CC BY
105
І І І І І
БИОМЕДИЦИНА • № 1 2005, с. 5-16
Концептуальное пространство и топологические структуры биомедицины
Н.Н.Каркищенко
Научный центр биомедицинских технологий РАМН, Москва
Биологическая медицина или биомедицина является концептуальным научным направлением с задачами направленного поиска и конструирования генетически-обусловленных и экспериментальных биомоделей здоровья и нездоровья и целями сохранения и поддержания должного качества жизни. Предметом биомедицины является человек, выступающий в качестве прототипа для биомоделирования и построения моделей любого порядка. Основным методом биомедицины является биологическое и математическое моделирование от субатомных до мультисистемных уровней. Биологические, медицинские, физико-химические и иные науки и направления, которые четко очерчены в математических окрестностях, пределах, непрерывности и динамичности своих процессов и удовлетворяют аксиомам их топологических структур, составляют концептуальное пространство биомедицины.
Ключевые слова: аксиоматика, биомоделирование, иерархии биосистем, топология, экстраполяция.
Стремительный рост объема знаний в области фундаментальных биологических наук, расшифровка генома человека и других организмов, открытие функций стволовых клеток, нокаута генов, томография на основе ядерного, электронного и протонного резонанса и т.д. вносят принципиально новые подходы к диагностике и лечению заболеваний.
Аксиоматика в биомедицине
Строгой систематизации медицинских знаний пока не существует, а медицину, как область научных знаний, ученые договорились подразделять на медико-биологические, клинические, медико-социальные дисциплины.
Медико-биологические дисциплины исходят из соответствующих фундаментальных биологических наук. К ним относятся морфологические науки, изучающие строение тела человека и животных от молекулярного до организменного уровня, физиологические науки, исследующие функции здорового организма, общая патология,
изучающая закономерности болезненных процессов, биохимия и биофизика, изучающие химические и физические стороны физиологических и патологических процессов живых систем, фармакология и токсикология, изучающие влияние на организм лекарственных средств и ксенобиотиков, генетика, исследующая наследственность и изменчивость в связи с патологией человека. Математизация и информатизация этих наук обеспечивает абстрактно-логическое, алгоритмическое мышление, формирует единый абстрактный язык, вносит в исследования и моделирование специфическую междисциплинарную компоненту, которая может быть реализована не в одной из них, а лишь во всей совокупности остальных наук [10, 21, 28, 30]. Этим устанавливается общность биологических объектов, морфофизиологических свойств, физико-химических процессов и функциональных отношений, которые определяют и создают аксиоматическое и топологическое пространство биомедицины.
Формируя понятия абстрактных структур, Н.Бурбаки определяют аксиоматичес-
кие формы математики как скопление абстрактных форм в виде топологических, алгебраических структур и структур порядка. При этом «некоторые аспекты экспериментальной действительности как будто в результате предопределения укладываются в некоторые из этих форм» [4]. Установление общности биологических объектов, морфофизиологических свойств, физико-химических процессов и функциональных отношений определяют аксиоматическое и топологическое пространство биомедицины.
На этой основе определение топологической структуры биомедицины исходит из определения множества как первичного понятия математики, которое не определяется через другие понятия, а только поясняется. Обозначим исследуемое пространство в виде множества биомедицины как В, а множества смежных наук как A, C, D и т.д. Тогда их элементы обозначаются соответственно Ь и a, c, d и т.д. В этом случае:
множество B (биомедицина) обладает топологической структурой, если каждому его элементу тем или иным способом отнесено семейство подмножеств A с B,
C с B, D с B (соответственно Ь е B, a е A, c е C, d е D, называемых окрестностями этого элемента. Окрестности должны удовлетворять аксиомам топологических структур. В свою очередь, с помощью топологических структур точно определяются такие понятия, как «окрестность», «предел», «непрерывность» смежных дисциплин.
Суть аксиоматического метода в биомедицине предопределяется в случае, если объекты исследования представлены так полно, что могут быть оформлены в виде теории и могут быть подвергнуты аксиоматическому, а через него и математическому анализу. Последовательность метода аксиоматического анализа в биомедицине, как и в иных экспликациях прикладной математики следующая:
✓ формулируется абстрактная теория, которая является дуальной по своей сути, ибо содержит элементы одного или разных
6
множеств (например, параметры крови или объекты в виде лабораторных животных), а также отношения между элементами (например, «капилляры находятся между артериями и венами» или «гемоглобин содержит железо»);
✓ терминология на этапе формулирования используется в общем виде и не обязательно должна носить содержательный смысл;
✓ устанавливаются аксиомы в полном терминологическом соответствии с целевой задачей;
✓ в общем виде в качестве логического следствия аксиом строятся теоремы или формулируются логические выводы;
✓ при необходимости вводятся новые термины, как правило, с более обобщенным смыслом, даются необходимые определения;
✓ следующий этап является очень важным, поскольку теперь мы переходим к «привязке» содержательного смысла к каждому термину абстрактной теории. Известно, как сложно установить единый язык общения между медиками, физиками и математиками. Например, физик скажет, что синусоидальная звуковая волна называется простым тоном, высота которого зависит от частоты. Чем выше частота, тем выше тон. Частоты, кратные V,] основного тона, называются обертонами. Если же простые синусоидальные волны образуют непрерывный ряд значений, то это шумы. Для врача шумы сердца — это важный информативный признак патологии, для физика — шумовой фон создает предел чувствительности аппаратуры и его следует любым способом устранить. Языковые «ловушки» подстерегают любого исследователя. Поэтому все понятия или термины должны быть хорошо подобраны и точно определены. Они должны обозначать какую-то физическую реальность, которая может быть раскрыта и описана математически. В результате этой процедуры термины, до сего момента носившие
абсолютно отрешенный, абстрактный смысл, приобретают осязаемое и наглядное содержание;
✓ в дальнейшем целесообразна экспериментальная или логическая проверка (экспертиза) того, насколько соблюдаются аксиомы абстрактной теории для этих понятий и терминов. Приведем еще один пример. Врач однозначно понимает термин кома как тяжелую финальную стадию заболевания, травмы, интоксикации с потерей сознания и нарушениями жизненно важных функций организма. Для физика и математика кома — это геометрическая аберрация широких пучков света при прохождении через оптическую системы. Следствием комы для врача является развитие полиорганной патологии, тогда как для физика коме соответствует каустика, имеющая только одну плоскость симметрии, проходящей через оптическую ось системы. Устранение комы для врача — это сложнейший и часто непредсказуемый по последствиям комплекс реанимационных мероприятий, а для физика устранение сферической аберрации, комы и каустики сводится к математической процедуре соблюдения условий Аббе:
у^^т^ = у2п2&[щ2,
где п1 и п2 — абсолютные показатели преломления сред; у1 и у2 — расстояния до оси системы, ^ и у2 — максимальные углы. Поэтому прикладные аспекты аксиоматики в информативном поле биомедицины являются наиважнейшими;
✓ завершающим этапом в последовательном использовании метода аксиоматического анализа является интерпретация абстрактной теории в терминах реальных разделов биомедицины и оформление биомодели, поскольку на этом уровне мы уже имеем описанную в содержательном смысле биосистему на том или ином уровне её иерархии.
Представлениями о формально-логических системах как абстрактных аксио-
матических теориях и разрешением задач непротиворечивости, полноты и независимости системы аксиом мы обязаны Д.Гильберту (1862—1943) и А.Н.Колмогорову (1903—1987). Работы А.Н. Колмогорова обосновали и разрешили вопросы сопоставления статистических данных с вероятностной теорией явлений. Согласно критерию А. Н. Колмогорова, сходимость
ряда является достаточным усло-
вием для того, чтобы усиленный закон больших чисел был применим к последовательности взаимно независимых случайных величин Х?. Говоря о работах академика А.Н. Колмогорова [6], обосновавшего теорию вероятностей как раздел теории меры на основе аксиом, получивший название «аксиоматика Колмогорова», можно согласиться с тем, что хижину теории вероятностей он перестроил в небоскреб [3], на одном из этажей которого должна полноправно поселиться биомедицина.
Если исходить из образного определения математики как «скопления абстрактных, бессодержательных, математических структур» [4] и из реалий состояния биологии и медицины в виде «фактов — воздуха ученого» [7], то развитие новых взглядов на аксиоматический метод в биомедицине может в корне изменить наши представления об отношении исследуемых структур и функций к реалиям действительного мира живой природы.
Иерархии биосистем
Развитие наших представлений о биологических системах можно отнести к зарождению учения об организме-машине Дени Дидро (1713-1784) и Жюльена Ламерти (1709-1756), которые полагали, что живое имеет чрезмерно большую сложность строения. Они считали, что, разложив и сведя биопроцессы к более простым, можно объяснить их в рамках физико-химических законов.
Понятийный и математический аппарат описания биосистем относится к разделу частной теории динамических систем, однако стремительное нарастание знаний в области биологии и медицины делает такой подход узкоспециализированным, поскольку методология и логика описания биологических процессов явно тяготеют к принципам общей теории динамических систем, а иначе — к общей теории систем. Оценка базовых принципов жизнедеятельности должна, вне всякого сомнения, строиться на системных подходах. Взаимодействия биосистем со средой Э.С. Бауэр [2] определил в форме: «Все и только живые системы никогда не бывают в равновесии и исключают за счет своей свободной энергии постоянно работу против равновесия, требуемого законами физики и химии при соответствующих внешних условиях».
Биосистемы — это иерархии структурно и функционально организованных систем, включающих элементы нижележащих уровней подсистем, интегрирующих всю сложность форм развития материи, в том числе и предбиологических.
Важнейшим свойством сложных систем, к которым, вне всякого сомнения, относятся биосистемы, является их структурная и функциональная неоднородность и многообразие. Они, в свою очередь, связаны многомерностью, проявляющейся в большом количестве разнородных параметров, в многообразии связей между однородными и разнородными параметрами, характеризующими работу данной биосистемы. Следующей особенностью биосистем является динамичность их взаимодействия со средой. Можно условно выделить оперативную динамичность, которая проявляется в сложноорганизованных реакциях на изменения и воздействия окружающей среды, например, поведение. Существуют также онтогенетическая и филогенетическая динамичность, когда мы сталкиваемся с динамикой медленных и сверхмедленных процес-
8
сов в структурно-функциональных изменениях биосистем, например, в случае получения инбредных линий лабораторных животных со случайными или заданными свойствами [5]. Достижение высокого уровня, качества и соответствия экстраполяции в отношении человека должно строится на моделях различных порядков и использовании направленного инбридинга животных-биомоделей.
Говоря об адекватности построения биосистем, Н. Рашевски [25] делает вывод о том, что «конструкция должна быть адекватной заданной функции при заданных изменяющихся условиях среды». Использование подходов общей теории систем является наиважнейшей предпосылкой любых исследований, построений и заключений в биомедицине. Общая теория систем зародилась и отразилась в трудах отцов современной медицины — Гиппократа, Па-рацельса, Ибн-Сины — в форме индуктивной логики. Было бы нечестно сказать, что эти приоритеты присущи лишь Великим медикам. Индуктивная логика и системный подход, начиная с Аристотеля, присущи многим физикам, химикам, биологам и, естественно, философам, сформулировавшим интегральные понятия взглядов на мир и законы Природы. Однако, поскольку мы говорим о биомедицине, то именно в этом ключе и будем рассматривать как общие, так и частные аспекты теорий живых, а значит динамических, систем. Любые сложные системы состоят из конечных структур и структур, их порождающих. Вне зависимости от уровня сложности конечных или порождающих биологических объектов, отвечающих свойствам рефлексивности, симметричности и транзитивности, они могут быть представлены в виде структуры порядка биосистем в концептуальном поле биомедицины.
Сложные биологические системы могут быть разложены на более простые иерархические уровни. При этом тот или иной уровень иерархии должен отвечать
единому принципу соответствия структурной организации, функциональному предназначению или деятельности.
Можно выделить следующие уровни иерархической организации биосистем:
✓ субклеточные иерархии, например органеллы клеток;
✓ одноклеточные организмы или отдельные клетки;
✓ иерархии клеточных пулов;
✓ многоклеточные иерархии на уровне органов;
✓ иерархии мультиорганных систем;
✓ целостный организм человека или животных;
✓ популяционные иерархии;
✓ иерархии на уровне биогеоценоза;
✓ иерархии в системе биосферы и ноосферы.
Дадим краткое пояснение указанных иерархий. Так, субклеточные иерархии включают в себя сложные межатомные и межмолекулярные отношения ДНК, РНК, хромосом, органелл клеток, обеспечивающие рекомбинаторные и мутационные механизмы эволюционных процессов. На этом уровне моделируются донорно- акцепторные отношения электронов, протонов, иных атомных частиц, а также процессы ионообразования, химических механизмов кислотно-щелочного равновесия. На этом уровне рассматриваются ферментативные и каталитические процессы, энергоперенос, синтез и катализ белков, пептидов и аминокислот.
Иерархии одноклеточных организмов или отдельных клеток обеспечивают митозы, генерацию потенциалов, продукцию гормонов, транспорт кислорода и многочисленные иные аспекты жизнедеятельности, осуществляемые в митохондриях, хромосомах, рибосомах, лизосомах и других органеллах клетки. Функции микроорганизмов заключаются в обмене энергий и материй с окружающей средой, росте, делении, реакции на внешние раздражители, появлении разных форм движения.
Иерархии клеточных пулов — это не только образование колоний микроорганизмов, но и организация отдельных клеток в структурно-функциональные образования типа ядер головного мозга с приобретением новых «коллективных» функций. Эти образования обеспечивают, по принципу обратной связи, например, продукцию и эффекты нейротрансмиттеров (дофамина, серотонина и др.), или а- и в-клеток островков Лангерганса, не только выработки, но и регуляцию-обмен глюкогена и инсулина в поджелудочной железе.
Внутриорганные, органные и межорган-ные многоклеточные иерархии, построенные на основе субсистем клеток и межклеточных субстанций, обеспечивают стабилизацию параметров внутренней среды и жизнедеятельность организма во всех её проявлениях с внешней средой.
Иерархии мультиорганных систем строятся уже на подиерархиях клеток, их пулов, органов и анализаторных образований и обеспечивают управление взаимодействием со средой, как внутренней, так и внешней, а также анализ и синтез частных и обобщенных признаков в моделях образов, рефлексах и инстинктах.
На уровне целостного организма человека и животных осуществляется управление механизмами адаптации к природным, экологическим системам, эволюции вида в изменяющейся среде. И.П. Павлов, на основании своих исследований, пришел к глубокому убеждению об «уравновешивании биологической системы со средой» [8].
Особи одного биологического вида, объединенного периодом и местом проживания составляют популяционную иерархию, а система популяций, объединенная материальными, энергетическими, организационными и информационными связями составляет иерархию биогеоценоза.
Если в качестве подсистем мы рассмотрим биогеоценозы, органами которых станут популяции, а структурами — биологические виды, то они составят гиперсистем-
ную иерархию биосферы. Иными словами биосфера — это совокупность всего живого на земле. Управление этими процессами в доступной человеку форме относится к понятию ноосферы, предложенному академиком В.И. Вернадским. Частным случаем этого уровня иерархии являются разум, мышление и сознание человека, обеспечивающие обитание в природных (в том числе и экстремальных) и созданных экосистемах, а также проживание и управление в социальной сфере.
Любые живые организмы имеют характерную особенность приспособления и адаптации к окружающей среде. Приспособление обеспечивает выработку строго определенных типов контакта со средой. Все ненужные контакты планомерно исключаются. Эволюция биосистем обеспечивает своеобразный изоляционизм, то есть обеспечение регулируемыми потоками энергии, информации, питания, связи, направленными на сохранение и поддержание внутреннего баланса энергии и энтропии организма.
Многочисленные попытки обобщенного описания принципов управления или регулирования в живых системах до настоящего времени не увенчались успехом. Они сводились к абстрактно-логическому описанию этих процессов или заканчивались попытками использования частных теорий, систем, основ теории автоматического регулирования линейных систем. Системы регулирования представляют собой в большинстве случаев весьма сложные математические, технические или биологические конструкции, состоящие из, казалось бы, простых элементов: объекта регулирования и регулятора. Назначение регулятора сводится к тому, чтобы непрерывно поддерживать в объекте регулирования некоторое установившееся состояние или же состояние, изменяющееся по заданному закону. Следовательно, процесс регулирования в биосистемах заключается в том, что биорегулятор препятствует вся-
10
ким отклонениям от этого состояния, возникающим в объекте регулирования в результате каких-либо нарушений его работы. Со средины ХХ века интенсивно развиваются исследования по развитию классических математических методов в системах регулирования в нелинейных системах на основе учения А.М.Ляпунова [7], что может существенно обогатить наше понимание механизмов функционирования живой материи в различных иерархиях биосистем. Стоит отметить, что и в человеческом мышлении постоянно присутствуют, на первый взгляд, странные явления дуальности и нелинейности — люди часто любят и ненавидят один и тот же объект. Пример для разрядки: многие не переносят эвтаназию кур, но с обожанием употребляют цыплят табака. Вот вам дуальность и нелинейность!
Биомоделирование и экстраполяции
Модели в качестве средства познания стали употребляться уже на заре развития науки. Вместе с тем общая теория моделирования начала создаваться лишь с 60-х годов XX века. Употребление научных умозаключений в виде силлогизмов зачастую достаточно для определения их роли и места в системе строго определенных рамок. Оно дает возможность псевдологического использования термина «модель» в различных смыслах и, наоборот, часто имеет место применение различных слов для обозначения по сути дела одного и того же содержания.
Существуют различные классификации моделей. Но наиболее распространенными моделями, отражающими внутреннюю природу прототипа (в биомедицине им предстает человек), являются материальные, воспроизводящие структуру и функциональную интеграцию частей объекта; информационные или абстрактно-логические и математические; вещественно-энергетические или физико-химические, к ко-
торым относят и технические модельные устройства, а также предметные модели патологических процессов и методов лечения. Если предметные модели воспроизводятся на животных-биомоделях, то они могут совмещать в себе не только материальную, но также информационную и энергетическую составляющие биомоделирования.
По методу изучения биосистем моделирование можно разделить на аппрокси-мационное, структурно- функциональное и математическое.
Аппроксимационные (часто их называют простыми функциональными) модели используются при изучении как детерминированных, так и стохастических биосистем и оценке их качественных и количественных параметров. Таковой является модель ионных процессов проведения возбуждения аксонами нервных клеток, предложенная нобелевскими лауреатами А. Ходжкиным и Д. Хаксли.
Структурно-функциональные модели являются феноменологическими отображениями системы по отношению к структурно выделяемым блокам, взаимодействующим между собой и имеющим относительные количественные сопоставления, хотя в ряде случаев допустимы и качественные.
Математические модели детерминированных и вероятностных биосистем строятся на основе фундаментальных биологических и физико-химических законов. Корректная математическая трактовка биомодели, построенная на основе закона, рождает теорию работы биосистемы. Во всех случаях алгоритм построения корректных математических моделей включает в себя анализ объекта исследования, эксперимент, статистическую обработку результатов, оценку сложности системы, измерение входных и выходных переменных, выбор класса и вида модели, синтез параметров модели и, наконец, оптимизацию модели, и ее представление в виде,
пригодном для экстраполяции в отношении прототипа.
Под моделью (лат. modelus - мера, норма, образец) подразумевается материальный или виртуальный объект, замещающий в процессе изучения объект-оригинал или прототип, сохраняя типичные для конкретного исследования черты. Построение такой модели является процессом моделирования.
Разнообразие значений термина «модель» в современных биомедицинских науках бросается в глаза. Возникает сомнение, а можно ли говорить о моделях и моделировании вообще или только о моделях и моделировании в определенных разделах биологии и медицины. Исторически сложилось, что в решении многих проблем биологии и медицины решающую роль играют экспериментальные исследования на животных, позволяющие моделировать необходимые состояния, изучать динамику патологического процесса, метаболические сдвиги, динамику и кинетику процессов [5, 12, 13, 14, 15, 24, 25, 31]. Термин «животные-модели» прочно утвердился в арсенале исследователей в 30-х годах прошлого столетия. Boldessarins и Fisher [13] дали образное определение модели как «экспериментального компромисса, где простая экспериментальная система используется для понимания гораздо более сложной».
Животное-биомодель — лабораторное животное, используемое в эксперименте с целью построения демонстративных или любых других адекватных моделей функционирования человека и животных для последующего описания и анализа изучаемых процессов.
Лабораторные животные — это классические биологические модели, реакции которых на действие веществ или факторов во многом подобны их эффектам у человека [5, 15, 20, 32]. Критериями подобия, обусловливающими адекватность моделирования и надежность экстраполяции, являются: сходство у человека и эксперимен-
тальной модели биологических параметров систем, реагирующих на вещество; общность характеристик метаболических процессов; близость чувствительности, т.е. значений количественных показателей, установленных для человека и модели. В настоящее время в исследованиях оценки веществ все чаще применяются альтернативные модели второго порядка (различные гид-робионты, бактерии, ферменты, культуры клеток и др.). При этом результаты непосредственно переносятся с тест-объектов на человека, что, как правило, не всегда сопровождается детальным анализом и доказательством правомерности такого подхода [27, 22, 30].
Ранее нами были представлены основные уровни иерархии биомоделирования, их детерминанты или структурные элементы, а также задачи, цели и функции объектов биомоделирования [5]. Помимо биомоделей первого порядка, включающих в себя лабораторных животных-млекопита-ющих, и биомоделей второго порядка, существуют биомодели третьего порядка — математические модели, теоремы, аксиомы, описание процессов и функций в дифференциальных уравнениях, в понятиях теории вероятности и т. д. Все чаще встречаются предложения об использовании моделей четвертого и более высоких порядков для описания взаимодействия неспаренных электронов, квантово-химических, микроволновых процессов, синглетных и триплетных отношений и т.д.
Отметим, что ни один из этих подходов не претендует на всеобъемлемость, не охватывает все стороны прототипа, в нашем случае, человека. Биомодели первого порядка наиболее полно охватывают собственно биологическую сферу человека, не претендуя на социальную составляющую, т.е. разум, подсознание, сознание, а также производные этого вида деятельности homo sapiens.
Биологические модели второго порядка могут с большей или меньшей полно-
12
той представить отображение от молекулярного до клеточного уровня максимально. Модели третьего порядка предусматривают построение математических конструкций на основе биомоделей первого, второго порядка или аксиоматическое или теоретическое представление концептуальных систем, требующих в дальнейшем подкрепления и четкого экспериментального обоснования тех или иных медикобиологических процессов.
Касаясь субмолекулярных, межатомных и атомарных уровней иерархии, следует, по-видимому, выделить самостоятельный четвертый уровень моделирования. Этот вид моделирования не входит впрямую ни в первый, ни во второй уровень. Теоретически его можно описать в терминах третьего, математического уровня, но интерпретация результатов требует новой системы координат и понятий и подтверждения в эксперименте.
Информативность биотестирования в биомоделях второго порядка можно было бы повысить, определяя, например, токсичность одновременно на нескольких тест-организмах [16, 18, 23]. Однако, принимая во внимание весьма низкую (по сравнению с человеком) чувствительность почти всех биотест-объектов к подавляющему большинству веществ в экспресс-экспериментах [19, 22, 29, 30], можно с уверенностью предположить, что использование «батареи» биотестов не решит проблем надежности альтернативного моделирования эффективности, биоэквивалентности или токсичности веществ для человека, а значит такая биомодель весьма отдаленно соответствует прототипу.
Различия в уровнях реагирования моделей первого порядка (лабораторных животных) и альтернативных им моделей (биотест-объектов) на индивидуальные вещества не позволяют получить адекватные результаты по оценке комбинированного действия суммы разных факторов и веществ методами биотестирования. Для
абсолютного большинства ксенобиотиков прямая экстраполяция данных с биотестов на человека невозможна [5, 11, 17]. При экстраполяции очень важно учитывать тот факт, что между результатами наблюдения на людях и исследованиями животных имеются не только количественные, но и некоторые качественные различия. В опытах на некоторых видах животных невозможно воспроизвести отдельные биохимические и обменные реакции, происходящие в организме человека. В зависимости от характера и задач исследования, в каждом конкретном случае необходимо выбирать такую модель, которая наиболее адекватно позволит воссоздать соответствующий процесс у человека. Поэтому при биомоделировании и экстраполяции необходимо исходить из следующих постулатов, предпосылок и условий:
✓ несмотря на имеющиеся видовые особенности, разработка подходов к экстраполяции возможна и необходима, так как все-таки существует близость ана-томо-физиологических свойств и биохимических процессов организма человека и животных;
✓ наличие одинаковых органов, однотипность их функционирования, сходство основных функций;
✓ сходство химического состава и структуры большинства тканей организма;
✓ качественная однородность основных биологических процессов;
✓ основные реакции обмена веществ и энергии, окислительно-восстановительные процессы, качественно сходны у животных и человека;
✓ сходство в изотопном составе органических и неорганических питательных веществ, поступающих в организм из окружающей среды, воды и воздуха;
✓ динамика обмена попавших в организм веществ обусловлена и количественно связана с основными метаболическими процессами, происходящими в организме;
✓ изменения, развивающиеся в организме животных и человека после воздействия разных факторов окружающей среды, в основном, качественно однотипны.
Оптимизация выбора адекватной биомодели является краеугольным камнем методологии биомедицины и экстраполяционных возможностей биомедицинских технологий. Моделирование является одним из мощных инструментов анализа и базовым методом биомедицины. Создание новой модели - это близкий к искусству, творческий процесс. При моделировании должно исключаться любое самоотнесение, ибо ничто не может быть моделью самого себя.
В известной шутке о том, что наилучшей моделью кошки является другая кошка, а ещё лучше — та же самая кошка, заключен философский смысл. «Идеальных» моделей не существует, любая модель не может быть конгруэнтной прототипу, а исследователь должен учитывать лишь те факторы, которые важны для достижения целей биомоделирования.
Пространство биомедицины
Биологическая медицина, или биомедицина, может быть представлена в разных ипостасях. С одной стороны, ее можно рассматривать как некую статическую опись отдельных направлений конечных или порождающих абстрактно-логических структур, аксиом, теорий и законов или генеральной совокупности медико-биологических наук в приложении в целом к клинической медицине, например, интимных процессов биомеханики развития и преобразования стволовых клеток. С другой стороны. биологическая медицина может быть представлена как научное направление интеграции, интерполяции и экстраполяции новейших достижений в познании структуры и функции живой материи в отношении конкретной клинической дисциплины или рассматриваемых ею
нозологий, например, в целом к эндокринологии или конкретно — к диабету.
Биологическая медицина, или биомедицина, является концептуальным научным направлением с задачами направленного поиска и конструирования гене-тически-обусловленных и экспериментальных биомоделей здоровья и нездоровья человека и целями сохранения и поддержания должного качества жизни.
Есть третья важнейшая сторона биомедицины, выступающая как научное направление биологических основ медицины, дающее вероятностно-детерминантное описание сложных и динамических живых систем в приложении к человеку. Существенно то, что любые сложные системы могут быть проанализированы через множество взаимосвязанных и взаимодействующих элементарных систем на уровне животных-биомоделей первого порядка, альтернативных моделей второго порядка, математических моделей и моделей более высоких порядков, которые мы рассматриваем выше. По своей внутренней сути они составляют предмет биомедицины.
Предметом биомедицины является человек, выступающий в качестве прототипа для биомоделирования и построения моделей любого порядка.
Однако любые переносы из одной области науки в другую имеют два полюса: либо детерминистический, либо казуальный. Но поскольку Природа не знает о нашем делении на науки, то между этими полюсами и оказался вероятностно-стохастический принцип. Это и есть проблема из проблем, заключающаяся в соотношении необходимости и случайности, детерминизма и вероятности, содержащая сложнейшие вопросы современного естествознания. Парадокс заключается в том, что любая случайность подчиняется строгим законам необходимости, т.е. определенной детерминантности, без чего не было бы и теории вероятностей. Необходимо отдавать себе отчет в том, что стохастическая
14
модель не предназначена для воспроизведения всех деталей биологических процессов и функционирования биосистем. Она воплощает лишь основные черты явления, создавая в ряде случаев иллюзию некоей идеализации описываемого эксперимента. Тем не менее, обратившись к словам М.В. Ломоносова: «Математику уже затем учить следует, что она ум в порядок приводит», можно утверждать, что биомоделирование и, в особенности, моделирование математическое является тем универсальным методом биомедицины, который из плоскости «нужно ли применять» переносит нас в пространство «где и как лучше его использовать».
Основным методом биомедицины является биологическое и математическое моделирование от субатомных и молекулярных до органных и мультисистем-ных уровней.
В последние годы в научных коллективах разных стран сложился раздел науки, получившей название медицинской биологии, занимающейся, по определению академика РАМН В.Н. Ярыгина, изучением генетических (природных) и экспериментальных процессов для выяснения молекулярных, клеточных и системных механизмов здоровья и нездоровья. Это прогрессивное биомедицинское направление, имеющее серьезное научное развитие в концептуальном поле биомедицины [9].
Экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментальных исследованиях на животных, является одной из важных задач современной биологии и медицины. Проблема переноса экспериментальных данных на человека, как правило, решается с целью определения, во-первых, характеристик воздействующего фактора, который может вызывать и не вызывать у человека определенные изменения сходные с реакциями у животных; во-вторых, динамики этих изменений во времени (время начала и продолжительность); в-третьих, для установления и учета ка-
■■■■I I I I I I I 4 n
ш
чественных отличий в реакциях человека по сравнению с другими видами млекопитающих.
Наставником и учителем бога медицины Асклепия был кентавр Хирон. Казалось бы, пусть мифологический, но теоретически идеальный объект для осуществления экстраполяции. С одной стороны, это единое существо, человек—зверь, но с другой — существо, не принадлежащее ни к людям, ни к животным. Достижения протеомики и геномики позволяют конструировать практически любые новые биологические объекты [1], выращивать своеобразных «кентавров». Но все не так-то просто. Нам все равно придется найти и оценить пространства раздела сред, чтобы «лучи света могли отразиться, преломиться, возбудить окончания зрительных нервов глаза, сформировать зрительный образ и дать нам возможность увидеть окружающий мир» [8]. Необходимо также обозначить объект как физическую реальность, расшифровать его внутренние механизмы, дать формально-логическое или математическое описание, а затем выстроить оптимальную модель, которая в свою очередь, поможет сформулировать ту или иную концепцию.
Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что биологические, медицинские, физико-химические и иные науки и направления, которые четко очерчены в математических окрестностях, пределах, непрерывности и динамичности своих процессов и удовлетворяют соответствующим аксиомам, составляют интегральное биомедицинское пространство. Думается, что концептуальное пространство и топологические структуры биомедицины, с её предметом, объектом, методами исследования, целями и задачами являются достаточно комфортабельным местом для новых изысканий и открытий, расшифровки физикохимических процессов, математических построений и дальнейшего проникновения в глубины биологических основ медицины.
Литература
1. Арчаков А.И. Геномика, протеомика и биоинформатика — науки XXI столетия. Медицинская кафедра, 3, 6-13, 2002.
2. Бауэр Э.С. Теоретическая биология. М-Л., ВИЭМ, 1935.
3. Босс В. Интуиция и математика. М.: Ай-рис-пресс, 2003.
4. Бурбаки Н. Очерки по истории математики. М.: Иностранная литература, 1963.
5. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М., Изд-во ВПК, 2004.
6. Колмогоров А.Н. Основные понятия теории вероятностей. М.-Л., ОНТИ, 1936.
7. Ляпунов А.М. Общая задача об устойчивости движения. М., Гостехиздат, 1950.
8. Павлов И.П. Полное собрание трудов. Т. 3. М., Изд-во АН СССР, 1949.
9. Хоффман Р. Такой одинаковый и разный мир. М., Мир, 2001.
10. Ярыгин В.Н. Геномика в концептуальном поле биомедицины. В кн.: Тр. VIIРосс. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2000, с. 87-95.
11. Antti H., Ebbels T.M.D., Keun H.C. et al. Statistical experimental design and partial least squares regression analysis of biofluid metabonomic NMR and clinical chemistry data for screening of adverse drug effects. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 73, 139-149, 2004.
12. Bailey S.A., Zidell R.H., Perry R.W. Relationships between organ weight and body/brain weight in the rat: what is the best analytical endpoint? Toxicologic Pathology, 32, 448-466, 2004.
13. Boldessarins R.J., Fischer J.E. Model systems in Biological Psychiatry. Cambrige 5 MFT Press, 251, 1975.
14. Claxton J., Sachez E., Matthiessen-Guyader L. Ethical, legal and social aspects of farm animal cloning in the 6th Framework Programme for Research. Cloning and Stem Cells, 6, 178-181, 2004.
15. Dawkins M.S. Using behaviour to assess animal welfare. Animal Welfare, 13, 3-7, 2004.
16. De Longueville F., Bertholet V., Remacle J. DNA microarrays as a tool in toxicogenomics. Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening, 7, 207-211, 2004.
17. Jakshi D.K., Sharma P. Genotoxicity of Ames test and res-assay. J. of Emir. Pathol. Toxicol. and Oncol., 22, 101-109, 2003.
18. Linares A.F., Loikkanen J., Jorge M.F. et al. Antioxidant and neuroprotective activity of the extract from the seaweed, Halimeda incrassate (Ellis) Lamouroux, against in vitro and vivo toxicity induced by methylmercury. Veter. and Human Toxicol., 46, 1-5, 2004.
19. Jones P.A., King A.V. High throughput screening (HTS) for phototoxicity hazard using the in vitro 3T3 neutral red uptake assay. Toxicol. In Vitro, 17, 703-708, 2003.
20. Johnson S.R., Patterson-Kane E.G., Niel L. Foraging enrichment for laboratory rats. Animal Welfare, 13, 305-312, 2004.
21. Julien E., Willhite C.C., Richard A.M. et al. Challenges in constructing statistically based structure-activity relationship models for developmental toxicity. Birth Defects Research Part A-Clinical and Molecular Teratology 70, 902-911, 2004.
22. Kazius J., McGuire R., Bursi R. Derivation and validation of toxicophores for mutagenicity prediction. Journal of Medicinal Chemistry, 48, 312-320, 2005.
23. Klopman G., Chakravarti S.K., Zhu H. et al. ESP: a method to predict toxicity and pharmacological properties of chemicals using multiple MCASE databases. J. of Chemical Information and Computer Sciences, 44, 704-715, 2004.
24. Koeneman B.A., Lee K.K., Singh A. et al. An ex vivo method for evaluating the biocompatibility of neural electrodes in rat brain slice cultures. J. of Neurosciense Methods, 137, 257-263, 2004.
25. Lawrence A.B., Conington J., Simm G. Breeding and animal welfare: practical and theoretical advantages of multi-trait selection. Animal Welfare, 13, 191-196, 2004.
26. Rachevsky N. Mathematical Biophysics, 1960.
27. Raza M., Blair R.E., Sombati S. et al. Evidence that injury-induced changes in hippocampal neuronal calcium dynamics during epilepto-genesis cause acquired epilepsy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101, 17, 522-
17, 527, 2004.
28. Sasseville V.G., Lane J.H., Kadambi V.J. et al. Testing paradigm for prediction of development-limiting barriers and human drug toxicity. Chemico-Biological Interactions, 150, 9-25, 2004.
29. Sanderson H., Johnson D.J., Wilson C.J. et al. Probabilistic hazard assessment of environmentally occurring pharmaceuticals toxicity to fish, daphnids and algae by ECOSAR screening. Toxicol. Letters, 144, 383-395, 2003.
30. Sekkat N.,Kalia Y.N., Guy R. H. Development of an in vitro model for premature neonatal skin: biophysical characterization usinq transepidermal water loss. J. of Pharmaceutical Sciences, 93, 2396-2940, 2004.
31. Topor Z.L., Pawlicki M., Remmers J.E. et al. A computational model of the human respiratory control system: responses to hypoxia and hypercapnia. Annals of Biomedical Engineering, 32, 1530-1545, 2004.
32. Votano J.R., Parham M., Haii L.H. et al. Three new consensus QSAR models for the prediction of Ames genotoxicity. Mutagenesis, 19, 365-377, 2004.
CONCEPTUAL SPACE AND TOPOLOGICAL STRUCTURES OF BIOLOGICAL
MEDICINE
N.N. Karkischenko
Research Center for Biomedical Technologies of RAMS, Moscow
Biological medicine, a conceptual scientific complex, focuses its efforts on directional search for and construction of experimental and genetically caused biomodels of health and illness with purposes of retaining and maintaining the proper quality of life. A subject of biomedicine is a man as the prototype for biomodeling and construction of models of arbitrary orders. The basic method of biomedicine is biological and mathematical modeling spanning from subatomic to multisystem level. Biological, medical, physical, chemical and other disciplines, which are precisely outlined within their mathematical vicinities, limits, continuity and dynamism of processes and satisfies to axiomatics of their topological structures, constitute a conceptual space of biomedicine.
Key words: axiomatics, biomodeling, hierarchies of biosystems, topology, extrapolation.
16
