CC BY
23
^^[jtegmpfe [pox^friM^ ==
УДК 615.015.11:577.322:615.015.42/.44::[616.379-008.64+616.894-053.8]
КОНСЕНСУСНАЯ ОЦЕНКА IN SILICO ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ RAGE-ИНГИБИТОРОВ
П.М. Васильев1'2, А.А. Спасов1'2, А.Н. Кочетков1, Д.А. Бабков1'2, Р.А. Литвинов1'2
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
1кафедра фармакологии и биоинформатики; 2Научный центр инновационных лекарственных средств
Для 87 новых синтезированных соединений десяти структурно различных химических классов, с использованием нейросетевой модели на основе докинга, выполнен виртуальный скрининг RAGE-ингибирующей активности. Найдено 26 потенциально активных по прогнозу RAGE-ингибиторов. Для десяти наиболее перспективных структур с помощью системы Microcosm ADMET и online ресурсов GUSAR, admetSAR, pkCSM и ProTox произведена консенсусная оценка in silico значений LD50 для крыс перорально и определены классы токсичности. Показано, что все прогнозируемые соединения относятся к четвертому классу токсичности и являются малотоксичными.
Ключевые слова: мультитаргетные RAGE-ингибиторы, консенсусный прогноз, in silico, острая токсичность, класс токсичности, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера.
DOI 10.19163/1994-9480-2020-1 (73)-31-33
THE CONSENSUS ESTIMATION IN SILICO OF ACUTE TOXICITY OF MULTI-TARGET RAGE INHIBITORS
P.M. Vassiliev1'2, A.A. Spasov1'2, A.N. Kochetkov1, D.A. Babkov1'2, R.A. Litvinov1'2
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation,
department of Pharmacology and Bioinformatics; 2Research Center of Innovative Drugs
The virtual screening of RAGE inhibitory activity for 87 novel synthesized compounds of 10 structurally different chemical classes using neural network model on base of docking was carried out. According prediction, 26 potential active structures were found. By means of Microcosm ADMET system and online resources GUSAR, admetSAR, pkCSM and ProTox, the consensus estimation in silico of LD50 values for rats orally for 10 most prospective structures was performed and toxicity classes were determined. It was shown that all predicted compounds have been belonged to 4 toxicity class and are low toxic.
Key words: multi-target RAGE inhibitors, consensus prediction, in silico, acute toxicity, toxicity class, diabetes mellitus, Alzheimer's disease.
При сахарном диабете из-за хронической гипергликемии происходит значительное усиление неферментативного гликирования белков. Образующиеся конечные продукты гликирования взаимодействуют затем со своими специфическими рецепторами (RAGE), что приводит к осложнениям сахарного диабета и развитию болезни Альцгеймера [3, 8, 10]. Таким образом, ингибиторы RAGE могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для лечения указанных патологий. С другой стороны, лекарственные соединения не должны обладать сколько-нибудь выраженными побочными эффектами, в первую очередь, они должны быть малотоксичными. Поэтому предварительная оценка in silico острой токсичности потенциально активных RAGE-ингибиторов является одной из актуальных задач при поиске новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Консенсусный прогноз in silico острой токсичности новых высоко активных мультитаргетных RAGE-ингибиторов, найденных в результате виртуального
скринига 87 химических соединений десяти различных химических классов.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Предварительно на основе методологии искусственных нейронных сетей были построены модели зависимости уровня RAGE-ингибирующей активности от полученных с помощью докинга показателей аффинности соединений к белкам-мишеням сигнального пути RAGE-NF-kB [9]. С помощью этих нейросетевых моделей среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов был выполнен виртуальный скрининг структур с ожидаемой выраженной RAGE-ингибирующей активностью. По результатам поиска т silico выявлено 26 потенциально активных по прогнозу RAGE-ингибиторов, среди которых десять соединений обладают высокой активностью [1].
Прогноз т sШco для этих десяти перспективных веществ значений LD5o для крыс перорально был выполнен с помощью пяти компьютерных систем с использованием включенных в эти системы баз данных по структуре и токсичности известных химических соединений:
1) оригинальной системы Microcosm ADMET v6.6.17, БД 3741 соединений;
2) on-line ресурса GUSAR, БД 8972 соединений [6];
3) on-line ресурса admetSAR, БД 10207 соединений [4];
4) on-line ресурса pkCSM, БД ~10000 соединений [7];
5) on-line ресурса ProTox, БД 38515 соединений [5].
Итоговая консенсусная оценка величины LD50 для каждого соединения рассчитывалась как среднее арифметическое пяти прогнозных значений LD50, полученных с помощью пяти вышеуказанных компьютерных систем.
По найденному консенсусному показателю LD50 определяли класс токсичности соединений, в соответствии с классификацией OECD [2].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате виртуального скрининга с помощью нейросетевой модели [9] среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов было найдено 26 потенциально активных RAGE-ингибиторов, из которых десять соединений по прогнозу обладают высокой активностью [1]. Структуры этих десяти веществ приведены на рис.
Результаты консенсусного прогноза с помощью систем Microcosm ADMET, GUSAR, admetSAR, pkCSM и ProTox значений LD50 для крыс перо-рально и классов токсичности соединений (I-X) приведены в табл.
Из данных табл. видно, что все десять веще ств относятся к четвертому классу токсичности, то есть являются малотоксичными соединениями.
Рис. Структуры высокоактивных RAGE-ингибиторов Консенсусный прогноз острой токсичности для крыс перорально высокоактивных RAGE-ингибиторов
Вещество LD50, мг/кг Класс токсичности
MCADMET GUSAR admetSAR pkCSM ProTox консенсус
I 1095 3132 725 813 150 1183 4
II 571 1718 1087 918 1000 1059 4
III 2058 1847 937 878 1000 1344 4
IV 2180 1296 937 740 1000 1231 4
V 2107 2289 744 834 1000 1395 4
VI 1066 2574 744 786 1000 1234 4
VII 2476 2463 1016 799 1000 1551 4
VIII 963 486 1275 975 1740 1088 4
IX 2962 1260 1012 1022 1000 1451 4
X 1753 4149 877 1252 653 1737 4
Таким образом, консенсусная оценка острой токсичности найденных в результате виртуального скрининга высоко активных мультитаргетных RAGE-ингибиторов показала, что все они являются малотоксичными и могут быть рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. С помощью пяти различных компьютерных систем выполнен консенсусный прогноз острой токсичности найденных в результате виртуального скрининга десяти высокоактивных мультитаргет-ных RAGE-ингибиторов.
2. Показано, что все десять соединений относятся к четвертому классу токсичности и являются малотоксичными.
3. Исследованные in silico малотоксичные высокоактивные RAGE-ингибиторы рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения с целью создания принципиально новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-015-00499).
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. Васильев П.М., Спасов А.А., Бабков Д.А., Литвинов Р.А., Кочетков А.Н. / Vassiliev P.M., Spasov A.A., Babkov D.A., Litvinov R.A. Поиск методом нейросетевого моделирования мультитаргетных RAGE-ингибиторов с различным спектром таргетной активности / Poisk metodom nejrosetevogo modelirovanija mul'titargetnyh RAGE-ingibitorov s razlichnym spektrom targetnoj aktivnosti [Searching multi-target RAGe inhibitors with different spectrum of target activity by the method of neural network modeling] // Известия АН. Серия химическая / Izvestija AN. Serija himicheskaja [News of the Academy of Sciences. Chemical Series]. - 2019. - 12 с. (In Russ.; abstr. in Engl.).
2. ГОСТ 32644-2014. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности / GOST 32644-2014. Metody ispytanija po vozdejstviju himicheskoj produkcii na organizm cheloveka. Ostraja peroral'naja toksichnost' - metod opre-delenija klassa ostroj toksichnosti [GOST 32644-2014. Test methods for the effects of chemical products on the human
body. Acute oral toxicity - a method for determining the class of acute toxicity]. - M.: ¿TaHflapTMH^opM, 2015. - 11 c.
3. Ansari N.A., Rasheed Z. Non-enzymatic glycation of proteins: from diabetes to cancer // Biomed. Khim. -2010. - Vol. 56, Iss. 2. - P. 168-178.
4. Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G., Le e P.W., Tang Y. admetSAR: a comprehensive source and free tool for evaluating chemical ADMET properties // J. Chem. Inf. Model. - 2012. - Vol. 52, Iss. 11. - P. 3099-3105.
5. Drwal M.N., Banerjee P., Dunkel M., Wettig M.R., Preissner R. ProTox: a web server for the in silico prediction of rodent oral toxicity // Nucleic Acids Res. - 2014. - Iss. 42. -P. 53-58.
6. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction // Mol. Informatics. - 2011. - Vol. 30, Iss. 2-3. -P. 241-250.
7. Pires D.E.V., Blundell T.L., Ascher D.B. pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, I s s. 9. - P. 4066-4072.
8. Tobon-Velasco J.C., Cuevas E., Torres-Ramos M.A. Receptor for AGEs (RAGE) as mediator of NF-kB pathway activation in neuroinflammation and oxidative stress // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2014 - Vol. 13, Iss. 9. -P. 1615-1626.
9. Vassiliev P.M., Spasov A.A., Yanaliyeva L.R., Kochetkov A.N., Vorfolomeyeva V.V., Klochkov V.G., Appazova D.T. Neural network modeling of multitarget RAGE inhibitory activity // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2019. - Vol. 13. -№ 3. - P. 256-263.
10. Yan S.F., Ramasamy R., Schmidt A.M. Mechanisms of disease: advanced glycation end-products and their receptor in inflammation and diabetes complications // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 4, Iss. 5. -P. 285-293.
Контактная информация Васильев Павел Михайлович - д. б. н., с. н. с., профессор кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: [email protected].
