Научная статья на тему 'Консервативная терапия уратного литиаза. Обзор литературы'

Консервативная терапия уратного литиаза. Обзор литературы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
865
306
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ / UROLITHIASIS / УРАТНЫЙ НЕФРОЛИТИАЗ / URIC ACID NEPHROLITHIASIS / ЦИТРАТНАЯ ТЕРАПИЯ / CITRATE THERAPY / БЛЕМАРЕН / BLEMAREN

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Малхасян В.А., Семенякин И.В., Иванов В.Ю., Попова А.С.

Мочекаменная болезнь (МКБ) продолжает занимать важное место в повседневной практике уролога и практикующих врачей общего профиля. Уратный нефролитиаз, по разным данным, составляет около 20% всех случаев мочекаменной болезни. К факторам риска уратного нефролитиаза относят гиперури-кемию, гиперурикозурию, низкий объем и рН мочи. Для устранения основного фактора риска МКБ сниженного рН мочи используют различные цитратные препараты. Цитратные смеси представляют собой соли сильных оснований в сочетании со слабыми кислотами, которые подщелачивают (нейтрализуют) рН мочи, при этом компонент кислоты метаболизируется. При выявлении у пациентов гиперурикемии, образование мочевой кислоты можно снизить путем применения ингибиторов ксантиноксидазы, механизм действия которых заключается в угнетении ксантиноксидазы фермента, катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена у человека. Литературные данные подтверждают эффективность применения цитратных смесей и ингибиторов ксантиноксидазы для лечения больных с уратным нефролитиазом.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Малхасян В.А., Семенякин И.В., Иванов В.Ю., Попова А.С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Conservative therapy of uric acid lithiasis: a review of literature

Urolithiasis (UL) continues to play an important role in the daily practice of urologists and general practitioners. According to various sources, uric acid nephrolithiasis accounts for about 20% of all cases of urolithiasis. Risk factors for uric acid nephrolithiasis include hyperuricemia, hyperuricosuria, decreased urine output and low urine pH. The major risk factor for UL, low urine pH, is managed by different citrate drugs. Citrate mixtures are strong base salts combined with weak acids which alkalize (neutralize) urine pH, whereas the acid component is metabolised. In patients diagnosed with hyperuricemia, uric acid production can be reduced with the help of xanthine oxidase inhibitors which act as suppressors of xanthine oxidase an enzyme that catalyzes the oxidation of hypoxanthine to xanthine and xanthine to uric acid which is the end-product of purine metabolism in humans. The medical literature confirms the efficacy of citrate mixtures and xanthine oxidase inhibitors for the treatment of patients with uric acid nephrolithiasis.

Текст научной работы на тему «Консервативная терапия уратного литиаза. Обзор литературы»

медицинский совет 2015 | №4

В.А. МАЛХАСЯН, к.м.н., И.В. СЕМЕНЯКИН, д.м.н., В.Ю. ИВАНОВ, А.С. ПОПОВА, Московский государственный медико-стоматологический университет

КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ УРАТНОГО ЛИТИАЗА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Мочекаменная болезнь (МКБ) продолжает занимать важное место в повседневной практике уролога и практикующих врачей общего профиля. Уратный нефролитиаз, по разным данным, составляет около 20% всех случаев мочекаменной болезни. К факторам риска уратного нефролитиаза относят гиперури-кемию, гиперурикозурию, низкий объем и рН мочи. Для устранения основного фактора риска МКБ - сниженного рН мочи - используют различные цитратные препараты. Цитратные смеси представляют собой соли сильных оснований в сочетании со слабыми кислотами, которые подщелачивают (нейтрализуют) рН мочи, при этом компонент кислоты метаболизируется. При выявлении у пациентов гиперурикемии, образование мочевой кислоты можно снизить путем применения ингибиторов ксантиноксидазы, механизм действия которых заключается в угнетении ксантиноксидазы - фермента, катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена у человека. Литературные данные подтверждают эффективность применения цитратных смесей и ингибиторов ксантиноксидазы для лечения больных с уратным нефролитиазом.

Ключевые слова:

мочекаменная болезнь уратный нефролитиаз цитратная терапия, Блемарен

У ратные камни составляют 10-20% всех мочевых камней, 79% всех уратных камней диагностируются у мужчин, пик выявляемости приходится на возраст 60-65 лет [1]. В чистом виде уратные камни являются рентген-негативными и представляют проблему в отношении их визуализации. Однако применение компьютерной томографии позволяет визуализировать уратные камни практически во всех случаях. FederLe и соавт. на выборке из 9 пациентов одни из первых описали уратные камни как образования плотностью 300-400 (Ни), другие образования (сгустки, опухоли) имеют значительно более низкую плотность при компьютерной томографии [2]. В 1984 г. Resnick и соавт. показали, что уменьшение размеров камней почки при его медикаментозном хемолизе может быть зафиксировано при помощи компьютерной томографии [3]. Nakada и соавт. опубликовали результаты исследования по определению химического состава камней на основании их плотности. Анализ 17 удаленных или отошедших уратных камней показал, что их средняя плотность составила 344 ± 152 Ни, в то время как плотность 82 оксалатных камней составила 652 ± 490 Ни (р < 0,017) [4]. Также было обнаружено, что отношение плотности камня к его размеру в миллиметрах > 80 характерно для кальцийсодержащих камней, а соотношение < 80 более характерно для уратных камней.

Медикаментозная терапия уратных камней, направленная на повышение суточного диуреза и нейтрализацию мочи, основана на основных физико-химических

свойствах мочевой кислоты. Наиболее значимым фактором камнеобразования является pH мочи. Мочевая кислота является слабой кислотой с величиной pH, приблизительно равной 5,4. В условиях in vitro при таком уровне pH около половины мочевой кислоты существует в плохо растворимой недиссоциированной форме, а другая половина - в растворимой ионизированной форме. По мере увеличения pH возрастает и ее растворимость. При уровне pH в 5,0 растворимость составляет приблизительно 1 ммоль/л, а при уровне pH 7,0 она увеличивается до 12 ммоль/л. Таким образом, ощелачивание мочи позволяет уменьшить рост камня, снизить вероятность рецидива камнеобразования и содействовать его растворению.

Вторым фактором является объем мочи. В зависимости от диеты и метаболических факторов верхний предел суточной экскреции мочевой кислоты в норме составляет 4,7 ммоль/сут (800 мг/сут), мочевая кислота при этом легко растворяется при значении рН = 7. Терапия уратных камней всегда включает диетотерапию (табл.).

Согласно последним клиническим рекомендациям EAU консервативная литолитическая терапия считается целесообразной при лечении уратных камней [5-8]. Необходимым условием для успешного хемолиза является поддержание значения pH в диапазоне 6,5-7,2. Превышение этого уровня может стать причиной формирования фосфатных камней. В случае наличия обструкции мочевых путей хемолитическая терапия должна назначаться после дренирования мочевых путей [9].

В 1968 г. Gutman и Yu, ссылаясь на предшествующие когортные исследования, сообщили об успешном опыте, свидетельствующем об эффективности адекватной гидратации, использования ощелачивающих средств, контроля диеты и контроля над мочевой инфекцией в терапии урат-ных камней [10].

медицинским совет 2015 | №4

Pak и соавт. опубликовали опыт применения 30 мЭкв/сут цитрата калия у 6 пациентов с «чистыми» уратными камнями (состоящими только из мочевой кислоты) и 12 пациентов со смешанными камнями, включающими в себя как мочевую кислоту, так и соли кальция [11]. Одиннадцать человек принимали только цитрат калия, шестеро сочетали терапию с приемом аллопуринола, и один - с гидрохлоро-тиазидом. До начала лечения показатель рН мочи пациентов составлял 5,3 ± 0,31, через 4 мес. этот показатель вырос до значений 6,19 ± 0,65, а через год - до 6,40 ± 0,59. Из этого следует, что показатель камнеобразования снизился с 1,20 ± 1,68 камни/пациент в год до 0,01 ± 0,04 камни/ пациент в год (р < 0,01), в то время как при приеме цитрата калия показатель камнеобразования снизился с 1 года до 5,33 года (в среднем 2,78 ± 1,34 года).

В своем исследовании Rodman и соавт. добавили дополнительный день приема ощелачивающих средств, увеличив дозировку цитрата калия до 50 мЭкв/сут с последующим сочетанием его с бикарбонатом натрия при лечении 17 пациентов с повышенным содержанием солей мочевой кислоты в моче, рецидивирующей почечной коликой и эпизодами отхождения конкрементов [12]. Авторы сообщили, что, если повышать рН мочи до значений 6-8 каждый второй день, это позволяет добиться отсутствия рецидивов камнеобразования в течение 2,5 года.

Sharma и Indudhara назначали пероральный прием гидрокарбоната натрия 23 пациентам без обструкции моче-выводящих путей для достижения рН мочи 6,5-7,0 [13]. Кроме того, пациентам было рекомендовано большее потребление жидкости и прием аллопуринола в случае выявления гиперурикемии или гиперурикозурии. Троим пациентам было проведено хирургическое вмешательство. У большинства пациентов наблюдались признаки растворения камней, а у 18 из них прием ощелачивающих средств позволил избежать рецидива камнеобразования в течение от 6 до 48 мес.

Moran и соавт. в своем исследовании показали необходимость строгого соблюдения режима приема препарата

Таблица. Диета при уратном уролитиазе

Рекомендации Пищевые продукты

Разрешено Молоко, все виды молочных продуктов, овощи, фрукты, мучные и крупяные блюда, жиры, мед, сахар

Полезны Апельсин, арбуз, березовый сок, брусника, виноград, изюм, гранат, груша, дыня, клубника, картофель, лимон, мандарин, кизил, костяника, оливки, морковь, орех грецкий, кедровый, смородина красная и черная, черника, яблоки

Запрещено Мясо внутренних органов животных, мясные и рыбные бульоны, студень, консервы, сельдь, редька, редиска, спаржа, брюссельская капуста, шпинат, щавель, копчености, маринады

Ограничения Мясо, рыба (разрешается в вареном виде не более 5 раз в неделю по 200 г), яйца (не больше 1 в день), икра рыбная, раки, бобовые, грибы, лук, чеснок, шоколад, какао, крепкий чай и кофе

Питьевой режим Показан прием минеральных вод нафтуся, боржоми, славяновская, смирновская

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ

медицинский ^^^ совет 2015 I №4

и контроль уровня рН мочи самим пациентом. Это в сочетании с соблюдением диеты с низким содержанием пуринов и приемом обильного количества жидкости (1-2 л) позволило достигнуть полного растворения камней у 8 (73%) из 11 пациентов с безуспешно проведенным ранее лечением. Трем пациентам была проведена литотрипсия, а у 10 из 11 пациентов в течение 6-24 мес. не наблюдалось рецидива камнеобразования [14].

Доза ощелачивающего вещества, необходимая для повышения рН до 6, варьирует в зависимости от каждого конкретного пациента и чаще всего зависит от пищевого рациона. Пациентам с хронической потерей бикарбонатов, не связанной с болезнями почек (хроническая диарея, илеостома), требуются более высокие дозы. Обычно суточная доза бикарбоната или цитрата, необходимая для растворения камня, составляет 1 мЭкв/кг массы тела; однако они могут быть эффективны и в меньших дозах для временного повышения рН при профилактике камне-образования.

Ранее было выдвинуто предположение, что соли калия (бикарбонаты или цитраты) предпочтительнее натриевых солей, т. к. применение натрия может способствовать экскреции кальция и образованию оксалатных камней. Эта теория не нашла подтверждения в крупных контролируемых исследованиях, однако существуют отдельные сообщения, свидетельствующие о формировании оксалатных камней при такой терапии [11, 13]. Соли калия могут быть противопоказаны пациентам, склонным к гиперкалиемии (например, при почечной недостаточности), а соли натрия в случаях, когда пациенту показано ограничение физической нагрузки (например, при сердечной недостаточности).

Mohammad Nawaz и соавт. опубликовали данные о консервативном лечении 107 камней у 67 пациентов [15]. Поддерживая рН мочи в пределах значений 6,2-6,8 при помощи цитрата натрия, авторы сообщили, что 93 камня (86,9%) были успешно растворены, 6 камней (5,6%) отошли самостоятельно в течение 1 года, а 8 камней (7,5%) были удалены хирургическим путем. У пяти пациентов (7,5%) наблюдался рецидив камнеобразования в течение 3 лет.

Trinchieri и соавт. опубликовали свой опыт консервативной терапии 8 пациентов с рентген-негативными камнями [16]. Исследование было разделено на два периода по 6 нед. каждый: в течение первого периода пациентам было предложено ежедневно выпивать жидкость в объеме 1 500 мл, а в течение второго к приему жидкости добавили прием цитрата калия в дозе 40 мЭкв в день и бикарбоната калия в дозе 20 мЭкв в день. Эффект от терапии оценивался после каждого периода при помощи УЗИ. Как показали результаты исследования, после первого периода лечения улучшения не наблюдалось ни у одного из испытуемых. После второго периода было отмечено растворение камней у троих пациентов. У оставшихся пятерых отмечалось частичное растворение камней. У двоих из них полное растворение было достигнуто на 4-й и 6-й мес. соответственно после продления терапии. Значения объема мочи были неизменны на протяжении всего исследования. При

этом значение рН мочи было более высоким во время второго периода лечения (утром 6,60 ± 1,06 vs 5,53 ± 0,51, p = 0,030; днем 6,53 ±0,70 vs 5,63 ± 0,41, p = 0,007; ночью 6,57 ± 0,51 vs 5,98 ± 0,80, p = 0,092). Переносимость препаратов была хорошей, и прерывания лечения не требовалось.

Moran и соавт. опубликовали результаты терапии 11 пациентов после одной или нескольких неудачных попыток хирургического лечения уратных камней [17]. Согласно результатам, у четверых из восьми пациентов были обнаружены двусторонние камни почек. У 67% пациентов обнаружены одиночные правосторонние камни. Четыре пациента заявили, что им была прописана консервативная терапия, однако сами пациенты ее не соблюдали, другие 4 пациента сообщили, что им никогда не прописывалась консервативная терапия, а 3 других пациента принимали прописанную терапию нерегулярно. Всем пациентам было рекомендовано самостоятельно устанавливать дозу препарата, для поддержания рН мочи в диапазоне 6,0-6,5 и вести при этом дневник. По результатам исследования только трем пациентам (27%) потребовалось последующее вмешательство в виде контактной литотрипсии. Авторы пришли к заключению, что при лечении вторичных пациентов с уратными камнями медикаментозная терапия является эффективным и надежным методом, способным избавить 73% пациентов от необходимости хирургического вмешательства.

Эффективность консервативной терапии уратных камней была показана и в ряде отечественных исследований.

Так, С.Н. Калининой и соавт. опубликованы результаты лечения 24 пациентов с уратными камнями [18]. У 14 пациентов было выявлено нарушение оттока мочи из почек с расширением чашечно-лоханочной системы и мочеточника, в связи с чем им была произведена установка катетера-стента. Четырем пациентам из-за отсутствия эффекта от литолической терапии была выполнена ДЛТ. У 10 пациентов конкременты мочеточников не нарушали пассаж мочи по верхним мочевым путям, и им сразу же была назначена литолитическая терапия Блемареном. Препарат растворяет и предупреждает образование мочекислых камней за счет ощелачивания мочи до значений рН 6,6-6,8.

При обследовании, проведенном спустя месяц после лечения Блемареном, у всех пациентов в исследовании было отмечено полное или частичное растворение камней в мочеточниках. Суточный диурез в обеих группах оставался в пределах от 1,5 до 2,0 л. У 14 (58,3%) пациентов с уратным нефролитиазом при контрольном обследовании было констатировано полное растворение камней; особенно высокая эффективность цитратной терапии отмечена в группе с камнями мочеточников без нарушения пассажа мочи из почек и без дренирования ВМП. У 10 (41,7%) пациентов размеры конкрементов уменьшились, в т. ч. за счет частичного нисходящего литолиза.

В работе П.В. Глыбочко и соавт. были представлены результаты консервативной цитратной терапии Блемареном 35 пациентов при уратных камнях мочеточников [19]. В подавляющем числе наблюдений (31 (88%))

медицинский ^^^ совет 2015 I №4

в связи с нарушением пассажа мочи по верхним мочевым путям до начала лечения устанавливался мочеточни-ковый стент для восстановления адекватного оттока мочи. Цитратная терапия позволила добиться полного растворения конкрементов в течение 2 мес. у 25 (72%) пациентов. Еще у 14% пациентов удалось добиться уменьшения размеров камней. Только в отношении 14% пациентов с уратными камнями мочеточников литолиз оказался неэффективным.

Также в лечении уратных камней применяются препараты, ингибирующие ксантиноксидазу, благодаря чему затрудняется превращение пуринов в ксантины, а затем в мочевую кислоту [20]. Начиная с 1964 г. было много сообщений о профилактике уролитиаза при применении аллопуринола, но ни одно из них не было подкреплено проспективными рандомизированными исследованиями.

De Vries и соавт. показали, что применение аллопуринола в дозе 300-500 мг/сут в сочетании с обильным потреблением жидкости эффективно для предотвращения формирования уратных камней [21]. При этом ощелачивание не проводилось, а рН мочи составлял 4,8-5,4. В течение года у 5 из 7 пациентов не наблюдалось образование камней (а у двоих развились побочные эффекты). Одному пациенту с множественными камнями была проведена такая же терапия с дополнительным ощелачиванием мочи, что привело к растворению камня в течение 15 мес.

BLechman и соавт. сообщили об уменьшении конкрементов у трех из четырех пациентов, в то время как у четвертого пациента сохранялись оксалатные и уратные камни, а также высокий уровень мочевой кислоты в плазме, несмотря на ежедневный прием 800 мг аллопуринола [22]. Исследователи предположили, что прием аллопуринола позволяет избежать необходимости соблюдения диеты с низким содержанием пуринов.

Anderson и соавт. сообщили, что ни у одного из 12 пациентов, страдающих подагрой, с частыми эпизодами

почечной колики и отхождением конкрементов, в течение последующих 2-28 мес. не было отмечено отхожде-ния конкрементов после 2-недельного курса терапии аллопуринолом в дозе 200-800 мг [20].

Gutman и Yu в 1964 г. исследовали 108 человек с урат-ным литиазом (84 пациента с первичной подагрой, 8 с неопластическими процессами, 16 с идиопатической гипоурикозурией или гиперурикозурией), рефрактерных к традиционной терапии (соблюдение диеты, прием жидкостей, ощелачивание мочи). Авторы сообщили, что эпизоды почечной колики и отхождения конкрементов прекратились у всех, кроме 10 пациентов, из которых у 5 наблюдались смешанные уратные камни в сочетании с мочевой инфекцией, а у остальных 5 пациентов имело место неадекватное дозирование препарата или прекращение его приема из-за рефрактерности к терапии [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Литературные данные подтверждают эффективность консервативной терапии уратного литиаза как с целью хемолиза, так и с целью метафилактики камнеобразования. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что перед началом хемолитической терапии в случае наличия обструкции верхних мочевых путей последняя должна быть устранена при помощи дренирования. В виду малой инвазивности консервативной терапии ее целесообразно рассматривать в качестве метода первой линии при лечении уратных камней. К сожалению, современная литература содержит недостаточное количество крупных рандомизированных исследований на эту тему. В этой связи проведение детальных рандомизированных контролируемых исследований с целью доказательства эффективности, безопасности и формулирования более четких показаний консервативной терапии уратного литиаза представляется особенно актуальным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Baker PW, Coyle P, Bais R et al. Influence of season, age, and sex on renal stone formation in South Australia. Med. J. Aust, 1993, 159: 390392.

2. Federle MP, McAninch JW, Kaiser JA et al. Computed tomography of urinary calculi. AIR Am. J. Roentgenol., 1981, 136: 255-258.

3. Resnick MI, Kursh ED, Cohen AM. Use of computerized tomography in the delineation of uric acid calculi. J. Urol., 1984, 131: 9-10.

4. Nakada SY, Hoff DG, Attai S et al. Determination of stone composition by noncontrast spiral computed tomography in the clinical setting. Urology, 2000, 55: 816-819.

5. Honda M, Yamamoto K, Momohara C et al. Oral chemolysis of uric acid stones. Hinyokika Kiyo., 2003, 49(6): 307-310.

6. Chugtai MN, Khan FA, Kaleem M et al. Management of uric acid stone. J. Pak. Med. Assoc., 1992, 42(7): 153-155.

7. Rodman JS. Intermittent versus continuous alkaline therapy for uric acid stones and ureteral stones of uncertain composition. Urology, 2002, 60(3): 378-382.

8. Becker A. Uric acid stones. Nephrology, 2007, 12: 21-25.

9. Weirich W, Frohneberg D, Ackermann D et al. Practical experiences with antegrade local chemolysis of struvite/apatite, uric acid and cystine calculi in the kidney. Urologe A., 1984, 23(2): 95-98.

10. Gutman AB, Yu TF. Uric acid nephrolithiasis. Am. J. Med., 1968, 45: 756-779.

11. Pak CY, Sakhaee K, Fuller C. Successful management of uric acid nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney Int., 1986, 30: 422-428.

12. Rodman JS. Prophylaxis of uric acid stones with alternate day doses of alkaline potassium salts. J. Urol., 1991, 145: 97-99.

13. Sharma SK, Indudhara R. Chemodissolution of urinary uric acid stones by alkali therapy. Urol. Int., 1992, 48: 81-86.

14. Moran ME, Abrahams HM, Burday DE et al. Utility of oral dissolution therapy in the management of referred patients with secondarily treated uric acid stones. Urology, 2002, 59: 206-210.

15. Mohammad NC, Farakh AK, Mohammad K et al. Management of uric acid stone. J. Pak. Med. Assoc., 1992: 153-155.

16. Trinchieri A, Esposito N, CasteLnuovo C. Dissolution of radioLucent renal stones by oral aLkaLini-zation with potassium citrate/potassium bicarbonate. Arch. Ital. Urol. AndroL, 2009, 81(3): 188-191.

17. Moran ME, Abrahams HM, Burday DE et aL. UtiLity of oraL dissoLution therapy in the management of referred patients with secondariLy treated uric acid stones. Urology, 2002, 59(2): 206-210.

18. Калинина С.Н., Кореньков Д.Г., Мелконян А.Б. Опыт применения цитратной смеси Блемарен у больных с камнями мочеточников. Клиническая нефрология, 2013, 5: 30-32.

19. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М. и др. Современная консервативная (цитратная) терапия при уратных камнях мочеточников. Урология, 2014, 5: 10-13.

20. Anderson EE, RundLes RW, SiLberman HR et aL. ALLopurinoL controL of hyperuricosuria: A new concept in the prevention of uric acid stones. J. Urol., 1967, 97: 344-347.

21. De Vries A, Frank M, Liberman UA et aL. ALLopurinoL in the prophyLaxis of uric acid stones. Ann. Rheum. Dis., 1966, 25: 691-693.

22. BLechman WJ, Rosenberg DG, HiLf P. Use of aLLopurinoL in gout, hyperuricemia and uric acid Lithiasis. South. Med. J., 1967, 60: 215-218.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.