CC BY
58КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин, 2013 УДК 616.895-092
Для корреспонденции
Вазагаева Тамара Иродионовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-55-95 E-mail: vazagaeva@mail.ru
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
Концепция эндофенотипа: новый подход к изучению патогенеза аффективных расстройств (аналитический обзор). Часть 2*
The concept of endophenotype: a new approach to the study of pathogenesis of affective disorders (analytical review). Part 2
T.I. Vazagaeva, R.V. Akhapkin
The paper provides a systematic review of outcomes of neurobiological studies geared towards a quest for candidate-endophenotypes in affective disorders that mediate between genetic factors and clinical presentations of disease. Described are neurovizualizing (structural and functional) and neurochemical disorders revealed in affective pathology such as hyperintensity of white matter, enhanced activation of amygdala and orbitofrontal cortex, pathological changes in neurotrophic factors and concentrations of various neurochemical substrates and neurotransmitters in distinct areas of the brain and others, which reflect in a specific and demonstrable manner the ethiopathogenetic mechanisms underlying the development of disease process. Key words: endophenotypes, affective disorders, neurovizualizing, neurochemical and genetic studies
ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва The Serbsky National Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Moscow
В статье проводится систематический анализ результатов нейробиологических исследований, направленных на поиск кандидатов-эндофенотипов при аффективных расстройствах, занимающих промежуточное положение между генетическими факторами и клиническими проявлениями заболевания. Описываются нейровизуализационные (структурные и функциональные) и нейрохимические нарушения, выявляемые при аффективной патологии, такие как гиперинтенсивность белого вещества мозга, повышенная активация миндалины и орбитофронтальной коры, патологические изменения нейротрофических факторов и концентраций различных нейрохимических субстратов и нейротрансмиттеров в определенных областях мозга и др., наиболее специфично и доказательно отражающие этиопатогенетические механизмы развития болезненного процесса. Ключевые слова: эндофенотипы, аффективные расстройства, нейровизуализационные, нейрохимические и генетические исследования
Многочисленные биологические исследования аффективных расстройств направлены преимущественно на изучение ней-ровизуализационных, нейрофункциональных и нейрохимических проявлений заболевания у пациентов по сравнению со здоровыми людьми или пациентами с иными психопатологическими состояниями. Однако такие сравнительные исследования не позволяют разграничить показатели, отражающие этиопатогенетические механизмы расстройств от компенсаторных реакций, направленных на адаптацию организма в условиях стресса, неспецифических последствий хронического болезненного процесса или предшествующего лечения [97]. Лишь немногим более десятилетия назад
* Продолжение. Начало см. в «Российском психиатрическом журнале» № 3, 2013.
Ф
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
в соответствии с развитием и успешным применением новой концепции эндофенотипа при шизофрении были проведены первые морфофункцио-нальные исследования аффективных расстройств у лиц с высоким риском развития аффективной патологии, близнецов или ближайших родственников пациентов с тяжелыми семейными формами заболеваний. На сегодняшний день проведено немалое число таких исследований, хотя методологически они значительно менее последовательны и однородны, чем работы, посвященные нейроко-гнитивным эндофенотипам, что затрудняет систематизацию и описание предложенных нейровизу-ализационных и нейрохимических эндофенотипов-кандидатов.
Структурные нейровизуализационные эндофенотипы
Несмотря на существующие между большим депрессивным расстройством (БДР) и биполярным аффективным расстройством (БАР) различия в клинических характеристиках и показателях наследуемости, выявляемые структурные аномалии мозга в значительной мере сходны. Как при БДР [31, 60, 68], так и при БАР [55, 59] исследования с использованием структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявили прежде всего региональные нарушения, а не глобальные изменения объемов серого и белого вещества мозга. Результаты структурных нейровизуализационных исследований при БАР показали такие нарушения, как снижение общего объема коры [37, 66], объема белого вещества [36], серого вещества префрон-тальной коры, особенно в субгенуальной и дорсола-теральной областях [40], расширение желудочков [46, 111]. При БДР также многими авторами описывалось расширение боковых желудочков [4], увеличение миндалины [50, 114], выявлялось сокращение объемов базальных ганглиев [2, 70], таламуса [19], гиппокампа [79, 86, 116], орбитофронтальной коры [16, 41, 69]. Кроме того, было отмечено значительно большее сокращение объемов гиппокампа в периоды обострения депрессивной симптоматики по сравнению с периодами ремиссии [18, 80].
Хотя прямых масштабных сравнительных исследований структурных различий при БДР и БАР, по-видимому, не было проведено, метаанализ 225 исследований, выполненный M.J. Kempton и соавт. [63], выявил следующие различия: при БДР определялся более низкий уровень гиперинтенсивности сигнала глубоких отделов белого вещества, большая площадь поперечного сечения мозолистого тела, меньшие объемы гиппокампа и базаль-ных ганглиев. Также по сравнению с контрольной группой в равной мере при обоих расстройствах выявлялось увеличение объема боковых желудочков и более высокие показатели гиперинтенсивности подкоркового серого вещества мозга. Сле-
дует отметить, что не все авторы обнаруживали перечисленные изменения; более того, в некоторых исследованиях были получены противоположные результаты (например, данные об увеличении объема серого вещества при БАР [1, 104]). Возможно, такие противоречия связаны с характеристиками выборок (например, проведение пациентам лекарственной терапии, особенно препаратов лития [8, 92]) или их небольшими размерами.
Несмотря на доказанную роль генетических факторов в развитии аффективной патологии [33] и в формировании морфологических характеристик мозга [6], вопрос о взаимосвязи этих факторов, обусловливающих развитие заболевания и мозговые изменения, выявляемых при нем, изучался лишь в небольшом числе исследований.
Истончение передней поясной коры в суб- и пре-генуальной областях при аффективных расстройствах определяется уже при начальных клинических проявлениях болезни и становится более выраженным по мере ее прогрессирования. В исследовании K.N. Botteron и соавт. [15] данные изменения определялись как у самих пациентов с БДР, так и у их здоровых близнецов (дискордантные по признаку наличия заболевания пары близнецов). Сокращение объема серого вещества субгенуальной префронтальной коры при МРТ-морфометрии было выявлено у 39 и 48% больных с биполярной и униполярной депрессией соответственно при наличии семейной отягощенности аффективными расстройствами [41].
B.S. Peterson и M.M. Weissman [98] выявили истончение коры латеральной поверхности правого полушария и медиальной части левого, а также двустороннюю гипоплазию белого вещества лобных и теменных долей у нескольких поколений людей, находившихся в группе повышенного семейного риска развития большой депрессии. Причем у здоровых людей этой группы наблюдались когнитивные корреляты в виде невнимательности и плохой зрительной памяти в прямой зависимости от величины коркового истончения и гипоплазии белого вещества. Сходные данные были получены в семейном исследовании, выполненном M. Dubin и соавт. [43], в котором было выявлено истончение коры правой лобной и теменной долей не только у больных, но и у их родственников, не страдавших депрессией. Снижение объема белого вещества в правой теменной коре коррелировало с выраженностью симптоматики, ухудшением внимания и импульсивностью.
К. Matsuo и соавт. [84] предложили в качестве потенциального морфологического эндофенотипа выявляемые при морфометрическом исследовании мозга аномалии переднелимбических областей, связанные с семейной отягощенностью БАР. Авторы обнаружили уменьшение объема серого вещества левой передней островковой области
38
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
у пациентов с БАР 1-го типа и их здоровых родственников первой степени по сравнению с лицами группы контроля. Кроме того, у пациентов с БАР, но не у родственников наблюдалось снижение объема правой нижней лобной извилины. У родственников пациентов также выявлялось уменьшение объема белого вещества правой медиальной лобной извилины по сравнению с группой контроля.
В несколько более ранней публикации К. Matsuo и соавт. [85] показали связь между генотипом BDNF и объемами серого вещества передней поясной извилины (р=0,01) и дорсальной префрон-тальной коры (р=0,03) у пациентов с БАР: уменьшение отмечалось у носителей генотипа Val/Met по сравнению с Val/Val. Объем серого вещества дорсальной префрональной коры был меньше у пациентов с БАР по сравнению со здоровыми людьми группы контроля, независимо от генотипа последних. У здоровых носителей Val/Met по сравнению с Val/Val наблюдалось уменьшение объема серого вещества левого гиппокампа (р<0,01). В то же время не было выявлено связи между генотипом и наличием диагноза БАР (р=0,48), хотя при этом существовало значительное влияние расстройства на функцию памяти (р=0,04).
Во многих исследованиях с участием детей и подростков с БАР были отмечены специфические нарушения развития мозга, такие как сокращение общего объема серого вещества, уменьшение объемов медиальных структур височных долей, в большей степени в миндалине, а не в гиппокампе [12, 37, 48]. K. Chang и соавт. [24] не обнаружили значительных различий в объеме серого вещества мозга и гиперинтенсивности белого вещества между подростками с биполярным расстройством, родители которых также страдают этим заболеванием, и здоровыми испытуемыми, но статистическая тенденция к снижению общего объема серого вещества в группе больных была отмечена.
Сокращение объема миндалины является наиболее доказанной нейроанатомической аномалией у детей и подростков с БАР [12, 25, 29, 30, 37, 48, 121]. По данным H.H. Chen и соавт. [29], размер миндалины положительно коррелирует с возрастом у подростков с БАР и отрицательно с возрастом у здоровых подростков, что, по-видимому, связано с нарушением развития миндалины у подростков с БАР. В исследовании I.M. Rosso и соавт. [102] было установлено сокращение объема миндалины у пациентов с первым эпизодом БАР. Как считают авторы работы, данная аномалия присутствует не только на ранних стадиях болезни, но и в преморбидном периоде. Вместе с тем в сравнительных исследованиях объема миндалины у детей, родители которых страдают БАР, и детей здоровых родителей различий установлено не было [71, 109]. Изменение объема миндалины, по-видимому, специфично для аффективных рас-
стройств, поскольку у детей и подростков с другими психопатологическими расстройствами, такими как СДВГ и аутизм, подобных нарушений не было выявлено [47, 106].
Исследования размера гиппокампа у детей и подростков с БАР показали неоднозначные результаты: в некоторых из них не было выявлено аномалий [24, 29], в других же обнаружено сокращение размера гиппокампа [7, 48]. В то же время в мор-фометрическом исследовании Ladouceur
и соавт. [71] было выявлено повышение объема серого вещества в левой парагиппокампальной/ гиппокампальной областях у здоровых детей с отягощенной БАР наследственностью по сравнению с детьми соответствующего возраста с низким уровнем риска, причем эти изменения положительно коррелировали со скоростью пубертатного созревания, а не с возрастом. По предположению авторов исследования, увеличение объема серого вещества в указанных областях мозга выполняет защитную роль в предотвращении или отсрочке последующего развития БАР, а не выступает в качестве биомаркера заболевания [71].
Большинство авторов указывают на отсутствие изменений в таламической области у подростков с БАР по сравнению со здоровыми сверстниками [24, 37, 48]. Лишь в исследовании М. Dasari и соавт. [35] было отмечено статистически значимое двустороннее снижение размеров таламуса в объединенной группе подростков с БАР и шизофренией по сравнению со здоровой группой контроля. Сравнительное исследование среди детей, родители которых страдают БАР I типа, и детей психически здоровых родителей, не показало существенных различий в объеме таламуса [109].
D.C. Glahn и соавт. [52] выявили общность генетических факторов, влияющих на риск развития БДР с рекуррентным течением и определяющих структурные аномалии гипоталамуса, гиппокам-па, миндалины, выраженность гиперинтенсивности белого вещества, также связанную с процессами старения, цереброваскулярной дисфункцией, курением и другими ассоциированными с депрессией нарушениями.
О патологических изменениях белого вещества мозга при аффективных расстройствах сообщалось в большом числе структурно-визуализационных исследований и метааналитических обзоров [39]. Метаанализ 98 подобных исследований показал расширение боковых желудочков и усиление гиперинтенсивности глубоких отделов белого вещества [62]. В исследовании трактографии методом диффузионной тензорной визуализации, выполненном Г Benedetti и соавт. [9], было показано, что у пациентов с БАР отмечаются значительное снижение средней фракционной анизотропии и увеличение среднего коэффициента диффузивности в большинстве волокон белого вещества.
Ф
Российский психиатрический журнал № 4, 2013
39
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
К настоящему времени опубликованы результаты нескольких МРТ-исследований с участием монозиготных пар близнецов, дискордантных по наличию клинических проявлений БАР. В одном из исследований с малым объемом выборки (6 дискордантных по БАР и 6 здоровых монозиготных пар близнецов) была установлена связь генетических факторов риска БАР с увеличением объема левого хвостатого ядра [95]. Результаты другого исследования показали уменьшение объема белого вещества левого полушария как у пациентов с БАР 1-го типа, так и у их здоровых монозиготных близнецов, в отличие от близнецов контрольной группы, подтверждая гипотезу авторов о том, что изменения белого вещества отражают генетические факторы, предрасполагающие к развитию заболевания [64].
Наиболее крупномасштабное на сегодняшний день близнецовое МРТ-исследование было проведено A.C. van der Schot и соавт. [115]. В целях количественной оценки меры генетических и экологических воздействий на объем мозга при БАР авторы включили 50 конкордантных или дискордантных пар близнецов и 67 здоровых пар близнецов и проанализировали глобальные и региональные показатели объемов серого и белого вещества мозга. В данной работе был использован статистический метод моделирования структурными уравнениями (предполагающий формулирование набора гипотез о влиянии одних причинных переменных на другие), позволивший авторам количественно оценить соотношение степени влияния генетических и экзогенных факторов на развитие заболевания и объемные параметры мозга. Результаты продемонстрировали, что, по меньшей мере, 38% ковариации между изменением объема белого вещества и риском развития БАР можно объяснить генетическими факторами. Иначе говоря, гены, вовлеченные в этиологию БАР, также способствуют сокращению белого вещества у пациентов и их здоровых близнецов. Кроме того, была установлена значительная корреляция, обусловленная экологическими факторами, между фенотипом БАР и корковым объемом серого вещества: 34% кова-риации объясняется влиянием внешних факторов как на развитие БАР, так и на объем серого вещества коры мозга. Это означает, что экологические факторы в равной мере влияют на развитие БАР и на объем серого вещества, вероятно, в связи с последствиями самого болезненного процесса. Наконец, в данном исследовании было выявлено значительное воздействие на мозг препаратов лития в виде уменьшения степени снижения объема как серого, так и белого вещества, что подтверждает данные других авторов о нейротрофических и нейропротективных эффектах лития у пациентов с БАР [8, 92]. Таким образом, основной вывод, сделанный A.C. van der Schot и соавт. [115] о связи
сокращения объема белого вещества с генетическим риском развития БАР, согласуется с результатами более ранних работ с участием конкордантных и дискордантных по БАР близнецовых пар.
Данные, полученные в исследованиях экспрессии генов и генетических ассоциаций, подтверждают роль патологии белого вещества в патогенезе БАР: уменьшение количества, размера и плотности глиальных клеток сопровождалось подавлением ключевых генов, кодирующих функции оли-годендроцитов и процессы миелинизации (в том числе транскрипционных факторов, регулирующих активность этих генов) [21, 108]. Также следует отметить, что в генетических исследованиях ассоциаций было установлено значительное совпадение в генах, определяющих риск биполярного расстройства и шизофрении, особенно в отношении генов олигодендроцитов и миелинсвязанных генов [20]. Таким образом, изучение генов, регулирующих функционирование белого вещества, может стать плодотворной стратегией в поиске генов, предрасполагающих к БАР.
По мнению S. Borgwardt и P. Fusar-Poli [14], среди различных морфометрических показателей мозга именно изменения белого вещества представляют наибольший интерес в качестве эндофенотипов, занимающих промежуточное положение между генетическими факторами и клиническими проявлениями БАР. Как сообщают авторы, эти патологические изменения могут быть наилучшим образом изучены в нейровизуализационных исследованиях с более крупными однородными выборками, использующих лонгитудинальные дизайны в целях дифференциации нейробиологических нарушений, лежащих в основе патогенеза болезни либо являющихся следствием экзацербации расстройства или фармакологического лечения.
Функциональные нейровизуализационные эндофенотипы
Во многих функциональных МРТ-исследованиях пациентов с аффективной патологией наблюдалась повышенная активация различных областей префронтальной коры, реже - передней поясной коры. Например, в исследовании S.M. Strakowski и соавт. [110] у пациентов с БАР в депрессивной фазе была выявлена двусторонняя повышенная активация в вентролатеральной префронтальной коре во время выполнения тестов на внимание. При изучении оперативной памяти у пациентов с БАР в депрессивной фазе C.M. Adler и соавт. [1] обнаружили повышенную активацию в дорсолате-ральной префронтальной и передней поясной коре, а в другом исследовании пациентов в состоянии эутимии отмечалась повышенная активация вен-тролатеральной префронтальной коры. В период депрессивной фазы у пациентов с БАР по сравнению с пациентами с БДР отмечалась более выра-
40
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
женная активация в различных (в зависимости от эмоционального характера стимула) зонах пре-фронтальной и передней поясной коры [74]. Выявляемое при МРТ-морфометрии сокращение объема серого вещества субгенуальной префронтальной коры у больных с БАР и БДР с наличием семейной отягощенности аффективными расстройствами сопровождалось снижением мозгового кровотока и скорости метаболизма глюкозы [41]. Результаты ряда других исследований уровня корковой активации имеют противоречивый характер, что, по мнению N.C. Patel и соавт. [96], может быть связано с различиями в характеристиках выборок пациентов, таких как аффективный статус и проведение лекарственной терапии.
Более последовательны результаты исследований уровня активации в подкорковых структурах: миндалине, базальных ганглиях и таламу-се, при этом большинство авторов указывали на повышенную активацию во всех этих областях мозга при предъявлении различных стимулов и выполнении тестов (в большей степени при БАР, чем при БДР) [3, 72, 74, 76, 81, 83, 123].
По данным D.S. Charney и соавт. [27], повышение кровотока и метаболизма глюкозы в миндалине является специфичной особенностью первичных аффективных расстройств, поскольку оно не выявляется при обсессивно-компульсивном, паническом, фобическом расстройствах, шизофрении и т.д. Несмотря на то что степень повышения активации миндалины при депрессии отчасти определяется тяжестью состояния, по предварительным данным, она остается чрезмерной у пациентов, достигших ремиссии и не принимающих лекарства, при наличии семейной отягощенности аффективными расстройствами [42].
В качестве эндофенотипа БАР J. Linke и соавт. [78] было предложено повышение активности орбито-фронтальной коры и миндалины, ассоциированной с повышенной чувствительностью к подкреплению и недостаточной способностью прогнозировать сигналы ошибки. Увеличение активации в ответ на подкрепление и непредвиденную отмену подкрепления наблюдалось в левой медиальной орби-тофронтальной коре у пациентов с БАР 1-го типа и в правой медиальной орбитофронтальной коре у их родственников. Активация миндалевидного тела в ответ на отмену подкрепления была увеличена у пациентов и родственников. В ответ на подкрепление гиперактивация миндалевидного тела наблюдалась только у родственников, но не было выявлено достоверной отрицательной корреляции между приемом лекарств и активацией миндалины у пациентов. Авторы заключили, что полученные результаты подтверждают роль мотивационных процессов в структуре риска БАР и определяют новые системы терапевтических мишеней [78].
У пациентов с депрессией обнаруживаются частичное снижение способности к нейрогенезу и патология нейротрофических факторов, включая мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), вовлеченных в модуляцию гиппокампальной пластичности [44, 117]. Установлено, что у пациентов и у здоровых носителей аллели BDNF Val66Met отмечается уменьшение объема гиппокампа [17, 50, 113]. Аналогичным образом у здоровых людей была выявлена связь вариаций одиночного нуклеотидного полиморфизма гена VEGF с объемом гиппокампа [13].
Исследования с применением магнитно-резонансной спектроскопии показали изменение концентраций различных субстратов в определенных областях мозга у больных с аффективными расстройствами, что отражает патофизиологические процессы при этих состояниях, а также позволяет оценивать нейрохимические эффекты психотропных препаратов и выявлять потенциальные нейрохимические маркеры ответа на терапию. Исследователи [11, 90, 105, 122] выявили снижение N-ацетил-аспартата в гиппокампе, дорсолатераль-ной префронтальной и затылочной коре у больных с БАР в состоянии эутимии по сравнению со здоровыми людьми. Похожие результаты были получены у взрослых пациентов с биполярной депрессией при изучении префронтальной, лобной, височной, теменной и затылочной коры и базальных ганглиев [34, 51, 56]. Снижение N-ацетиласпартата, вероятно, отражает нарушение митохондриального функционирования, так как этот субстрат образуется в митохондриях, или потерю нейронов. Другими нейрохимическими маркерами при аффективных расстройствах, изучаемыми в исследованиях магнитно-резонансной спектроскопии, являются миоинозитол, холинсодержащие соединения креатина, фосфокреатина, у-аминомасляная кислота и ее производные [34, 49, 91, 92, 105, 122]. Исследование K.M. Cecil и соавт. [23] выявило снижение концентрации в черве мозжечка N-ацетил-аспартата и фосфокреатина на 8% и повышение концентрации во фронтальной коре миоинозитола на 16% у детей с аффективными расстройствами, хотя бы один из родителей которых страдает БАР, по сравнению со здоровыми сверстниками, что отражает нарушение клеточного и фосфоинози-тидного метаболизма у больных.
G. Hasler и G. Northoff [58] предложили использовать в качестве нейровизулизационного эндофенотипа на основе магнитно-резонансной спектроскопии концентрации корковой ГАМК и глутамата/ глутамина в состоянии покоя и функциональной активности с целью изучения специфичности, независимости от актуального состояния, наследуемости и возможных ассоциациий с генами-кандидатами. Как сообщают авторы, открытие новых
Ф
Российский психиатрический журнал № 4, 2013
41
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
нейровизуализационных эндофенотипов позволит повысить эффективность поиска генов-кандидатов, а также будет способствовать разработке новых терапевтических методов, практическому применению индивидуальных терапевтических подходов, разработке новой системы классификации расстройств настроения на основе этиологии и патофизиологии.
Нейрохимические эндофенотипы
Нарушение функций моноаминергических систем мозга, обосновывающее механизмы действия антидепрессантов, играют значительную роль в патофизиологии аффективных расстройств [26], хотя, вероятно, являются не ведущими патофизиологическими факторами, а лишь отражением других, более первичных факторов [82]. В связи с тем что эти нарушения вызывают персистирова-ние симптоматики у пациентов в состоянии ремиссии, R.M. Berman и соавт. [10] было предложено рассматривать депрессивные реакции в ответ на снижение моноаминовых нейротрансмиттеров мозга в качестве эндофенотипа.
В результате биохимических, нейровизуализационных и морфологических (патологоанатомичес-ких) исследований накоплен большой объем данных, свидетельствующих о связи патогенеза БДР с патологией центральной серотонинергической системы [28, 32, 41]. По данным P.L. Delgado и соавт. [38], введение пациентам, ранее получавшим либо не получавшим препараты класса СИОЗС, в состоянии ремиссии смеси аминокислот, за исключением триптофана (предшественника серотонина), вызывает экзацербацию симптоматики в связи с временным снижением концентрации в крови этого субстрата и его центрального синтеза. Индуцированные таким образом симптомы депрессии, вероятно, имеют генетическую обусловленность: у лиц с семейным анамнезом депрессии наличие s-аллели полиморфизма гена промотора транспортера серотонина повышало риск развития депрессивной реакции при выполнении триптофанового теста, при этом депрессивные симптомы у лиц с семейным анамнезом депрессии были выражены в меньшей степени, чем у пациентов в ремиссии, но в большей по сравнению с лицами без семейного анамнеза депрессии [94]. У лиц, чувствительных к триптофановому тесту, наблюдались симптомы, сходные с симптомами БДР: отмечалось конгруэнтное аффекту снижение памяти [65], нарушалось поведение, связанное с системой вознаграждения [101], процессы консолидации памяти [100], замедлялась реакция на позитивные стимулы [93].
Роль дисфункции катехоламинергических систем в патогенезе депрессии подтверждалась данными о связи снижения концентрации катехоламинов с обострением симптомов депрессии путем вве-
дения ингибитора тирозингидроксилазы - альфа-метилпаратирозина [87]. Аффективные реакции у здоровых людей при проведении данного теста обычно не являлись существенными [103]. У пациентов с депрессией, не получавших лечение, выполнение теста не вызывало утяжеления симптоматики [88], что может быть связано с максимальным истощением катехоламиновой функции при клинически выраженной депрессии («эффект предела») [73]. У пациентов, получавших лечение, нивелировался антидепрессивный эффект ингибиторов обратного захвата катехоламинов [89] и световой терапии [94]. Поскольку тест не использовался у здоровых лиц с генетическим риском развития депрессии и пациентов с другими психическими расстройствами, данные о его специфичности и наследуемости отсутствуют.
Гиперкортизолемия, часто встречаемая у пациентов с тяжелой меланхолической депрессией, связана с полиморфизмом промотора гена транспортера серотонина; в исследованиях она коррелировала с историей жестокого обращения, отсутствием заботы или другими тяжелыми психическими травмами, перенесенными в детстве (например, потеря одного из родителей), а также с характерологическими особенностями, ведущими к неадекватным реакциям на стресс [57]. Первоначально нарушения гиперактивации гипоталамо-гипофи-зарно-адреналовой (ГГА) системы были выявлены у пациентов с БДР (с единичным эпизодом или рекуррентным течением), но они также могут присутствовать в депрессивной, маниакальной фазе либо в фазе интермиссии БАР. Биологическое правдоподобие связанных со стрессом эндофенотипов БДР может быть получено из биологических коррелятов повышенной чувствительности к стрессу, в том числе гиперактивации ГГА оси.
В исследовании H. Welper и соавт. [118] был выявлен значительно более высокий уровень активности ГГА-системы у пациентов с БДР, имеющих s/s (s - короткая аллель) 5-HTTLPR генотип, чем s/l или l/l генотип (I - длинная аллель), однако никакой связи между генотипом и тяжестью депрессии выявлено не было. По мнению P.G. Surtees и соавт. [112], возникновение БДР, обусловленное внешними неблагоприятными факторами, не имеет связи с 5-HTTLPR генотипом. В то же время другие авторы [22, 120] обнаружили повышение риска заболевания БДР у людей-носителей хотя бы одной копии короткой аллели по сравнению с лицами, гомозиготными по длинной аллели (l), причем история жестокого обращения в детстве или стрессовые события повышали этот риск.
О роли BDNF в патофизиологии депрессии сообщали многие авторы. У пациентов с депрессией уровень BDNF в сыворотке крови ниже, чем у здоровых лиц [5, 61], при этом фармакотерапия
42
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
антидепрессантами нормализует данный показатель [53]. Обнаружена отрицательная корреляция между сывороточной концентрацией BDNF и выраженностью депрессии [53]. В связи с этим наблюдается большой интерес исследователей к одиночному нуклеотидному полиморфизму BDNF Val66Met. В метаанализе контролируемых исследований не удалось выявить подтверждения связи Val66Met с возникновением депрессии [54]. В то же время в ряде других исследований была обнаружена взаимосвязь проявлений депрессии и тревоги, оцениваемых по шкалам самооценки, и локусом Val66Met с Val в качестве аллели риска [45, 107]. По мнению L.E. Duncan и соавт. [45], Val66Met ассоциирован с теми проявлениями депрессии, которые недостаточно отражены в диагностических критериях депрессии, что, по-видимому, объясняет отсутствие консенсуса среди исследователей в данном вопросе. Возможно, использование количественно измеренных фенотипов или эндофенотипов окажется полезнее дихотомической оценки наличия/ отсутствия депрессии для подтверждения гипотезы связи вариаций гена BDNF в локусе Val66Met с симптомами депрессии.
Вместе с тем между генотипом Val66Met и уровнем сывороточной BDNF не было установлено связи, т.е. маловероятно, что изменения исходного уровня сывороточного BDNF определяются локусом Val66Met. Однако, возможно, базовый уровень сывороточного BDNF является менее важным показателем, чем его изменения в ответ на различные раздражители, что может детерминироваться Val66Met [45].
В настоящее время знаний об изменчивости генов недостаточно, чтобы обоснованно ассоциировать эндофенотип с какой-либо одной последовательностью вариации; кроме того, большинство проведенных исследований не охватывало все известные вариации изучаемых генов. Например, хотя ген SLCA4 содержит множественные известные вариации [67], исследования были сосредоточены на вариациях промотора (главным образом 5-HTTLPR). Немаловажным является также изучение эпистатических взаимодействий между различными чувствительными локусами, чему
было посвящено лишь несколько исследований [75, 99, 119].
Таким образом, биологические исследования аффективных расстройств в настоящее время направлены на изучение патогенетических звеньев, связывающих различные нейрофизиологические, нейроанатомические, нейрохимические, а также нейроэндокринные, нейроиммунные эндо-фенотипы и гены, предположительно имеющие отношение к заболеваемости, а эпидемиологические, семейные и близнецовые исследования создают основу для отбора наиболее обусловленных генетическими факторами показателей. Развитие методологических аспектов исследований, связанных с поиском генов, таких как увеличение объемов выборок, их нозологическая и симптоматическая однородность, безусловно, будет способствовать прогрессу в результативности этих исследований [77].
Изучение эндофенотипов при аффективных расстройствах в соответствии со строгими операционными критериями, предложенными авторами данной концепции, имеет потенциально важные клинические перспективы. Специфичность эндо-фенотипов для конкретного расстройства будет способствовать улучшению диагностической классификации, так как имеющееся симптоматическое и синдромальное сходство, например, уни- и биполярной депрессии, часто затрудняет их дифференциальную диагностику. Некоторые авторы считают, что такие специфические эндофенотипы могут дополнить или, что менее вероятно, даже заменить психиатрический диагноз на основании выделения однородных проявлений и симптомов заболевания [98]. Выявление эндофенотипов может помочь в определении биологических подтипов расстройств, что в свою очередь будет содействовать прогнозированию клинического течения и терапевтического ответа, индивидуализации терапии, ее своевременной коррекции в зависимости от изменений показателей эндофенотипа. Немаловажна также профилактическая ценность эндофенотипов, должных по своему определению присутствовать до манифестации клинических проявлений болезни и в периоды интермиссий.
Сведения об авторах
Вазагаева Тамара Иродионовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: vazagaeva@mail.ru
Ахапкин Роман Витальевич - кандидат медицинских наук, руководитель отделения новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: 4ahapkin@gmail.com
Российский психиатрический журнал № 4, 2013 43
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
Литература
1. Adler C.M., Holland S.K., Schmithorst V. et al. Changes in neuronal activation in patients with bipolar disorder during performance of a working memory task // Bipolar Disord. -2004. - Vol. 6. - P. 540-549.
2. Agid R., Levin T., Gomori J.M., Lerer B. et al. T2-weighted image hyperintensities in major depression: focus on the basal ganglia // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2003. - Vol. 6, N 3. -P. 215-224.
3. Altshuler L., Bookheimer S., Proenza M.A. et al. Increased amygdala activation during mania: a functional magnetic resonance imaging study // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162. -P. 1211-1213.
4. Andreasen N.C., Swayze V.I.I., Flaum M. et al. Ventricular abnormalities in affective disorder: clinical and demographic correlates // Am. J. Psychiatry. - 1990. - Vol. 147, N 7. -P. 893-900.
5. Aydemir C., Yalcin E.S., Aksaray S. et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) changes in the serum of depressed women // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -2006. - Vol. 30, N 7. - P. 1256-1260.
6. Baare W.F., Hulshoff Pol H.E., Boomsma D.I. et al. Quantitative genetic modeling of variation in human brain morphology // Cereb. Cortex. - 2001. - Vol. 11, N 9. - P. 816-824.
7. Bearden C.E., Soares J.C., Klunder A.D. et al. Three dimensional mapping of hippocampal anatomy in adolescents with bipolar disorder // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2008. -Vol. 47. - P. 515-525.
8. Bearden C.E., Thompson P.M., Dalwani M. et al. Greater cortical gray matter density in lithium-treated patients with bipolar disorder // Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 62, N 1. - P. 7-16.
9. Benedetti F., Absinta M., Rocca M.A. et al. Tract-specific white matter structural disruption in patients with bipolar disorder // Bipolar Disord. - 2011. - Vol. 13, N 4. - P. 414-24.
10. Berman R.M., Narasimhan M., Miller H.L. et al. Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? // Arch. Gen. Psychiatry. -1999. - Vol. 56, N 5. - P. 395-403.
11. Bhagwagar Z., Wylezinska M., Jezzard P. et al. Reduction in occipital cortex gamma-amin-obutyric acid concentrations in medication-free recovered unipolar depressed and bipolar subjects // Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 61. - P. 806-812.
12. Blumberg H.P., Kaufman J., Martin A. et al. Amygdala and hippocampal volumes in adolescents and adults with bipolar disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60. -P. 1201-1208.
13. Blumberg H.P., Wang F., Chepenik L.G. et al. Influence of vascular endothelial growth factor variation on human hippocampus morphology // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 64, N 10. -P. 901-903.
14. Borgwardt S., Fusar-Poli P. White matter pathology - an endo-phenotype for bipolar disorder? // BMC Psychiatry. - 2012. -Vol. 12, N 1. - P. 138.
15. Botteron K.N., Raichle M.E., Heath A.C. et al. An epidemiological twin study of prefrontal neuromorphometry in early onset depression // Biol. Psychiatry. - 1999. - Vol. 45. - P. 59.
16. Bremner J.D., Vythilingam M, Vermetten E. et al. Reduced volume of orbitofrontal cortex in major depression // Biol. Psychiatry. -2002. - Vol. 51, N 4. - P. 273-279.
17. Bueller J.A., Aftab M, Sen S. et al. BDNF Val66Met allele is associated with reduced hippocampal volume in healthy subjects // Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 59, N 9. -P. 812-815.
18. Caetano S.C., Hatch J.P., Brambilla P. et al. Anatomical MRI study of hippocampus and amygdala in patients with current and remitted major depression // Psychiatry Res. - 2004. -Vol. 132, N 2. - P. 141-147.
19. Caetano S.C., Sassi R, Brambilla P. et al. MRI study of thalamic volumes in bipolar and unipolar patients and healthy individuals // Psychiatry Res. - 2001. - Vol. 108, N 3. -P. 161-168.
20. Carter C.J. EIF2B and oligodendrocyte survival: where nature and nurture meet in bipolar disorder and schizophrenia? // Schizophr. Bull. - 2007. - Vol. 33, N 6. -P. 1343-1353.
21. Carter C.J. Multiple genes and factors associated with bipolar disorder converge on growth factor and stress activated kinase pathways controlling translation initiation: implications for oligodendrocyte viability // Neurochem. Int. - 2007. - Vol. 50, N 3. - P. 461- 490.
22. Caspi A, Sugden K., Moffitt T.E. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science. - 2003. - Vol. 301. - P. 386-389.
23. Cecil K.M., DelBello M.P., Sellars M.C. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the frontal lobe and cerebellar vermis in children with a mood disorder and a familial risk for bipolar disorders // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. -2003. - Vol. 13, N 4. - P. 545-555.
24. Chang K., Barnea-Goraly N., Karchemskiy A. et al. Cortical magnetic resonance imaging findings in familial pediatric bipolar disorder // Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 58, N 3. -P. 197-203.
25. Chang K., Karchemskiy A., Barnea-Goraly N. et al. Reduced amygdalar gray matter volume in familial pediatric bipolar disorder // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2005. -Vol. 44. - P. 565-573.
26. CharneyD.S. Monoamine dysfunction and the pathophysiology and treatment of depression // J. Clin. Psychiatry. - 1998. -Vol. 59, N 14. - P. 11-14.
27. Charney D.S., Drevets W.C. The neurobiological basis of anxiety disorders // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress / Eds K.L. Davis, D.S. Charney, J.T. Coyle, C.B. Nemeroff. - Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. - P. 901-930.
28. Charney D.S., Menkes D.B., Heninger G.R. Receptor sensitivity and the mechanism of action of antidepressant treatment. Implications for the etiology and therapy of depression // Arch. Gen. Psychiatry. - 1981. - Vol. 38, N 10. -P. 1160-1180.
29. Chen H.H., Nicoletti M.A, Hatch J.P. et al. Abnormal left superior temporal gyrus volumes in children and adolescents
44
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
with bipolar disorder: a magnetic resonance imaging study // Neurosci. Lett. - 2004. - Vol. 363. - P. 65-68.
30. Chen B.K., Sassi R, Axelson D. et al. Cross-sectional study of abnormal amygdale development in adolescents and young adults with bipolar disorder // Biol. Psychiatry. - 2004. -Vol. 56. - P. 399-405.
31. Coffey C.E., Wilkinson W.E., Weiner R.D. et al. Quantitative cerebral anatomy in depression. A controlled magnetic resonance imaging study // Arch. Gen. Psychiatry. - 1993. -Vol. 50, N 1. - P. 7-16.
32. Coppen A, Eccleston E.G., Peet M. Total and free tryptophan concentration in the plasma of depressive patients // Lancet. - 1973. - Vol. 7820, N 2. - P. 60-63.
33. Craddock N., Jones I. Genetics of bipolar disorder // J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 36, N 8. - P. 585-594.
34. Dager S.R., Friedman S.D., Parow A. et al. Brain metabolic alterations in medication-free patients with bipolar disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2004. - Vol. 61. -P. 450-458.
35. Dasari M., Friedman L., Jesberger J. et al. A magnetic resonance imaging study of thalamic area in adolescent patients with either schizophrenia or bipolar disorder as compared to healthy controls // Psychiatry Res. - 1999. - Vol. 91. -P. 155-162.
36. Davis K.A., Kwon A., Cardenas V.A. et al. Decreased cortical gray and cerebral white matter in male patients with familial bipolar I disorder // J. Affect. Disord. - 2004. - Vol. 82, N 3. -P. 475-485.
37. DelBello M.P., Zimmerman M.E., Mills N.P. et al. Magnetic resonance imaging analysis of amygdala and other subcortical brain regions in adolescents with bipolar disorder // Bipolar Disord. - 2004. - N 6. - P. 43-52.
38. Delgado P.L., Price L.H., Miller H.L. et al. Serotonin and the neurobiology of depression. Effects of tryptophan depletion in drug-free depressed patients // Arch. Gen. Psychiatry. -1994. - Vol. 51, N 11. - P. 865-874.
39. De Peri L., Crescini A, Deste G. et al. Brain structural abnormalities at the onset of schizophrenia and bipolar disorder: a meta-analysis of controlled magnetic resonance imaging studies // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18, N 4. -P. 486-494.
40. Dickstein D.P., Milham M.P., Nugent A.C. et al. Frontotemporal alterations in pediatric bipolar disorder: results of a voxel-based morphometry study // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. -Vol. 62, N 7. - P. 734-741.
41. Drevets W.C., Price J.L., Simpson J.R. Jr. et al. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders // Nature. -1997. - Vol. 386. - P. 824-827.
42. Drevets W.C., Videen T.O., Price J.L. et al. A functional anatomical study of unipolar depression // J. Neurosci. - 1992. -Vol. 12, N 9. - P. 3628-3641.
43. Dubin M.J., Weissman M.M., Xu D. et al. Identification of a circuit-based endophenotype for familial depression // Psychiatry Res. - 2012. - Vol. 201, N 3. - P. 175-181.
44. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. A molecular and cellular theory of depression // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. -Vol. 54, N 7. - P. 597-606.
45. Duncan L.E., Hutchison K.E., Carey G. et al. Variation in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene is associated with symptoms of depression // J. Affect. Disord. - 2009. - Vol. 115, N 1-2. - P. 215-219.
46. Elkis H., Friedman L., Wise A. et al. Meta-analyses of studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Comparisons with controls or patients with schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. - 1995. - Vol. 52, N 9. - P. 735-746.
47. Filipek P.A., Semrud-Clikeman M, Steingard R.J. et al. Volumetric MRI analysis comparing subjects having attention-defi cit hyperactivity disorder with normal controls // Neurology. -1997. - Vol. 48. - P. 589-601.
48. Frazier J.A., Chiu S., Breeze J.L. et al. Structural brain magnetic resonance imaging of limbic and thalamic volumes in pediatric bipolar disorder // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162. -P. 1256-1265.
49. Frey B.N., Stanley J.A., Nery F.G. et al. Abnormal cellular energy and phospholipid metabolism in the left dorsolateral prefrontal cortex of medication-free individuals with bipolar disorder: an in vivo 1H MRS study // Bipolar Disord. - 2007. - Vol. 9, N 1. - P. 119-127.
50. Frodl T., Meisenzahl E.M., Zetzsche T. et al. Larger amygdala volumes in first depressive episode as compared to recurrent major depression and healthy control subjects // Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 53, N 4. - P. 338-344.
51. Frye M.A., Watzl J., Banakar S. et al. Increased anterior cingu-late/medial prefrontal cortical glutamate and creatine in bipolar depression // Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. -P. 2490-2499.
52. Glahn D.C., Curran J.E., Winkler A.M. et al. High dimensional endophenotype ranking in the search for major depression risk genes // Biol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 71, N 1. -P. 6-14.
53. GonulA.S., Akdeniz F., Taneli F. et al. Effect of treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2005. -Vol. 255, N 6. - P. 381-386.
54. Gratacos M., Soria V., Urretavizcaya M. et al. A brain-derived neurotrophic factor (BDNF) haplotype is associated with antidepressant treatment outcome in mood disorders // Pharma-cogenomics J. - 2008. - Vol. 8, N 2. - P. 101-112.
55. Haldane M., Frangou S. New insights help define the pathophysiology of bipolar affective disorder: neuro-imaging and neuropathology findings // Prog. Neuropsy-chopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 28, N 6. -P. 943-960.
56. Hamakawa H., Kato T., Murashita J.et al. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy of the basal ganglia in patients with affective disorders // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 1998. - Vol. 248. - P. 53-58.
57. Hasler G., Drevets W.C., Manji H.K. et al.. Discovering endo-phenotypes for major depression // Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 29. - P. 1765-1781.
58. Hasler G., Northoff G. Discovering imaging endophenotypes for major depression // Mol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 16, N 6. - P. 604-619.
#
45
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
59. Hoge E.A., Friedman L, Schulz S.C. Meta-analysis of brain size in bipolar disorder // Schizophr. Res. - 1999. - Vol. 37, N 2. -P. 177-181.
60. Husain M.M., McDonald W.M., Doraiswamy P.M. et al. A magnetic resonance imaging study of putamen nuclei in major depression // Psychiatry Res. - 1991. - Vol. 40, N 2. - P. 95-99.
61. Karege F., Perret G., Bondolfi G. et al. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients // Psychiatry Res. - 2002. - Vol. 109, N 2. -P. 143-148.
62. Kempton M.J., Geddes J.R., Ettinger U. et al. Meta-analysis, database, and meta-regression of 98 structural imaging studies in bipolar disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2008. -Vol. 65, N 9. - P. 1017-1032.
63. Kempton M.J., Salvador Z, Munafo M.R. et al. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder. Metaanalysis and comparison with bipolar disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2011. - Vol. 68, N 7. - P. 675-690.
64. Kieseppa T., van Erp T.G., Haukka J. et al. Reduced left hemispheric white matter volume in twins with bipolar
I disorder // Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 54, N 9. -P. 896-905.
65. Klaassen T., Riedel W.J., Deutz N.E. et al. Mood congruent memory bias induced by tryptophan depletion // Psychol. Med. - 2002. - Vol. 32, N 1. - P. 167-172.
66. Koolschijn P.C., van Haren N.E., Lensvelt-Mulders G.J. et al. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies // Hum. Brain Mapp. - 2009. - Vol. 30, N 11. -P. 3719-3735.
67. Kraft J.B., Slager S.L., McGrath P.J. et al. Sequence analysis of the serotonin transporter and associations with antidepressant response // Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 58, N 5. -P. 374-381.
68. Krishnan K.R., McDonald W.M., Escalona P.R. et al. Magnetic resonance imaging of the caudate nuclei in depression. Preliminary observations // Arch. Gen. Psychiatry. -1992. -Vol. 49, N 7. - P. 553-557.
69. Lacerda A.L., Keshavan M.S., Hardan A.Y. et al. Anatomic evaluation of the orbitofrontal cortex in major depressive disorder // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 55, N 4. -P. 353-358.
70. Lacerda A.L., Nicoletti M.A,, Brambilla P. et al. Anatomical MRI study of basal ganglia in major depressive disorder // Psychiatry Res. - 2003. - Vol. 124, N 3. - P. 129-140.
71. Ladouceur C.D., Almeida J.R., Birmaher B. et al. Subcortical gray matter volume abnormalities in healthy bipolar offspring: potential neuroanatomical risk marker for bipolar disorder? // J. Am. Acad. Child Adolecs. Psychiatry. - 2008. -Vol. 47. - P. 532-539.
72. Lagopoulos J., Ivanovski B., Malhi G.S. An event-related functional MRI study of working memory in euthymic bipolar disorder // J Psychiatry Neurosci. - 2007. - Vol. 32. -P. 174-184.
73. Lambert G., Johansson M., Agren H. et al. Reduced brain norepinephrine and dopamine release in treatment-refractory
depressive illness: evidence in support of the catecholamine hypothesis of mood disorders // Arch. Gen. Psychiatry. -2000. - Vol. 57. - P. 787-793.
74. Lawrence N.S., Williams A.M., Surguladze S. et al. Subcortical and ventral prefrontal cortical neural responses to facial expressions distinguish patients with bipolar disorder and major depression // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 55. -P. 578-587.
75. Lazary J., Lazary A, Gonda X. et al. New evidence for the association of the serotonin transporter gene (SLC6A4) hap-lotypes, threatening life events, and depressive phenotype // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 64, N 6. - P. 498-504.
76. Lennox B.R., Jacob R., Calder A.J. et al. Behavioural and neurocognitive responses to sad facial affect are attenuated in patients with mania // Psychol. Med. - 2004. - Vol. 34. -P. 795-802.
77. Levinson D.F. The genetics of depression: a review // Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 60. - P. 84-92.
78. Linke J., King A.V., Rietschel M. et al. Increased medial orbitofrontal and amygdala activation: evidence for a systems-level endophenotype of bipolar I disorder // Am. J. Psychiatry. -2012. - Vol. 169, N 3. - P. 316-325.
79. MacMaster F.P., Mirza Y., Szeszko P.R. et al. Amygdala and hippocampal volumes in familial early onset major depressive disorder // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 63, N 4. -P. 385-390.
80. MacQueen G.M., Campbell S., McEwen B.S. et al. Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100, N 3. - P. 1387-1392.
81. Malhi G.S., Lagopoulos J., Owen A.M. et al. Reduced activation to implicit affect induction in euthymic bipolar patients: an fMRI study // J. Affect. Disord. - 2007. - Vol. 97. -P. 109-122.
82. Manji H.K., Quiroz J.A., Sporn J. et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression // Biol. Psychiatry. -2003. - Vol. 53, N 8. - P. 707-742.
83. Marchand W.R., Lee J.N., Thatcher G.W. et al. A functional MRI study of a paced motor activation task to evaluate frontal-subcortical circuit function in bipolar depression // Psychiatry Res. - 2007. - Vol. 155. - P. 221-230.
84. Matsuo K., Kopecek M., Nicoletti M.A. et al. New structural brain imaging endophenotype in bipolar disorder // Mol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 17, N 4. - P. 412-420.
85. Matsuo K., Walss-Bass C., Nery F.G. et al. Neuronal correlates of brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and morphometric abnormalities in bipolar disorder // Neuro-psychopharmacology. - 2009. - Vol. 34, N 8. - P. 1904-1913.
86. McKinnon M.C., Yucel K., NazarovA, MacQueen G.M. A metaanalysis examining clinical predictors of hippocampal volume in patients with major depressive disorder // J. Psychiatry Neurosci. - 2009. - Vol. 34, N 1. - P. 41-54.
87. Mendels J., Frazer A. Brain biogenic amine depletion and mood // Arch. Gen. Psychiatry. - 1974. - Vol. 30, N 4. - P. 447-451.
88. Miller H.L., Delgado P.L., Salomon R.M. et al. Effects of alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) in drug-free depressed
46
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
patients // Neuropsychopharmacology. - 1996. - Vol. 14. -P. 151-157.
89. Miller H.L., Delgado P.L., Salomon R.M. et al. Clinical and biochemical effects of catecholamine depletion on antidepres-sant-induced remission of depression // Arch Gen Psychiatry. -1996. - Vol. 53. - P. 117-128.
90. Molina V., Sanchez J., Sanz J. et al. Dorsolateral prefrontal N-acetyl-aspartate concentration in male patients with chronic schizophrenia and with chronic bipolar disorder // Eur. Psychiat. - 2007. - Vol. 22. - P. 505-512.
91. Moore C.M., Breeze J.L., Gruber S.A. et al. Choline, myoinositol and mood in bipolar disorder: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study of the anterior cingulate cortex // Bipolar Disord. - 2000. - N 2. - P. 207-216.
92. Moore G.J., Bebchuk J.M., Wilds I.B. et al. Lithium-induced increase in human brain grey matter // Lancet. - 2000. -Vol. 356. - P. 1241-1242.
93. Murphy F.C., Smith K.A., Cowen P.J. et al. The effects of tryptophan depletion on cognitive and affective processing in healthy volunteers // Psychopharmacology. - 2002. - Vol. 163, N 1. -P. 42-53.
94. Neumeister A., Turner E.H., Matthews J.R. et al. Effects of tryptophan depletion vs catecholamine depletion in patients with seasonal affective disorder in remission with light therapy // Arch. Gen. Psychiatry. - 1998. - Vol. 55, N 6. -P. 524-530.
95. Noga J.T., Vladar K., Torrey E.F. A volumetric magnetic resonance imaging study of monozygotic twins discordant for bipolar disorder // Psychiatry Res. - 2001. - Vol. 106, N 1. -P. 25-34.
96. Patel N.C., Cerullo M.A., Fleck D.E. et al. Neuroimaging biomark-ers for bipolar disorder across the lifespan // The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes / Ed. M.S. Ritsner. - 2009. - Vol. 2. - P. 171-199.
97. Peterson B.S. Conceptual, methodological, and statistical challenges in brain imaging studies of developmentally based psychopathologies // Dev. Psychopathol. - 2003. - Vol. 15. -P. 811-832.
98. Peterson B.S., Weissman M.M. A brain-based endophenotype for major depressive disorder // Annu. Rev. Med. - 2011. -Vol. 62. - P. 461-474.
99. Pezawas L., Meyer-Lindenberg A., Goldman A.L. et al. Evidence of biologic epistasis between BDNF and SLC6A4 and implications for depression // Mol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 13, N 7. - P. 709-716.
100. Riedel W.J., Klaassen T., Schmitt J.A. Tryptophan, mood, and cognitive function // Brain. Behav. Immun. - 2002. - Vol. 16, N 5. - P. 581-589.
101. Rogers R.D., Tunbridge E.M., Bhagwagar Z. et al. Trypto-phan depletion alters the decision-making of healthy volunteers through altered processing of reward cues // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28, N 1. -P. 153-162.
102. Rosso I.M., Killgore W.D., Cintron C.M. et al. Reduced amygdala volumes in first episode bipolar disorder and correlation with cerebral white matter // Biol. Psychiatry. - 2007. -Vol. 61. - P. 743-749.
103. Salomon R.M., Miller H.L., Krystal J.H. et al. Lack of behavioral effects of monoamine depletion in healthy subjects // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 41. - P. 58-64.
104. Sassi R.B., Nicoletti M., Brambilla P. et al. Increased gray matter volume in lithium-treated bipolar disorder patients // Neurosci. Lett. - 2002. - Vol. 329, N 2. - P. 243-245.
105. Scherk H., Backens M., Schneider-Axmann T. et al. Neurochemical pathology in hippocampus in euthymic patients with bipolar I disorder // Acta Psychiatr. Scand. - 2008. - Vol. 117. -P. 283-288.
106. Schumann C.M., Hamstra J., Goodlin-Jones B.L. et al. The amygdala is enlarged in children but not adolescents with autism; the hippocampus is enlarged at all ages // J. Neurosci. -2004. - Vol. 24. - P. 6392-6401.
107.Sen S., Nesse R.M., Stoltenberg S.F. et al. A BDNF coding variant is associated with the NEO personality inventory domain neuroticism, a risk factor for depression // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28, N 2. - P. 397-401.
108. Sequeira A, Turecki G. Genome wide gene expression studies in mood disorders // OMICS. - 2006. - Vol. 10, N 4. -P. 444-454.
109. Singh M.K., Delbello M.P., Adler C.M. et al. Neuroanatomi-cal characterization of child offspring of bipolar parents // J. Am. Acad. Child Adolecs. Psychiatry. - 2008. - Vol. 47. -P. 526-531.
110. Strakowski S.M., Adler C.M., Holland S.K. et al. A preliminary fMRI study of sustained attention in euthymic, unmedi-cated bipolar disorder // Neuropsychopharmacology. - 2004. -Vol. 29. - P. 1734-1740.
111. Strasser H.C., Lilyestrom J., Ashby E.R. et al. Hippocampal and ventricular volumes in psychotic and nonpsychotic bipolarpa-tients compared with schizophrenia patients and community control subjects: a pilot study // Biol. Psychiatry. - 2005. -Vol. 57, N 6. - P. 633-639.
112. Surtees P.G., Wainwright N.W., Willis-Owen S.A. et al. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is associated with sense of coherence in a non-clinical community sample of 7335 adults // J. Psychiatry Res. - 2007. -Vol. 41, N 8. - P. 707-710.
113. Szeszko P.R., Lipsky R., Mentschel C. et al. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation // Mol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 10, N 7. - P. 631-636.
114. VakiliK., PillayS.S., LaferB. et al. Hippocampal volume in primary unipolar major depression: a magnetic resonance imaging study // Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 47, N 12. -P. 1087-1090.
115. Van der Schot A.C., Vonk R., Brans R.G.H. et al. Influence of Genes and Environment on Brain Volumes in Twin Pairs Concordant and Discordant for Bipolar Disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. - Vol. 66, N 2. - P. 142-151.
116. Videbech P., Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies // Am. J. Psychiatry. -2004. - Vol. 161, N 11. - P. 1957-1966.
117. Warner-Schmidt J.L., Duman R.S. Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress and antidepressant treatment // Hippocampus. - 2006. - Vol. 16, N 3. - P. 239-249.
#
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
118. Welper H., Aller A., Guttenthaler V. et al. Serotonin transporter gene and stress reactivity in unipolar depression: Role of the HPA system as endophenotype of the SLC6A4 gene // Nervenarzt. - 2013.
119. Wichers M, Schrijvers D., Geschwind N. et al. Mechanisms of gene-environment interactions in depression: evidence that genes potentiate multiple sources of adversity // Psychol. Med. - 2009. - Vol. 39, N 7. - P. 1077-1086.
120. Wilhelm K, Mitchell P.B., Niven H. et al. Life events, first depression onset and the serotonin transporter gene // Br. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 188. - P. 210-215.
121. Wilke M., Kowatch R.A., DelBello M.P. et al. Voxel-based morphometry in adolescents with bipolar disorder: first results // Psychiatry Res. - 2004. - Vol. 131. -P. 57-69.
122. Winsberg M.E., Sachs N., Tate D.L. et al. Decreased dorsolateral prefrontal N-acetyl aspartate in bipolar disorder // Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 47. -P. 475-481.
123. Yurgelun-Todd D.A., Gruber S.A., Kanayama G. et al. fMRI during affect discrimination in bipolar affective disorder // Bipolar Disord. - 2000. - N 2. - P. 237-248.
48
