CC BY
14INTERNATIONAL SCIENTIFIC-PRACTICAL CONFERENCE ACTUAL ISSUES OF AGRICULTURAL DEVELOPMENT: PROBLEMS AND
SOLUTIONS
JUNE 6-7, 2023
КОНСЕНСУСНАЯ ОЦЕНКА IN SILICO ПРОГНОЗА БИОЛОГИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ И ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ, НОВЫХ КОМПЛЕКНЫХ
СОЕДИНЕНИЙ СЕМИКАРБАЗИДА И ХИНАЛЬДИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Тажиева Галия Руслановна
докторант, Институт общей и неорганической химии АН РУз Научный руководитель - Ибрагимова Мавлюда Рузметовна Ташкент, Узбекистан smart_girl [email protected] https://doi.org/10.5281/zenodo.7997040
Аннотация. Анализ новых комплексных соединений на основе семикарбазида и хинальдиновой кислоты методом in silico для консенсусной оценки прогнозируемой биологической активности и острой токсичности. Выявлено, что анализируемые соединения могут проявлять широкий спектр биоактивности, являются малотоксичными.
Ключевые слова: семикарбазид, хинальдиновая кислота, in silico, фитопатогены, биологическая активность, острая токсичность.
Известно, что во всех странах мира сельское хозяйство является неотъемлемой и важной отраслью всей экономики страны и главным источником продовольствия. Интенсивно развивающееся сельскохозяйственное производство требует более широкого ассортимента удобрений, содержащих несколько питательных элементов, а также обладающие биологической активностью [1]. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение биологической активности и острой токсичности новых комплексных соединений на основании компьютерного прогнозирования (in silico).
Взаимодействие двух биологически активных веществ, таких как семикарбазид и хинальдиновая кислота, которая в свою очередь встречается во всех живых организмах [2], может привести к усилению свойств лигандов, т.е. проявлению синергизма. Препараты на основе биоактивных веществ, способны проявлять ряд необходимых свойств, как например антибактериальные свойства.
На основании вышеизложенного был осуществлен целенаправленный синтез координационных соединений никеля и железа, обладающих малой токсичностью и высокой биологической активностью с хинальдиновой кислотой и семикарбазидом.
В результате физико-химических исследований были определены состав и структура новых соединений, представляющие собой смешанолигандные комплексы C10H10NO4Ni, C51H52N9O16Fe2.
В настоящее время для всесторонней оценки новых соединений достаточно широко применяют методы компьютерного моделирования, получивших общее название in silico. Подход in silico является многоуровневым, с его использованием исследователь, основываясь только на структуре соединения, имеет возможность смоделировать разнообразные характеристики и взаимодействие отдельных молекул, биохимические процессы и функционирование отдельных физиологических систем. Прогноз токсичности in silico помогает дополнить существующие методы токсичности in vitro для определения токсических эффектов химических веществ, тем самым сводя к минимуму время, необходимость испытаний и связанные с этим затраты.
INTERNATIONAL SCIENTIFIC-PRACTICAL CONFERENCE ACTUAL ISSUES OF AGRICULTURAL DEVELOPMENT: PROBLEMS AND
SOLUTIONS
JUNE 6-7, 2023
Данные специализированные программные продукты предсказывают более 4300 видов биологической активности, механизмов действия и специфической токсичности потенциально перспективных соединений, основываясь на их структурных формулах со средней точностью прогноза около 95 %. В качестве программ для исследовательской работы были выбраны PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), GUSAR (General Unrestricted Structure-Activity Relationships), которые имеют высокую степень вероятности [3]. Препараты были изучены предлагаемым методом компьютерного моделирования, так называемые подходы in silico связанных с биологической оценкой ингибирующих свойств комплекса.
Для компьютерного прогнозирования биологической активности производных семикарбазида, структурные формулы были получены в виде файлов формата MOL. Мы рассмотрели спрогнозированные активности производных семикарбазида, значения вероятностей проявления которых, находились в пределах от Pa>0,06 до Pa>0,5.
В результате был получен прогноз о потенциале биологической активности заданных структур. Исследуемые соединения проявляют биологическую активность -способность ингибировать по отношению к таким фитопатогенам, как Burkholderia, Pseudomonas fl.,. Mycoplasma и другие с вероятностью Ра в диапазоне от 0.0655 до 0.5846. Результаты расчетов приведены в таблице 1.
Таблица.1
Результаты прогнозирования биологических эффектов комплексных соединений
семикарбазида.
Соединение Вид биологической активности Название фитопатогена Ра
антибактериальная Bacillus sp. 0.3743
Pseudomonas fluoresce 0.3116
Mycobacterium 0.0655
Mycoplasma putrefacie 0.1438
Burkholderia sp. 0.4859
Pectobacterium sp. 0.0829
Clostridium sp. 0.5846
противогрибковая Mucor 0.3792
Aspergillus niger 0.2144
C5lH52N9Ol6Fe2 Penicillium marneffei 0.2312
* антибактериальная Bacillus sp. 0.3404
Pseudomonas fluoresce 0.1565
Mycobacterium 0.2376
Mycoplasma putrefacie 0.0835
Burkholderia sp. 0.4288
Pectobacterium sp. 0.0954
Clostridium sp. 0.3599
противогрибковая Mucor sp. 0.2405
Aspergillus niger 0.1711
CioHioNO4Ni Penicillium sp. 0.1219
INTERNATIONAL SCIENTIFIC-PRACTICAL CONFERENCE ACTUAL ISSUES OF AGRICULTURAL DEVELOPMENT: PROBLEMS AND
SOLUTIONS
JUNE 6-7, 2023
Согласно данным приведенным в табл.1 новые заявленные соединения способны проявлять биологическую активность в виде способности к подавлению роста определенного ряда бактерий, являющиеся фитопатогенными и соответственно, вызывающие разного рода болезни, такие как хлороз, бактериоз, увядание, некроз, гнили итд. Из литературы известно, что такие фитопатогены как Ps. fluorescens, Bacillus, Clostridium и Burkholderia являются возбудителями гнили, которые впоследствии приводят к увяданию растений. Согласно, современным исследованиям возбудителями большой группы болезней, подобных «ведьминым метлам» и желтухам, служат не вирусы, как считалось ранее, а фитоплазмы, такие как Mycoplasma sp. Данные фитоплазмы вызывают желтую карликовость риса, столбур пасленовых, реверсию, или махровость смородины, позеленение плодов цитрусовых, курчавую мелколистность (карликовость) шелковицы, пролиферацию и мелкоплодность яблони, филлодии клевера, карликовость кукурузы и другие [4].
Из данных приведенных в диаграмме (Рис.1) видно, что по прогнозу комплекс C51H52N9O16Fe2 проявляет большую биологическую активность по ряду фитопатогенов, чем комплекс C10H10NO4Ni. Такая же ситуация наблюдается и в отношении противогрибковой активности. Это можно объяснить наличием в комплексе C51H52N9O16Fe2 целой молекулы семикарбазида.
♦ Pa(Fe) Pa(Ni)
Рис.1 - Антибактериальный эффект новых комплексных соединений семикарбазида (C10H10NO4Ni, C51H52N9O16Fe2).
Приведенные данные в табл.1 говорят о наличии фунгицидной активности к ряду фитопатогенных грибов таких, как Mucor, Aspergillus и Penicillium. Возбудителями такой группы болезней, как плесневение семян и плодов являются грибы из родов Penicillium, Aspergillus, Mucor и др. Черная плесень наиболее часто вызывается грибами из рода Aspergillus. Зачастую образуется при развитии гриба Aspergillus niger Tiegh. Пораженные семена покрываются бархатистыми мелкими подушечками темного цвета. Виды этого рода встречаются на семенах многих древесных пород. Они снижают посевные качества семян, а также могут вызывать загнивание проростков и полегание сеянцев.
Зеленая плесень вызывается многими видами грибов рода Penicillium. На поверхности пораженных семян образуются рыхлые налеты грибницы. Грибница
INTERNATIONAL SCIENTIFIC-PRACTICAL CONFERENCE ACTUAL ISSUES OF AGRICULTURAL DEVELOPMENT: PROBLEMS AND
SOLUTIONS
JUNE 6-7, 2023
разрастается довольно быстро, проникает во внутренние ткани семян, вызывает их загнивание и потерю всхожести [5].
Прогноз in silico для этих перспективных веществ значений LD50 для крыс перорально был выполнен с помощью компьютерной системы (online ресурса General Unrestricted Structure-Activity Relationships, БД 8972 соединений) с использованием включенных в эту систему баз данных по структуре и токсичности известных химических соединений [6].
Antifungal Effects
0,1 0
0 12 3 4
♦ Pa(Fe) Pa(Ni)
Рис.2 - Противогрибковый эффект новых комплексных соединений семикарбазида (C10H10NO4Ni, C51H52N9O16Fe2).
По найденному консенсусному показателю LD50 определяли класс токсичности соединений, в соответствии с классификацией OECD. Полученные данные представлены в таблицах 2 и 3.
Таблица.2
Результаты прогноза токсических эффектов соединения C51H52№O16Fe2 Острая токсичность для крыс, предсказанная GUSAR_
Rat IP LD50 Log10(mmol/kg) Rat IV LD50 log10(mmol/kg) Rat Oral LD50 log10(mmol/kg) Rat SC LD50 log10(mmol/kg)
0,070 out of AD 0,627 in AD 0,745 in AD 0,179 in AD
Rat IP LD50 (mg/kg) Rat IV LD50 (mg/kg) Rat Oral LD50 (mg/kg) Rat SC LD50 (mg/kg)
533,400 out of AD 107,400 in AD 2527,000 in AD 686,800 in AD
Классификация химических веществ по острой токсичности для грызунов в соответствии с проектом OECD_
Rat IP LD50 Classification Rat IV LD50 Classification Rat Oral LD50 Classification Rat SC LD50 Classification
Class 5 out of AD Class 4 in AD Class 5 in AD Class 4 in AD
INTERNATIONAL SCIENTIFIC-PRACTICAL CONFERENCE ACTUAL ISSUES OF AGRICULTURAL DEVELOPMENT: PROBLEMS AND
SOLUTIONS
JUNE 6-7, 2023
Из данных прогноза видно (табл.2,3), что анализируемые соединения относятся к 4-му, 5-му классу токсичности. Таким образом, анализируемые структуры являются малотоксичными.
Таблица.3
Результаты прогноза токсических эффектов соединения C10H10NO4NL Острая токсичность для крыс, предсказанная GUSAR_
Rat IP LD50 Log10(mmol/kg) Rat IV LD50 log10(mmol/kg) Rat Oral LD50 log10(mmol/kg) Rat SC LD50 log10(mmol/kg)
0,088 in AD 0,770 in AD 0,643 in AD 0,130 in AD
Rat IP LD50 (mg/kg) Rat IV LD50 (mg/kg) Rat Oral LD50 (mg/kg) Rat SC LD50 (mg/kg)
204,800 in AD 42,570 in AD 1103,000 in AD 338,700 in AD
Классификация химических веществ по острой токсичности для грызунов в соответствии с проектом OECD_
Rat IP LD50 Classification Rat IV LD50 Classification Rat Oral LD50 Classification Rat SC LD50 Classification
Class 4 in AD Class 4 in AD Class 4 in AD Class 4 in AD
Показано, что анализируемые соединения могут проявлять широкий спектр
биологической активности в виде ингибирующей способности к ряду фитопатогенов,
являются малотоксичными, что подтверждает обоснованность их дальнейшего изучения.
Установлена целесообразность дальнейшего изучения полученных комплексов методом in
vitro и методом полевых испытаний.
REFERENCES
1. Дашко Н.С., Карчевская В.Г. «РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКИХ КОМПЛЕКСНЫХ NS УДОБРЕНИЙ» 9 Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Россия молодая» ,2017
2. Jinyun Bai Inorganic chemistry Acta, 2019 P. 45
3. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource // - Chem Heterocycl. - 2014. -Comp 3., P. 444 - 45.
4. Горленко М.В. Бактериальные болезни растений//Изд.высшая школа. Москва, 1996, 320 с.
5. Сокирко В.П., Горьковенко В.С., Зазимко М.И. Фитопатогенные грибы (морфология и систематика) //Краснодар, 2014, 147 с.
6. Lagunin, A. QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction / A. Lagunin, A. Zakharov, D. Filimonov, V. Poroikov. - Text (visual) : unmediated // Mol. Inform. - 2011., Vol. 30., P. 241 - 250
