Конкуренция и селекция клонотипов в больших ансамблях иммунных Т-клеток Текст научной статьи по специальности «Математика»

РАДИОФИЗИКА

УДК 537.86, 530.182

КОНКУРЕНЦИЯ И СЕЛЕКЦИЯ КЛОНОТИПОВ В БОЛЬШИХ АНСАМБЛЯХ ИММУННЫХ Т-КЛЕТОК

© 2010 г. М.В. Иванченко

Университет Лидса (Великобритания)

[email protected]

Поступила в редакцию 04.03.2010

Исследован процесс конкуренции клонотипов в математической модели многокомпонентного ансамбля иммунных Т-клеток. Показано, что конкуренция между клонотипами за «стимулы выживания» приводит к вымиранию значительного числа клонотипов. Найдено стационарное значение суммарного числа Т-клеток, изучена зависимость распределения размеров (численности) отдельных клонотипов (в частности - доли вымирающих клонотипов) от параметров модели. Обнаружен закон скейлинга доли вымирающих клонотипов при увеличении размеров системы. Обсуждается физиологический смысл полученных результатов.

Ключевые слова: конкуренция, нелинейная динамика, динамика ансамблей.

Введение

Конкуренция и самоорганизация в больших ансамблях нелинейных элементов со сложными связями относится к фундаментальным физическим явлениям. Идеи и методы исследования сложных систем в последнее время заимствуются из радиофизики и успешно распространяются на биологические задачи. Среди них -один из наиболее активно исследуемых вопросов современной иммунологии: саморегуляция численности и видового разнообразия иммунных Т-клеток [1, 2].

Суммарное число Т-клеток и их видов (клонотипов) огромно (у взрослого здорового чело-

10 11 7 8

века порядка 10 -10 и 10-10 соответственно) и остается примерно постоянным во времени, обеспечивая надежность и эффективность адаптивной иммунной системы. Т-клетки -один из двух видов лимфоцитов - проходят через многочисленные стадии развития и отбора, окончательно формируясь в вилочковой железе (тимусе) и попадая далее в лимфатическую систему. До первого контакта с распознаваемым патогеном Т-клетки находятся в так называемом «наивном» состоянии; после - переходят в семейство клеток «памяти», создавая возможность быстрого и эффективного иммунного ответа на повторное инфицирование. В дальнейшем речь будет идти о популяции «наивных» Т-

клеток. Каждый из клонотипов, составляющих популяцию, специфичен по отношению к конкретному антигену. В лимфоузле Т-клетки находятся в постоянном контакте с «профессиональными» клетками (преимущественно дендритными), которые несут на своей поверхности различные наборы антигенов. Если Т-клетка встречает дендритную клетку с набором антигенов, один их которых она может распознать, Т-клетка получает «стимул выживания», делится, и размер клонотипа, к которому она принадлежит, увеличивается. С другой стороны, Т-клетка может погибнуть в какой-либо момент, и размер клонотипа уменьшится.

Подобная динамика может быть описана многомерным марковским процессом рождения и уничтожения [3]. В простейшем случае можно принять, что коэффициент уничтожения для конкретного клонотипа не зависит от состояния системы. Зависимостью коэффициента рождения, однако, нельзя пренебречь: чем больше число Т-клеток данного клоноти-па и клонотипов, имеющих с ним общее подмножество распознаваемых антигенов, тем сильнее становится конкуренция за физический доступ к дендритным клеткам, несущим этот антиген. В простейшем случае коэффициент рождения будет обратно пропорционален полному числу Т-клеток, способных распознать антиген.

Наборы антигенов

Клонотипы Т-клеток

э э

э

Э сч О

Рис. 1. Представление сети распознавания клонотипами наборов антигенов в виде биграфа

Анализ многомерного марковского случайного процесса крайне сложен. Естественным подходом в данном случае является понижение размерности. Так, в [3] была получена и исследована модель в рамках приближения среднего поля и показано, что клонотипы, сильно конкурирующие друг с другом, имеют гораздо меньшее среднее время жизни. Вымирание приводит к освобождению физического места для клоно-типов, которые не дублируют уже имеющиеся, и является вероятным механизмом обеспечения надежного функционирования популяции «наивных» Т-клеток.

Однако условия применимости приближения среднего поля весьма ограничены. Цель данной работы - изучение динамики модели многокомпонентной популяции в общем случае.

Математическая модель

Будем рассматривать динамическую модель конкуренции клонотипов за «стимулы выживания», полученную из исходной стохастической [3, 4]:

( \

п, = п,

-ц +

7

І

где N - число Т-клеток /-го клонотипа, ц -коэффициент смертности, у - коэффициент рождения, - множество наборов антигенов, распознаваемых /-м клонотипом. Параметры клонотипов выбраны идентичными, поскольку численное моделирование со случайным разбросом порядка 10% от среднего значения не выявило качественно новых эффектов. Соответствие клонотипов распознаваемым наборам антигенов может быть представлено в виде би-

графа [5] с N узлами-клонотипами, соединенными с некоторыми из Q узлов - антигенных наборов с вероятностью р (рис. 1). Таким образом, математическое ожидание числа клонотипов, конкурирующих за конкретный набор антигенов, равно V = рЫ , а количество наборов антигенов, распознаваемых конкретным кло-нотипом, р = pQ . В конкретной реализации случайного графа эти величины распределены по биномиальному закону с дисперсиями

стV = р( 1 - р)N и ар = р( 1 - р^ соответст-

венно.

Глобальная динамика

Несмотря на сложность системы (1), удается получить ряд аналитических результатов. Во-первых, суммируя правые и левые части уравнений (1), можно записать замкнутое уравнение для размера всей популяции Т-клеток

(1)

І=1

=~№ш +ЧЯгве > (2)

где 0>гее - число наборов антигенов, распознаваемых по крайней мере одним клонотипом. Математическое ожидание равно (бгес) =

=1 - (і - р у Ь . Уравнение (2) обладает единственным устойчивым состоянием равновесия, которое определяет средний размер популяции Т-клеток:

уі1 - (і - рУ ц

=

(3)

Итак, мы установили, что размер популяции Т-клеток всегда асимптотически приближается к равновесному значению. В то же время дина-

п

п

П.

I

Рис. 2. Примеры распределения размеров клонотипов для разных р при N = 2 • 103, 2 = 5 • 103

мика отдельных клонотипов остается неизвестной. Тем не менее можно сформулировать несколько утверждений относительно общего характера поведения. В самом деле, легко видеть, что все производные в (1) отрицательны

Уб;

при п; >-----, что дает верхние границы для

Ц

поглощающей области и исключает инфинит-ные траектории. Нижние границы задаются

иг > шт\ ,о1, где Q1 - число наборов ан-

I ^

тигенов, распознаваемых /-м и только /-м кло-нотипом. Таким образом, клонотипы, имеющие по крайней мере один «собственный» набор антигенов, гарантированно выживают.

Более того, система (1) может быть записана в виде

д

п, = -П —у (п1 ж, п„ ), оп,

(4)

где

N 6 ( Л

V(п1 ж,%) =^Х«-^Ё1п X« (5)

;=1 д=1 ^ г^<21 )

является функцией Ляпунова для (1). Действительно, ее производная по времени в силу системы (1) равна

с1У ^ ду ■ ^ [ду ^

----= / -------п1=~/ п11--------

йг ^ дщ ^ { дп

<0,

(6)

причем равенство достигается только в состояниях равновесия (1). В остальных случаях V (п1 пп ) монотонно уменьшается во време-

ни. Таким образом, в системе (1) могут сущест-

вовать только состояния равновесия (среди которых как минимум одно устойчиво), а любые предельные циклы, квазипериодические и хаотические колебания невозможны.

Эволюция отдельных клонотипов

В предыдущем разделе показано, что динамика ансамбля клонотипов Т-клеток заключается в асимптотическом приближении к состоянию равновесия. Этим используемая модель проходит тест на соответствие физиологическим реалиям: периодические, а тем более хаотические, колебания в популяции иммунных клеток не соответствуют нормальному функционированию иммунной системы. Несмотря на кажущуюся тривиальность динамики рассматриваемой модели, ответ на ключевой вопрос - о распределении стационарных размеров отдельных клонотипов как результате конкуренции -крайне сложен. Здесь мы вынуждены обратиться к результатам численного моделирования.

Численные эксперименты показывают, что основным итогом конкуренции является вымирание значительной части клонотипов. Распределение их размеров дискретно при малых р , а при увеличении становится бимодальным с локальными максимумами в нуле и некотором ненулевом значении (рис. 2). Увеличение числа ребер в графе распознавания при увеличении р приводит к усилению конкуренции, увеличению числа вымерших клонотипов и среднего размера оставшихся. На первый взгляд, здесь имеет место классическое «конкурентное исключение» [6] - вымирание вида, имеющего доступ лишь к части ресурсов конкурента. Дей-

—9— [\1=2-102 0=5-103

-в- М=2-102 0=5-102

о [М=2-102 0=5-10'

^^N=2-103 0=5-104

[\1=2-103 0=5-103

а N=2-103 0=5-102

N=2-102 р-р/10 0=5-103,

Ы=2-102 р-р/10 0=5-102,

N=2-102 р-р/10 0=5-10',

Рис. 3. Зависимость доли вымирающих клонотипов р0 от р, N б- Заполненные квадраты представляют данные, отображаемые треугольниками, абсциссы которых уменьшены в 10 раз

ствительно, рассмотрим N = 2, 2 = 2 и предположим, что первый клонотип распознает антигены из обоих имеющихся наборов, а второй - только из одного. Легко видеть, что в данном случае пх > п2 , и любое состояние равновесия с п1 Ф 0 требует п2 = 0 . Однако комбинаторные рассуждения показывают, что вероятность того, что множество наборов антигенов, распознаваемых вторым клонотипом, является подмножеством дла первого, экспоненциально уменьшается с ростом числа наборов 0 . Таким образом, определяющим фактором в результате конкуренции является сложная структура сети распознавания.

Замена переменных п =— п[, Т = цТ пока-

У

зывает, что единственными параметрами, определяющими качественную динамику системы (1), являются параметры сети распознавания: р, N, 0. Выберем, для определенности,

у = 10, ц = 1 и исследуем зависимость доли вымирающих клонотипов от базовых параметров: Ро = Ро(Р ы> О) •

Результаты численных экспериментов показывают, что доля вымирающих клонотипов достигает минимума при увеличении р и постоянных N, 0 (рис. 3). Для малых р вероятность того, что клонотип не способен распознать ни один из имеющихся наборов антигенов и, как следствие, вымирает, равна р0 = (1 - р)е да1 - . В свою очередь, вероят-

ность того, что другой клонотип будет распознавать тот же набор антигенов, пренебрежимо

мала.

если 1 - (і - р1 да р(]Я -1) << 1

и кон-

куренция, по существу, отсутствует. Уравнения системы (1) оказываются (с большой вероятностью) расцепленными, и стационарный размер

У!Й

клонотипа можно оценить как п,

Таким

образом, распределение стационарных размеров клонотипов приближенно описывается биномиальным распределением со средним

*\ УРб и 2 У2 р( 1 - р№

п > =----- и дисперсиеи а * =--------2-----•

' Ц " Ц

С увеличением р вероятность того, что конкретныи клонотип распознает по краинеи мере один набор антигенов, возрастает и становится порядка 1. Но вместе с тем усиливается и конкуренция. Совокупность этих факторов и обусловливает минимум в зависимости р0 = р0 (р, N, О), хорошо аппроксимируемый критерием V = рЫ = 1, когда каждый клонотип распознает в среднем один набор антигенов. Глубина минимума зависит от соотношения Q/N : в случае избытка различных наборов антигенов вымирание практически не наблюдается, в противном случае конкуренция становится ярко выраженной еще до того, как вероятность распознавания станет существенной.

Как показано выше, качественная динамика системы (1) полностью определяется характеристиками биграфа. С другой стороны, извест-

но, что статистические свойства биграфов с большим числом узлов зависят только от интенсивных параметров V и р. Естественно предположить, что и распределение стационарных размеров клонотипов, в частности доля вымирающих клонотипов, будет зависеть только от них. Численные результаты подтверждают эту гипотезу. Сравнивая графики для значений N и 0 , отличающихся в 10 раз, мы наблюдаем очень похожую картину (рис. 3). Масштабируя абсциссу с тем же коэффициентом (чтобы интенсивные параметры совпали), мы получаем очень хорошее совпадение кривых (рис. 3). Важность обнаруженной закономерности трудно переоценить: результаты компьютерного моделирования для вычислительно достижимых размеров двудольного графа можно экстраполировать на иммунные ансамбли реальных размеров ( N ~107 -108).

Заключение

В работе исследована конкуренция за «стимулы выживания» в многокомпонентных сетях, моделирующих динамику популяции «наивных» Т-клеток. Найдено уравнение, описывающее динамику размера всей популяции Т-клеток и его стационарное значение. Установлено, что единственными аттракторами в системе могут являться состояния равновесия. Обнаружено, что конкуренция приводит к экспоненциально быстрому вымиранию значительной части кло-нотипов и является механизмом выживания наиболее эффективных из них. В отсутствие существенной конкуренции распределение размеров клонотипов аппроксимируется биноми-

альным распределением. При усилении конкуренции оно сменяется бимодальным с максимумами в нуле и некотором ненулевом значении. Показано, что зависимость доли вымирающих клонотипов от вероятности распознавания клонотипом какого-либо набора антигенов имеет минимум, приблизительно соответствующий началу эффективной конкуренции. Найден закон приближенного скейлинга этой зависимости для систем (биграфов) различных размеров, что позволяет использовать результаты моделирования сравнительно небольших ансамблей для анализа процессов в реальных ансамблях огромного размера.

Автор благодарит К. Молину-Парис (C. Mo-lina-Paris), Г. Лайт (G. Lythe) и Э. Стирк (E. Stirk) за плодотворные дискуссии.

Список литературы

1. Jameson S.C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis // Nature Reviews Immunology. 2002. Vol. 2. P. 547.

2. Perelson A. and Weisbuch G. Immunology for physicists // Reviews of Modern Physics. 1997. Vol. 69. P. 1219.

3. Stirk E.R., Molina-Paris C., and van den Berg H. Stochastic niche structure and diversity maintenance in the T cell repertoire // J. Theor. Biol. 2008. V. 255. P. 237.

4. Gillespie D.T. Stochastic simulation of chemical kinetics // Annu. Rev. Phys. Chem. 2007. Vol. 58. P. 35.

5. Boccaletti S. et al. Complex networks: structure and dynamics // Physics Reports. 2006. V. 424. P. 175.

6. Tel T. et al. Chemical and biological activity in open flows: a dynamical systems approach // Physics Reports. 2005. V. 413. P. 91.

COMPETITION AND CLONOTYPE SELECTION IN LARGE ENSEMBLES OF IMMUNE T-CELLS

M.V. Ivanchenko

Clonotype competition process has been studied in the mathematical model of multi-component immune T-cell ensemble. The competition between clonotypes for survival stimuli has been shown to lead to the extinction of a substantial part of them. The stationary value of the total T-cell number has been found and the dependence of the clonotype size distribution (in particular, the part of the extinct clonotypes) on the model parameters has been studied. The scaling law for the extinct clonotype part with the size growth of the system has been found. Physiological implications of the results obtained are discussed.

Keywords: competition, nonlinear dynamics, ensemble dynamics.