больных с рецидивирующей ЛХ. У 84% из них рецидивы наступили после трансплантации аутологичных стволовых клеток. При

ежедневном приеме данного препарата в суточной дозе 10 мг частичная ремиссия достигнута у 8 больных и полная ремиссия - у 1 (общая частота ответов составила 47%). У 4 из них прогрессирования не отмечено в срок 1 год после начала лечения. Из 19 больных 1 остается на этом лечении, которое у него продолжается 3 года, остальные прекратили прием данного препарата из-за прогрессирования (16 больных), либо из-за токсичности (1 пациент); один больной умер от инфекции. Медиана срока до прогрессирования составила 7,2 мес. [10]. В настоящее время проходят также испытания комбинации эверолимуса с панобиностатом (клиника Мэйо, США).

NF-nB (ядерный фактор «каппа-би»)

Ядерный фактор «каппа-би» - универсальный фактор транскрипции, влияющий на экспрессию генов, апоптоза, иммунного ответа и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB может приводить к развитию злокачественных опухолей.

Данный фактор подавляется препаратом бортезомибом (bortezomib). В исследованиях in vitro бортезомиб подавлял пролиферацию клеточных линий ЛХ. Кроме того, он усиливал цитотоксичекий эффект гемцитабина, а также антител против CD30 и препарата TRAIL/APO2L. Несмотря на эти данные доклинических испытаний, результаты клинического применения бортезомиба при рецидивирующей ЛХ оказались разочаровывающими [11, 12].

С другой стороны, обнадеживающими можно считать результаты сочетанного применения бортезомиба с циклом ICE при рецидивирующей ЛХ. Из 12 больных у 6 достигнута парциальная ремиссия и у 3 - полная ремиссия (частота ответов 75%). Нередко наблюдалась транзиторная миелодепрессия IV степени: 33% больных

нейтропения, а у 50% - тромбоцитопения [13]. В настоящее время проводится рандомизированное испытание II фазы (ICE+бортезомиб в сравнении с ICE).

В исследовании же по сочетанному применению бортезомиба с гемцитабином у 18 больных с рецидивирующей ЛХ общая частота ответов была гораздо ниже - 22% при высокой токсичности в отношении печени. Это привело авторов данного исследования к выводу к нецелесообразности применения данной схемы для лечения ЛХ [14].

Белок теплового шока 90 (Heat shock protein 90 — HSP90)

Белки теплового шока - это класс протеинов, синтез которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих факторах. Внутриклеточные белки теплового шока нередко чрезмерно экспрессируются в клетках злокачественных опухолей, они способствуют выживанию этих клеток. Один из таких белков - HSP90. Изучается роль малых молекул, ингибирующих белки теплового шока в лечении ряда онкологических заболеваний. Один из таких препаратов - гелданамицин (17-аллиламино-

17-деметоксигелдамицин, 17-AAG). В настоящее время после успешных доклинических испытаний на линиях клеток ЛХ проводится исследование II фазы по применению гелданамицина при рецидивирующей ЛХ (Центр Рака имени М. Д. Андерсона, Хьюстон, США) [1].

Фибронектин и его компоненты

Фибронектин - это внеклеточный гликопротеин, участвующий в осуществлении защитных реакций организма и в агрегации тромбоцитов; кроме того, он способствует адгезии между клетками и основным веществом соединительной ткани.

Оказалось, что его внедоменный компонент В (the extradomain B of fibronectin [ED-B FN]) экспрессируется в сосудах солидных опухолей, в отличие от нормальных зрелых тканей. Поэтому данный компонент рассматривается как возможная мишень для селективной противоопухолевой терапии.

Показано также, что экспрессия ED-B FN выявляется и в биоптатах опухолевой ткани почти у всех больных злокачественными лимфомами (включая лимфому Ходжкина). В нормальных же лимфатических узлах и в костном мозге этот компонент встречается весьма редко. В то же время, экспрессия ED-B FN повышена в ткани лимфатических узлов при выраженной лимфаденопатии, а также в некоторых случаях при гиперплазии небных миндалин.

Данная закономерность использована у 3 больных с рецидивирующей злокачественной лимфомой (в возрасте 27, 28 лет и 73 года), у которых в опухолевой ткани in vivo наблюдалось селективное накопление радиофармпрепарата 131I-L19SIP (SIP

- small immunoprotein - мелкий иммунопротеин), имеющего сродство к ED-B FN.

У 2 из этих больных (27-летней женщины и 28-ленего мужчины, страдающих лимфомой Ходжкина) радиоиммунотерапия названным препаратом (131I-L19SIP) в дозе, соответственно, 150 и 100 мКи (СОД около 14 и 22,7 Гр) вызвала парциальную регрессию опухоли - соответственно, на 44% и 39% по критериям RECIST. Эффект сохранялся по данным обследования через 2 и 3 месяца после лечения. Существенных токсических эффектов во время проведения данной терапии не наблюдалось. Через 6 недель после лечения у них отмечена умеренная тромбоцитопения, носившая преходящий характер. У больного же 73 лет с неходжкинской лимфомой отмечалась только стабилизация от лечения 131I-L19SIP [15].

CD20

Воздействие на микроокружение представляется важным при ЛХ, поскольку реактивный клеточный инфильтрат при данной опухоли посылает сигналы выживания клеткам Х-БШР. Видимо, именно поэтому чрезвычайно трудно выращивать культуру

клеток Х-БШР, изолированных от их микроокружения. Выше уже упоминалось действие некоторых препаратов не только на клетки Х-БШР но и на их микроокружение (см., например, раздел CD30 - препарат Brentuximab vedotin). Препарат ритуксимаб (rituximab)

- это моноклональные антитела против антигена CD20. Известно, что данный антиген достаточно редко экспрессируется клетками Х-БШР, зато он активно экспрессируется реактивными В-лимфоцитами в их микроокружении. В пилотном исследовании, проведенном в Центре Рака имени М. Д. Андерсона (США) на 22 больных с рецидивирующей ЛХ 6 еженедельных введений ритуксимаба привели к полной или частичной ремиссии у 5 пациентов (22%), а еще у 8 больных была отмечена стабилизация опухоли. Медиана длительности ремиссии составила 7,8 мес (от 3,3 до 14,9 мес). Ремиссии возникали независимо от экспрессии CD20 клетками Х-БШР, они были достигнуты лишь у тех пациентов, у которых заболевание ограничивалось лимфатическими узлами [16].

Эта же группа исследователей провела испытания II фазы схемы терапии ретуксимаб + АБВД у ранее нелеченных 52 больных ЛХ. При медиане наблюдения 32 мес. бессобытийная выживаемость составила 82%, а общая - 100%. В настоящее время проводится рандомизированное сравнение данной схемы (ретуксимаб + АБВД) с АБВД

[17].

Леналидомид (lenalidomide)

Леналидомид — препарат из класса противоопухолевых иммуномодуляторов, кроме того, он оказывает антиангиогенное действие. Монотерапия леналидомидом применена в многоцентровом исследовании II фазы. Пролечено 36 больных с рецидивирующей ЛХ, причем 87% из них ранее прошли трансплантацию стволовых клеток. В результате лечения данным препаратом ремиссия была достигнута у 7 пациентов (19%): у 1- полная и у 6 - частичная. Еще у 5 больных (14%) наблюдалась стабилизация опухоли > 6 мес. Наиболее частыми побочными действиями 3-4 степени явились: нейтропения (почти у половины больных - 47%), анемия (треть больных - 29%), тромбоцитопения (у каждого пятого - 18%). Планируется изучение эффективности комбинаций леналидомида с другими препаратами при ЛХ [18].

Цитотоксические Т-лимфоциты

Клетки Х-БШР, инфицированные вирусом Эбштейна-Барр (ВЭБ) экспрессируют ряд вирусных антигенов, которые могли бы служить мишенями для терапии цитотоксическими Т-лимфоцитами. Bollard C. M. et al. [19] ввели цитотоксические поликлональные ВЭБ-специфические Т-лимфоциты 14 больным с рецидивами ВЭБ-положительной ЛХ. Это лечение хорошо переносилось, с его помощью удалось

купировать В-симптомы (лихорадку, ночные поты, похудание). Продемонстрирована также противоопухолевая активность: у 5 больных была достигнута длительная полная ремиссия (срок наблюдения до 40 месяцев); у одного больного наблюдался частичный ответ, у 5 - заболевание стабилизировалось. Эта работа была продолжена: на небольшом материале (в общей сложности 22 больных) показана эффективность специфических к латентному мембранному 2 (ЛМП2) цитотоксических Т-лимфоцитов: у 19 (86%) больных с рецидивирующей ЛХ сохраняется ремиссия [20, 21].

Вопросы таргетной терапии могут также обсуждаться в связи с данными о ССЯ4. Это рецептор к определенным химокинам, который можно присоединять к цитотоксическим Т-лимфоцитам для повышения их концентрации в опухолевой ткани при ЛХ. В этой связи интересными представляются результаты применения Т-лимфоцитов с ССЯ4 и химерными рецепторами к СБ30 у мышей, которым была пересажена человеческая ЛХ: выявлено значительное усиление их противоопухолевого эффекта по сравнению с Т-лимфоцитами без ССЯ4 [22]. В клинике данная методика пока не испытана.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Перейти в оглавление статьи >>>

Заключение

Ряд исследовательских центров за рубежом проводит активные испытания различных таргетных препаратов при ЛХ, в основном у больных с рецидивами данной опухоли после общепринятых схем лечения, в том числе, после высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток.

Одним из лидеров в данной области можно признать Центр Рака имени М. Д. Андерсона (Хьюстон, США), в котором проведена значительная часть работ, цитированных в настоящем обзоре.

До сих пор наиболее впечатляющими оказались результаты клинического применения препарата БОК-35 (брентуксимаб ведотин, или адцетрис) - иммунотоксина, созданного на основе антител к СБ30. Изучается возможность включения этого препарата в терапию ЛХ первой линии. Исследователи надеются, что его применение позволит уменьшить число циклов химиотерапии и/или отказаться от лучевой терапии у больных с благоприятным прогнозом.

Довольно высокой оказалась эффективность панобиностата (препарата из группы инигбиторов деацетилаз гистонов).

Весьма перспективными представляется применение Т-цитотоксических лимфоцитов, особенно с ССЯ4 и химерными рецепторами к СБ30. Однако пока эти лимфоциты применялись только в доклинических исследованиях.

Не исключено, что определенное место в лечении данной патологии займет и

131

радиоиммунотерапия препаратом I-L19SIP, хотя клинический опыт его применения

ограничивается пока 2 больными.

Ряд препаратов, упомянутых в настоящем обзоре, не вышли за рамки клинических испытаний I-II фазы. Другие же уже отвергнуты по причине низкой противоопухолевой эффективности и/или токсичности.

В доступной нам литературе пока не встретилось работ по таргетной терапии ЛХ у

детей.

Приходится выразить сожаление, что, как и при разработке схем лечения ЛХ в 196090 гг, в данной области отечественные онкологи, по-видимому, снова оказываются скорее учениками, чем партнерами коллег США и ряда других развитых стран.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы

1. Younes A. Novel treatment strategies for patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009. P. 507-19.

2. Новик А.В. Таргетная терапия при лимфопролиферативных заболеваниях. // Практическая онкология. Т 11. №3. 2010. С. 131-142.

3. Katz J, Janik J. E., Younes A. Brentuximab Vedotin (SGN-35). // Clin Cancer Res. 2011. V. 17. N 20. P.6428-6436.

4. Younes A. CD30-targeted antibody therapy. // Curr Opin Oncol. 2011. V. 23. N 6. P. 587593.

5. Schnell R, Dietlein M, Staak J.O. et al. Treatment of Refractory Hodgkin's Lymphoma Patients With an Iodine-131-Labeled Murine Anti-CD30 Monoclonal Antibody.// Journal of Clinical Oncology. 2005. Vol. 23. No 21. P. 4669-4678.

6. Freedman A. S., Kuruvilla J, Assouline S. E. et al. Clinical Activity of

Lucatumumab (HCD122) In Patients (pts) with Relapsed/Refractory Hodgkin or Non-Hodgkin Lymphoma Treated In a Phase Ia/II Clinical Trial (NCT00670592).// 52 Annual Meeting of American Society of Hematology. Book of abstracts. 2010. Аbstract 284.

7. Smith S. M., Bartlett N., Johnson J. L.et al. Galiximab, an anti-CD80 primatized monoclonal antibody, in relapsed Hodgkin lymphoma: Final results of CALGB 50602. 2010 ASCO Annual Meeting. // J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 8039).

8. Kirschbaum M.H., Goldman B.H., Zain J.M. et al. A phase 2 study of vorinostat for

treatment of relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0517.// Leuk Lymphoma. 2011 Sep 19. [Epub ahead of print].

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21823829

9. Oki Y, Copeland A, Younes A. Clinical development of panobinostat in classical Hodgkin's lymphoma.// Expert Rev. Hematol. 2011. V. 4. N 3. P. 245-252.

10. Johnston P.B., Inwards D.J., Colgan J.P. et al. A Phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma.// Am. J. Hematol. 2010. V. 85. N 5. P.320-324.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Younes A., Pro B., Fayad L. Experience with bortezomib for the treatment of patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma.// Blood. 2006. V. 107. P.1731-1732.

12. Blum K.A., Johnson J.L., Niedzwiecki D. et al. Single agent bortezomib in the treatment of relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: cancer and leukemia Group B protocol 50206.// Leuk. Lymphoma. 2007. V.48. P. 1313-1319.

13. Fanale M.A., Fayad L.E., Pro B. et al. A phase I study of bortezomib in combination with ICE (BICE) in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma [abstract].// Blood. 2008. V. 112. P.3048.

14. Mendler J.H., Kelly J., Voci S. et al. Bortezomib and gemcitabine in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.// Ann. Oncol. 2008. V. 19. N 10. P. 1759-1764.

15. Sauer S., Erba P.A., Petrini M. et al. Expression of the oncofetal ED-B-containing fibronectin isoform in hematologic tumors enables ED-B-targeted 131I-L19SIP radioimmunotherapy in Hodgkin lymphoma patients.// Blood. 2009. V. 113. N 10. P. 2265-2274.

16. Younes A, Romaguera J, Hagemeister F. et al. A pilot study of rituximab in patients with recurrent classic Hodgkin disease. // Cancer. 2003. V. 98. N 2. P. 310-314.

17. Wedgwood A.R., Fanale M.A., FayadL.E. et al. Rituximab + ABVD improves event-free survival (EFS) in patients with classical Hodgkin lymphoma in all International Prognostic Score (IPS) groups and in patients who have PET positive disease after 2-3 cycles of therapy [abstract]. // Blood. 2007. V.110. P. 215.

18. Fehniger T.A., Larson S., Trinkaus K. et al. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma.// Blood. 2011. Sep 21. [Epub ahead of print]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21937701

19. Bollard C.M., Aguilar L., Straathof K.C. et al. Cytotoxic T lymphocyte therapy for Epstein-Barr virus+ Hodgkin’s disease.// J. Exp. Med. 2004. V. 200. P. 1623-1633.

20. Bollard C.M., Huls M.H., Buza E. et al. Administration of latent membrane protein 2-specific cytotoxic T lymphocytes to patients with relapsed Epstein-Barr virus-positive lymphoma.// Clin. Lymphoma Myeloma. 2006. V. 6. P. 342-347.

21. Bollard C.M., Gottschalk S., Leen A.M. et al. Complete responses of relapsed lymphoma following genetic modification of tumor-antigen presenting cells and T-lymphocyte transfer.// Blood. 2007. V. 110. P. 2838-2845.

22. Di Stasi A., De Angelis B., Rooney C.M. et al. T lymphocytes co-expressing CCR4 and a chimeric antigen receptor targeting CD30 have improved homing and anti-tumor activity in a Hodgkin’s tumor model. // Blood. 2009. V. 113. P. 6392-6401.

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России