CC BY
19
МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ
DOI: 10.32743/UniChem.2022.96.6.13857
IN SILICO СРАВНЕНИЕ КВЕРЦЕТИНА С СИНТЕТИЧЕСКИМ ИНГИБИТОРОМ 5ЛО МЕСАЛАЗИНОМ
Маматова Иродахон Юсуповна
доц. кафедры биологической химии, PhD, Андижанский государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, г. Андижан
IN SILICO COMPARISON OF QUERCETIN WITH SYNTHETIC 5LO INHIBITOR MESALAZINE
Mamatova I. Yu.
Andijan State Medical Institute Associate professor of the Department of biochemistry, PhD,
Republic of Uzbekistan, Andijan
АННОТАЦИЯ
Одним из эффективных синтетических лекарств, направленных на лечение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как язвенный колит и болезнь Крона, считаются ингибиторы 5-липооксигеназы (5ЛО). Но, к сожалению, пациенты часто подвергаются серьезным побочным эффектам при лечении современными ингибиторами 5ЛО. Растительный флавоноид кверцетин считается соединением, которое может действовать как ингибитор 5ЛО и может быть лучшей альтернативой существующим ингибиторам 5ЛО с точки зрения эффективности без побочных эффектов или с меньшим количеством побочных эффектов.
ABSTRACT
5-lipoxygenase (5LO) inhibitors are considered to be one of the effective synthetic drugs aimed at the treatment of inflammatory bowel diseases (IBD), such as ulcerative colitis and Crohn's disease. But unfortunately, patients are often exposed to serious side effects when treated with modern 5 L O inhibitors. The plant flavonoid Quercetin is considered to be a compound that can act as a 5LO inhibitor and may be a better alternative to existing 5LO inhibitors in terms of efficacy without side effects or with fewer side effects.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, молекулярный докинг, кверцетин, ингибиторы 5-липооксигеназы.
Keywords: inflammatory bowel diseases, molecular docking, quercetin, 5-lipoxygenase inhibitors.
Введение
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) -это заболевание, при котором кишечник подвергается воспалению. Точная причина ВЗК остается неясной, но общепризнано, что его этиопатология является многофакторной, включая генетическую предрасположенность, нарушение толерантности слизистой оболочки к просветным микробным и диетическим антигенам, дисфункцию слизистого барьера, нарушение иммунной системы слизистой оболочки или нарушений эндогенной системы, факторы окружающей среды, образа жизни, что приводит к хроническому воспалению [2; 5; 8; 11; 10; 3]
Сульфасалазин является одним из основных средств при лечении колита. В состав сульфасалазина входят вещества месалазина (5-аминосалициловая кислота), которые оказывают противовоспалительное действие, и сульфапиридин, который обеспечивает
попадание месалазина в толстую кишку. Компонент месалазина подавляет воспаление путем ингиби-рования активности липоксигеназы нейтрофильных клеток и синтеза метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), которые являются медиаторами воспаления. 5-липооксигеназа (5ЛО) является основным ферментом метаболического пути арахидоновой кислоты (АА), что приводит к выработке провоспалительных медиаторов [4; 1]. Но, к сожалению, пациенты часто подвергаются серьезным побочным эффектам при лечении современными ингибиторами 5ЛО.
Несмотря на развитие фармакологии, до сих пор не были выработаны лекарства для лечения воспаления кишечника, не вызывающие побочных эффектов. Исходя из вышесказанного, одной из актуальных проблем считается выработка натуральных аналогов ингибитора ЛОГ без побочных эффектов.
Библиографическое описание: Маматова И.Ю. IN SILICO СРАВНЕНИЕ КВЕРЦЕТИНА С СИНТЕТИЧЕСКИМ ИНГИБИТОРОМ 5ЛО МЕСАЛАЗИНОМ // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2022. 6(96). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/13857
В исследованиях, проведенных недавно, сообщается об ингибирующих свойствах 5ЛО кверце-тина [7]. Это природное флавоноидное соединение обладает антиоксидантным свойством, сходным с другими химически синтезированными ингибиторами 5ЛО, и, вероятно, может стать безопасной альтернативой при лечении воспаления кишечника посредством ингибирования 5ЛО. Целью данного исследования было выявление различий между натуральным и синтетическим ингибитором липооксиге-назы. В данном исследовании мы провели т бШсо сравнение между природным соединением кверце-тином и широко используемыми традиционными препаратами (месалазин) в качестве ингибитора ли-пооксигеназы.
Методы исследования
Молекулярные свойства и сходство с лекарственным средством
Молекулярные свойства и сходство с лекарственным средством каждого выбранного соединения были проанализированы с помощью редактора МоНшрп-аНо^еЪМБ 3.81
(Шр://тоНшрка^оп.сот:9080МеЬтеМеЬте.^т1) и МоЬо!^Х.С.: Предсказание сходства лекарств и молекулярных свойств (molsoft.com/mprop/), который предсказывает молекулярные свойства из за-
Структура синтетического и нат
данных допустимых структур и на основе этих молекулярных свойств дает общую оценку сходства с лекарственным средством.
Методы прогнозирования in silico
Прогнозирование общей активности осуществлялось с использованием программного обеспечения PASS (Прогнозирование спектров активности веществ) (http://way2drug.com/PassOnline/) [6; 9]. Значения LD50 для крыс с пятью типами введения (пероральное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, ингаляционное) были спрогнозированы с помощью программного обеспечения GUSAR (http://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict.html).
Прогноз острой токсичности препарата
Прогноз острой токсичности веществ был проведен на основе химической структуры препаратов с помощью программного обеспечения Gusar (http://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict).
Результаты и обсуждения
Чтобы сравнить аффинность связывания кверце-тина с обычным лекарственным средством от воспаления кишечника атомные координаты месалазина вместе с кверцетином были извлечены из базы данных PubChem. Структурная информация об этих соединениях обобщена в таблице 1.
Таблица 1.
ого ингибитора липооксигеназы
Наименование компонента Номер Pubchem CID lD-конформация
Месалазин 4075
Кверцетин 5280343
Молекулярные свойства кверцетина по срав- предсказанные инструментом редактора Molinspi-
нению с обычным лекарственным средством, ration WebME, представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Молекулярные свойства лекарства и кверцетина
Свойства Детали Значения
месалазин кверцетин
miLogP Коэффициент разделения октанола и воды logP 0,92 1,68
TPSA Молекулярная полярная площадь поверхности (PSA) 83,55 131,35
N atoms Количество неводородных атомов 11 22
MW Молекулярная масса 153,14 302,24
N ON Количество водородсвязывающего акцептора (О и N атомы) 4 7
nOHNH Количество водородсвязывающих доноров (ОН и NH группы) 4 5
N violations Количество нарушений пяти правил 0 0
nrotb Количество поворотных соединений 1 1
volume Молекулярный объем 130,35 240,08
Из прогноза молекулярных свойств очевидно, что количество доноров и акцепторов водородных связей в кверцетине превышает количество месалазина. В соответствии с прогнозом в своей структуре кверцетин содержит 7 акцепторов водородных связей и 5 доноров водородных связей (таблица 2). Помимо статуса водородных связей, он имеет молекулярную массу 302,238 и логарифмическое значение P 1,68 (таблица 2). Так же, как и месалазин, кверцетин не нарушает «правила пяти» (Липински), данное правило помогает определить его свойства для перорального применения. Кверцетин также имеет высокую полярную площадь по сравнению с синтетическим препаратом.
Общая оценка сходства лекарств для молекул лекарств - это распределение, смещенное вправо, достигающее максимума в диапазоне 0,8-1,2 по шкале сходства лекарств. Оценка сходства лекарств препаратов была предсказана Molsoft L.L.C.:
Острая токсичность крыс, пр
Drug-Likeness and molecular property prediction tool. (https://molsoft.com/mprop/). Результат прогноза приведен в таблице 3. Результаты показывают высокий показатель кверцетина со значением 0,52, тогда как синтетический препарат месалазин имеет значение 0,22 (таблица 3).
Таблица 3.
Оценка сходства лекарств
Ингибиторы Показатель
Месалазин 0,22
Кверцетин 0,52
Острая токсичность обоих препаратов была изучена программой GUSAR, данные исследования прогноза приведены в таблице 4.
Таблица 4.
юванная программой GUSAR
Препарат ВБLD50 Log10 (mmol/kg) BBLD50 log10 (mmol/kg) 0LD50 log10 (mmol/kg) 0LD50 log10 (mmol/kg)
Месалазин 0,768 0,250 1,243 0,802
Кверцетин 0,484 0,840 0,797 1,070
Препарат ВБLD50 (mg/kg) BBLD50 (mg/kg) 0LD50 (mg/kg) ^D50 (mg/kg)
Месалазин 898,400 272,600 2682,000 971,500
Кверцетин 920,300 2089,000 1892,000 3550,000
Таблица 5. Классификация химических веществ по острой токсичности для грызунов
Препарат ВБ LD50 классификация ВВ LD50 классификация 0LD50 классификация mD50 классификация
Месалазин класс 5 класс 4 класс 5 класс 4
Кверцетин класс 5 нетоксичен класс 4 нетоксичен
Применение: ВБ - внутрибрюшинно, ВВ - внутривенно, О - орально, П - подкожно.
Из результатов прогноза очевидно, что острая токсичность у месалазина при всех видах введения входит в класс малоопасных веществ, тогда как кверцетин считается наиболее безопасным компонентом по сравнению с синтетическим препаратом меса-лазином.
Заключение
Наше исследование in silico убедительно предсказало превосходство природного соединения кверцетина над обычными лекарственными средствами в качестве ингибитора липооксигеназы, и это указывает на необходимость дальнейшего изучения этого соединения in vitro в будущем.
Список литературы:
1. Charlier C., Michaux C. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non steroidal anti-inflammatory drugs // Eur J Med Chem. - 2003. - № 38. - P. 645-659.
2. Elson C.O. Experimental models of intestinal inflammation: New insights into mechanisms of mucosal homeostasis / eds. P.L. Ogra, J. Mestecky, M.E. Lamm, W. Strober [et al.] // Mucosal Immunology, 2nd ed. - San Diego, CA : Academic Press; 1999. - P. 1007-1033.
3. Exosome-mediated effects and applications in inflammatory bowel disease / D.K.W. Ocansey, L. Zhang, Y. Wang, Y. Yan [et al.] // Biol Rev CambPhilos Soc. - 2020. - № 95. - P. 1287-1307.
4. Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes // Advances in eicosanoid biology. Science. - 2001. - № 294. - P. 1871-1875.
5. German A.J., Hall E.J., Day M.J. Chronic intestinal inflammation and intestinal disease in dogs // J Vet Intern Med. -2003. - № 17. - P. 8-20.
6. Komp'yuternoe prognozirovanie spektrov biologicheskoi aktivnosti khimicheskikh soedinenii: Vozmozhnosti i ogranicheniya [Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: Opportunities and limitations] / D.A. Filimonov, D.S. Druzhilovskiy, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova [et al.] // Biomed. Chem. Res. Meth. - 2018. - 1:e00004.
7. Lipoxygenase interactions with natural flavonoid, quercetin, reveal a complex with protocatechuic acid in its X-ray structure at 2.1 Ä resolution Proteins: Structure, 54 / O.Y. Borbulevych, J. Jankun, S.H. Selman, E. Skrzypczak-Jankun. - 2004.
8. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Bhan A.K. Immune networks in animal models of inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. - 2003. - № 9. - P. 246-259.
9. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / D.A. Filimonov, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova, A.V. Rudik [et al.] // Chem. Heterocycl. Comp. - 2014. - № 50. - P. 444457.
10. PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar.
11. Ulcerative colitis / R. Ungaro, S. Mehandru, P.B. Allen, L. Peyrin-Biroulet [et. al] // Lancet. - 2017. - № 389. -P. 1756-1770.
