Конкурентная динамика и бистабильность в двухкомпонентнойсинтетической генной сети

Иванченко М.В.; Канаков О.И.; Цимринг Л.Ш.

Математическое моделирование. Оптимальное управление Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2014, № 4 (1), с. 456-463

УДК 530.182, 577.218, 537.86

КОНКУРЕНТНАЯ ДИНАМИКА И БИСТАБИЛЬНОСТЬ В ДВУХКОМПОНЕНТНОЙ СИНТЕТИЧЕСКОЙ ГЕННОЙ СЕТИ

Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского 2University of California, San Diego

[email protected]

Поступила в редакцию 10.07.2014

Предлагается схема двухкомпонентной синтетической генной сети, реализующей конкурентную динамику, и исследуется ее модель. Две части, составляющие полную сеть, разнесены между популяциями клеток и взаимно подавляют активность друг друга. Для сосредоточенной модели, описывающей локальную динамику, показана возможность бистабильности. В распределенной модели, описывающей пространственно-временную динамику среды, содержащей смесь клеток обеих популяций, показано существование фронтов - неподвижных в случае симметрии между конкурирующими компонентами либо распространяющихся при наличии асимметрии.

Ключевые слова: конкуренция, бистабильность, клетка, регуляторные сети, синтетическая биология.

Введение

Функционирование живой клетки регулируется динамическими процессами взаимной активации и подавления генов, составляющих геном клетки и образующих генную регулятор-ную сеть [1]. Синтетическая биология - новая, динамично развивающаяся междисциплинарная область исследований на стыке биологии и физики, ориентированная на создание искусственных структур с заданными свойствами в составе живых организмов. Экспериментальный аппарат современной синтетической биологии позволяет создавать искусственные генные сети сложностью порядка нескольких генов [2, 3]. Основу теоретического описания таких сетей составляют методы анализа динамических и стохастических систем, развиваемые в рамках нелинейной физики [4].

Исследования таких синтетических генных сетей направлены на создание внутриклеточных управляющих систем для обеспечения некоторой полезной функциональности, искусственно навязанной живой (обычно бактериальной) клетке. Потенциальные области применения таких искусственных биологических систем охватывают приложения в здравоохранении [5], энергетике [6], экологии [7] и др.

К настоящему времени на основе синтетических генных сетей реализованы основные типы индивидуальной и коллективной динамики (би-стабильность [8], автоколебания [9, 10], синхронизация [11]), а также логические операции [12], сенсорные функции (например, светочув-

ствительность [13]). В то же время создание сложных сетей пока ограничено небольшим достижимым количеством генов, которые могут быть искусственно встроены в клетку. Для преодоления этого ограничения мы предлагаем подход компонентных генных сетей, состоящий в разделении сети на подсистемы, расположенные в разных клетках. Необходимое для этого взаимодействие между клетками может быть реализовано с помощью природного механизма «кворум-сенсинга» (quorum-sensing), основанного на межклеточном обмене специальными сигнальными молекулами из семейства N-ацил-гомосеринлактонов (AHL) и уже используемого в современной синтетической биологии [11, 13-15].

В качестве примера двухкомпонентной генной сети предлагается бистабильная система (переключатель), основанная на взаимодействии двух популяций клеток, каждая из которых является носителем одного из компонентов составной сети.

1. Модель двухкомпонентного генного переключателя

Предлагаемая схема генного переключателя (см. рис. 1) основана на конкуренции двух популяций клеток (A и B), каждая из которых производит свой тип сигнального вещества (AHL1 и AHL2), подавляющий аналогичную активность противоположной популяции. В данной схеме luxI1 и luxI2 - гены, управляющие синтезом AHL1 и AHL2, а lacI - промежуточный ген-репрессор, активируемый молекулой

Рис. 1. Схема двухкомпонентного синтетического генного переключателя

AHL противоположной популяции и оказывающий подавляющее действие на ген luxI своей клетки.

Модель генной динамики в среде, содержащей однородную смесь клеток обеих популяций, получается из уравнений энзимной кинетики Михаелиса-Ментена [16] и может быть записана с учетом межклеточной диффузии AHL в виде системы уравнений с частными производными в безразмерной форме:

д ,х = -

1

Ii m +11

■-x

д ,У =

1

1 +1

-y

1 Я 7 7 Ц + Г 7 — д Ä = lo~,--l1

у 2 1 + r

— д tl2 = l0 У 2

2

ц + a 1 + a

-h (1)

д ta = Ъах -у 3 a + DAa д tr = bry -у 3r + DAr, где переменные состояния x и y - концентрации luxI1 и luxI2, lj и l2 - концентрации lacI в клетках двух типов, a и r - концентрации AHL1 и AHL2. Параметры l0, ba и Ъг определяют относительную интенсивность экспрессии гена lacI и синтеза AHL1 и AHL2, m - показатель коопе-ративности для репрессора (в случае lacI m=4),

ц«1 - фоновую экспрессию luxI1 и luxI2 в отсутствие активатора, y2 и y3 - относительную скорость деградации для lacI и AHL, D - коэффициент диффузии AHL.

В случае ba = Ъг модель (1) становится инвариантной по отношению к взаимной перестановке троек переменных состояния (x, l1, a) и (y, l2, r). Таким образом, единственный вид асимметрии между двумя компонентами генной сети, который учитывается в данной модели, - это различие между скоростями синтеза AHL1 и AHL2, задаваемыми параметрами ba и Ъг. Для упрощения анализа мы пренебрегаем другими возможными видами асимметрии.

Мы не подразумеваем физической реализуемости случая полной симметрии и рассматриваем его только в качестве промежуточного шага для дальнейшего описания режимов, возникающих при наличии асимметрии (ba Ф Ъг). При

этом мы ожидаем, что другие (нерассмотренные) варианты малой асимметрии между двумя компонентами генной сети приводят к аналогичным качественным последствиям.

2. Динамика сосредоточенной модели

Проведем исследование сосредоточенной модели, описывающей локальную динамику «физически малого» объема среды, содержащего достаточно большое количество клеток, чтобы пренебречь их дискретностью, но при этом достаточно малого, чтобы пренебречь пространственной неоднородностью переменных состояния внутри этого объема. Сосредоточенная модель описывается системой обыкновенных дифференциальных уравнений, которые могут быть формально получены из (1) подстановкой Б = 0.

Ограничимся исследованием симметричного случая Ьа = Ьг = Ь (влияние асимметрии параметров будет проанализировано в разделе 3, посвященном динамике распределенной системы). В этом случае система имеет инвариантное многообразие х=у, /1=/2=/, а=г. Динамика на этом многообразии описывается тремя уравнениями, по форме соответствующими одному из столбцов в (1):

1

х =

± l

--х

1+1 lo ^ - l .

У 2 r

(2)

1 + г Ьх - Y 3г

Приравнивая производные по времени к нулю, найдем состояние равновесия (хе, 1е, ге), лежащее на инвариантном многообразии, ограничиваясь допущениями

Ц «Ге«1, ¡е»1, (3)

которые будут обоснованы ниже. В рамках этих допущений уравнения состояния равновесия системы (2) принимают вид

m

откуда находим

~ 7 -т

хе ~ ¡е ,

¡е ~ ¡0Ге-,

УзГе = Ьхе

-1

3 ¡0т

(4а) (4б) (4в)

(5)

ц <<

ь

У 1т V (з 'о

1 Ь т

— <<—<< ¡т.

1о

С1 = - 41С 2 -С1

С 2 = У 2 4 2С 3 -У 2С 2 (7а)

С 3 = ЬС1 -У 3С 3

81 = - 4182 -81

8 2 = -У 24 283 -У 282

3 N Ь81 - У383:

где

Значения хе и ¡е теперь могут быть найдены непосредственно из выражений (4а, б). Требования (3) тогда записываются в виде

=_тС_ а = ¡ 1

1 тч 2 ' 2 40

(7б)

(8)

(ба)

(бб)

»0 Уз

Выполнение этих условий обеспечивается выбором достаточно большого значения ¡0 (что соответствует большой относительной интенсивности экспрессии генов 1ас1 и может быть достигнуто, например, увеличением количества копий этого гена) и достаточно малого значения ц (что означает малую фоновую экспрессию генов 1их11 и 1их12 в отсутствие активатора; для типичных используемых промоутеров эта величина имеет порядок цда0.01). Таким образом, сделанные допущения выполнимы в реальном эксперименте и, следовательно, оправданны.

Исследуем найденное состояние равновесия на устойчивость в полном шестимерном фазовом пространстве сосредоточенной модели. Для этого введем малые отклонения от состояния равновесия £1>2>3 и Пиз с помощью замены

Х = Хе ¡1 = ¡е + ^ а = Ге + ^3,

У = Хе +Лl, ¡2 = ¡е +n2, Г = Г +^3 и линеаризуем уравнения движения по этим новым переменным. Полученная система из шести линейных дифференциальных уравнений может быть разделена на две невзаимодействующие подсистемы третьего порядка с помощью ортогонального преобразования

С = (^ + ^)Л/2, 81 = (^

С 2 = (^2 + Ъ)Л/2, 8 2 = (^ -Л2)^>/2,

С3 = (^3 +Лз)^>/2, 83 = (^3 -Лз)Л/2,

где переменные £1>2,3 соответствуют отклонениям, лежащим в инвариантном многообразии, а 51>2>3 - отклонениям, ортогональным к многообразию. Итоговая линеаризованная система принимает вид

(1 + ¡т У ' "(1 + Г Г

Шесть характеристических корней исследуемого состояния равновесия получаются объединением характеристических корней подсистем (7а) и (7б). При этом неустойчивости, возникающие в подсистеме (7б), соответствуют направлениям, выводящим систему за пределы симметричного инвариантного многообразия, а значит, нарушающим симметрию. В то же время направления, отвечающие неустойчивостям в подсистеме (7а), лежат внутри многообразия и не приводят к нарушению симметрии напрямую. Однако решения, устанавливающиеся в результате развития таких неустойчивостей, вообще говоря, могут быть как устойчивыми, так и неустойчивыми по отношению к нарушению симметрии.

Применяя критерий Рауса-Гурвица к характеристическому уравнению подсистемы (7б), получим условие возникновения неустойчивости, непосредственно выводящей систему из симметричного многообразия:

> 73.

Подставляя выражения (8) для 41, й2 и координаты состояния равновесия ¡е, Ге в соответствии с выражениями (4б) и (5), а также учитывая допущения (3), окончательно сводим условие неустойчивости к компактному виду

т > 1. (9)

Учитывая эквивалентность допущений (3) условиям (6а, б), заключаем, что одновременное выполнение условий на параметры системы (6а, б) и (9) является достаточным для возникновения неустойчивости состояния равновесия, лежащего в симметричном инвариантном многообразии, по отношению к отклонениям, выводящим систему за пределы многообразия.

Вообще говоря, из этого не следует существования в системе бистабильности. В то же время условия (6а, б) и (9) могут использоваться в качестве ориентира при подборе параметров в эксперименте для достижения режима бистабильности. Так, численное моделирование показывает существование двух устойчивых состояний равновесия сосредоточенной модели вне инвариантного многообразия для значений параметров у2=у3=1, ¡0=3, ц=0.01, Ьа=ЬГ=5, т=4.

Г

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

е

Рис. 2. Профили а^) (голубая сплошная линия) и г^) (красная штриховая линия) для стационарного фронта в симметричном (слева) и асимметричном (справа) случаях

3. Динамика фронтов в распределенной модели

Состояние равновесия сосредоточенной модели соответствует пространственно-однородному решению в распределенной модели (1). Рассмотрим бистабильный случай, когда сосредоточенная модель имеет два устойчивых состояния равновесия. Тогда распределенная модель допускает решения в виде фронтов переключения (кинков) - неподвижных или распространяющихся. Исследуем решения такого типа в модели (1) с одним пространственным измерением X. Для этого введем бегущую координату 2

где V - скорость распространения фронта, и будем искать решения, в которых переменные состояния являются функциями только от 2. В этом случае частные производные заменяются обыкновенными

д, = V

а

А = д Хх =

а2

- /1

Y 2

va - па

ху

-4 72

VГ — БГ

ё (г) — /,,

ЬаХ -Y3^

/ (/2) — У, ё(а) — ¡2, ЬгУ — Y 3 Г,

/ (/)=-

1

ё (Г) = ¡0

Ц + Г

рывных колебаний, заключаем, что движение системы (10) происходит в окрестности поверхности медленных движений, определяемой уравнениями

x=/(/l), ¡1=ё(г) у^Х 12=ё(а).

Поверхность медленных движений устойчива при ->0. Эта устойчивость, однако, для анализа не важна, поскольку устойчивость фронта в исходной системе (1) не связана с устойчивостью решения в системе (10).

Динамика на поверхности медленных движений описывается уравнениями

Ба — Vа + ЬаЕ (г) — Y 3 а = 0,

БГ — VГ + ЬГЕ (а) — Y 3 г = 0,

(11)

** 2'

а профиль фронта описывается системой обыкновенных дифференциальных уравнений

vХ = / (/1)—x,

(10)

где точкой обозначается дифференцирование по бегущей координате 2 и введены обозначения

1 + ¡^ ^ « 1 + г Рассмотрим предел малой скорости распространения фронта v^0. Применяя метод раз-

где введено обозначение F(г)=/(ё(г)).

Рассмотрим сначала симметричный случай Ьа = Ьг = Ь. Будем искать решение системы (11), обладающее следующими свойствами:

а(2) и г^) - монотонные функции, (12а) а(-2)=г(2) (12б)

(здесь без ограничения общности предполагается, что центр фронта расположен в точке 2=0) и

а(-сю) = а а(+СЮ) = а2 , /ч /Л (12в)

г(—с ) = а2 , г(+с ) = а1, где а1 и а2 - значения переменных а и г в двух устойчивых состояниях равновесия системы (11), симметричных относительно перестановки а и г. Без ограничения общности далее полагаем а1<а2. Численно найденные профили а(2) и г^) для такого фронта в системе с параметрами, приведенными в конце раздела 2, показаны на рис. 2 (слева); детали численного расчета указаны в разделе 4, посвященном численному моделированию.

Введем разностную переменную м=а-г.

Зависимость м?^) обладает следующими свойствами, которые следуют из (12а-в):

м(2) монотонна, (13а)

м(-2) = -мф, (13б)

Рис. 3. Графики потенциала U(w) для стационарного волнового фронта в симметричном (слева)

и асимметричном (справа) случаях

w(-ro)=Wmin, w(+ro)=WП

(13в)

где

Wmin=al-a2, Wmax=a2-al= -Wmin. (14) Тогда на решении, обладающем указанными свойствами, переменные состояния a и г могут быть однозначно выражены через w:

a = a(w), г = г^), где функции a(w) и г(w) определены на отрезке we[wmin, wmаx]. При этом, в силу (12б) и (13б), г(w)=a(-w).

Вычитая в системе (11) второе уравнение из первого, получим уравнение, которому удовлетворяет зависимость w(z):

ш - vW + Ь[F(a(-w)) - F(с(w))] - у3 w = 0. Вводя обозначение

в^) = В [F(a(-w))-F(a(w))]-y3w, заключаем, что для любого решения вида стационарного фронта, удовлетворяющего требованиям (12а-в), соответствующая зависимость w(z) должна удовлетворять уравнению

Ш - уг^ + в (w) = 0. (15)

Это уравнение не может быть использовано для отыскания решения, поскольку входящая в него функция в^) сама выражается через неизвестное решение. В то же время оно может быть применено для исследования качественных свойств решения.

Уравнение (15) описывает нелинейный осциллятор в потенциале

и (w) = | в (w)dw (16)

(см. рис. 3, слева) с коэффициентом диссипации, равным -V (то есть трение положительно при у<0). В рассматриваемом симметричном случае функция в^) нечетна:

в(^) = - в^), откуда следует четность потенциала и^):

и(^) = U(w). (17)

Решение типа кинка, удовлетворяющее условиям (12а-в), соответствует сепаратрисной

связке в фазовом пространстве нелинейного осциллятора (15). Седловые состояния равновесия, соединяемые этой связкой, в свою очередь, соответствуют точкам максимума потенциала и^). В силу (13в) эти седла, а значит, и максимумы потенциала расположены в точках w=wmаx и w=wmin= определенных выражением

(14). В силу (17) эти максимумы имеют равную высоту. Соответствующие седла имеют сепара-трисную связку только в случае нулевой диссипации, что в уравнении (15) означает у=0, то есть нулевую скорость распространения фронта.

Таким образом, установлено, что решение вида стационарного фронта в распределенной модели (1) с одним пространственным измерением, обладающее свойствами (12а-в), в случае симметричной системы (Ьс=Ьг) не распространяется (у=0). Отметим, что сделанное ранее предположение о малости скорости V в этом случае тривиальным образом выполнено.

Само по себе существование таких решений, однако, не доказано, а устойчивость их не исследована. В то же время численное моделирование (см. раздел 4) свидетельствует о существовании и устойчивости таких решений.

Рассмотрим теперь асимметричный случай ЬаФЬГ, подразумевая малость этой асимметрии:

\Ьс-Ьг\«Ьс,г. Свойства (12а) и (13а) для кинка остаются справедливыми, что по-прежнему позволяет выразить переменные с и г как функции w. В то же время (12б) утрачивает силу, при этом (12в) заменяется условием более общего вида

с (-го) = ^, С(+го) = С2 ,

Г (-го) = Г2, Г (+го) = Г1,

где (с1, г1) и (с2, г2) - координаты двух устойчивых состояний равновесия системы (11), которые теперь не обладают свойствами симметрии. Численно найденные профили с(2) и г(^) для такого фронта в асимметричном случае Ьс=5.2, ЬГ=5.0 (для остальных параметров - те же значения, что и в симметричном случае) показаны на рис. 2 (справа).

Определение величин wmln и wmax (14) также заменяется более общим:

Wmln=al-Г2, Wmax=a2-Гl.

Вид уравнения (15) сохраняется, но определение входящей в него функции G(w) обобщается следующим образом:

G(w) = ЬaF(г(w)) - ЬгF(a( w))-yзw, что означает, вообще говоря, утрату свойства нечетности функции G(w) и, как следствие, нарушение равенства высот максимумов потенциала U(w), который по-прежнему определяется интегралом (16). Численно рассчитанный график потенциала ЦУ) при Ьа=5.2, Ьг=5.0 показан на рис. 3 (справа). Соответствующие седла тогда могут иметь сепаратрисную связку при ненулевой диссипации (у^0), что означает ненулевую скорость распространения фронта. Слабая асимметрия подразумевает малость V, то есть применение метода разрывных колебаний остается правомерным.

Итак, неподвижность фронта, пространственно разделяющего разные состояния в смеси клеток, образующих бистабильный двухком-понентный генный переключатель, требует точного выполнения некоторых специальных условий. В рамках рассмотренной модели в качестве такого условия выступает равенство максимумов потенциала U(w). При учете дополнительных видов асимметрии, не учтенных в модели (1), вообще говоря, требование Ьа=Ьг не является необходимым для неподвижности фронта, поскольку разные виды асимметрии могут в некотором смысле компенсировать друг друга, оставляя фронт неподвижным. Мы предполагаем, однако, что даже в рамках такой обобщённой постановки случай неподвижных фронтов остается исключительным и разрушается малым изменением параметров модели.

4. Численное моделирование

Было проведено прямое численное моделирование эволюции исходной системы уравнений с частными производными (1) методом конечных разностей. В качестве симметричного случая использованы значения параметров, приведенные в конце раздела 2; в качестве несимметричного - Ьа=5.2, Ьг=5.0, для остальных параметров - те же значения, что и в симметричном случае. Начальные условия задаются в виде ступенчатого фронта: х=у=/1=/2=0.5 во всей системе; а=0.1 и г=1.0 слева от начального положения фронта, а=1.0 и г=0.1 - справа. Динамика системы моделируется в течение времени Т =100, достаточного для формирования стационарного профиля фронта. На рис. 2 представлены найденные стационарные профили

а(2) и г(2) для устойчивых фронтов в симметричном (слева) и асимметричном (справа) случаях. За текущее начало отсчета бегущей координатной оси 2 («центр» фронта) принимается узел сетки, на котором минимизируется абсолютное значение разности |а(Х,?)-г(Х,?)|. Пространственная координата измеряется в единицах характерного масштаба 20=(П/у3)1/2.

Пространственная вторая производная аппроксимируется центральной разностью второго порядка, эволюция во времени - явной схемой Рунге-Кутты четвертого порядка. Пространственный шаг сетки составляет ДХ ~ ~ 0.14^0, шаг по времени Д?=0.01, что удовлетворяет условию устойчивости явной разностной схемы для параболического уравнения DДt/(ДX)2<1/2 (фон Неймана). Полное количество узлов сетки по пространству составляет 500. На фрагмент системы, изображённый на рисунке, приходится 100 узлов сетки. Граничные условия - нулевые, однако они не оказывают заметного влияния на профиль фронта за время интегрирования.

Заключение

В статье исследована конкурентная динамика в синтетической генной сети, построенной на основе предложенного нами компонентного принципа. На основе анализа модели локальной динамики сформулированы рекомендации для достижения режима бистабильности при экспериментальной реализации системы. Пространственно-временная динамика среды, содержащей смесь двух популяций клеток, являющихся носителями соответствующих компонентов полной генной сети (а в остальном идентичных), характеризуется распространением фронтов переключения бистабильной системы (кин-ков). Направление распространения фронта определяется характером асимметрии системы, а не начальными условиями.

Указанное свойство позволяет предложить применение такой системы в качестве управляемого многоклеточного генного переключателя. Для этого асимметрия между конкурирующими компонентами должна управляться каким-либо сенсорным механизмом клетки через дополнительный сегмент генной сети, что реализуемо средствами современной синтетической биологии. С помощью такого внешнего воздействия вся многоклеточная система (в силу невозможности стационарных структур при наличии асимметрии) может быть переведена в одно из состояний и в дальнейшем (после прекращения воздействия) сохранит это состояние в силу его устойчивости. Ожидается, что многоклеточный переключатель

обладает лучшей стабильностью по отношению к флуктуациям различной природы, чем одноклеточные переключатели.

Такие системы могут найти приложение в задачах синтетической биологии, требующих стабильной коллективной памяти в многоклеточных ансамблях, в том числе при разработке синтетических биосенсоров, «умных лекарств» и др.

Авторы благодарят А.А. Заикина за ценные обсуждения.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 13-02-00918.

Список литературы

1. Jacob F., Monod J. Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins //J. Molecular Biology. 1961. V. 3. № 3. P. 318-356.

2. Nandagopal N., Elowitz M.B. Synthetic biology: integrated gene circuits //Science. 2011. V. 333. V. 6047. P. 1244-1248.

3. Rollie S., Mangold M., Sundmacher K. Designing biological systems: systems engineering meets synthetic biology // Chemical Engineering Science. 2012. V. 69. № 1. P. 1-29.

4. O'Brien E.L., Van Itallie E., Bennett M.R. Modeling synthetic gene oscillators // Mathematical Biosciences. 2012. V. 236. № 1. P. 1-15.

5. Lu T.K., Collins J.J. Engineered bacteriophage targeting gene networks as adjuvants for antibiotic therapy // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009. V. 106. № 12. P. 4629-4634.

6. Lee S.K. et al. Metabolic engineering of microorganisms for biofuels production: from bugs to synthetic biology to fuels //Current Opinion in Biotechnology. 2008. V. 19. № 6. P. 556-563.

7. Sayler G.S., Simpson M.L., Cox C.D. Emerging foundations: nano-engineering and bio-microelectronics for environmental biotechnology // Current Opinion in Microbiology. 2004. V. 7. № 3. P. 267-273.

8. Gardner T.S., Cantor C.R., Collins J.J. Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli //Nature. 2000. V. 403. № 6767. P. 339-342.

9. Elowitz M.B., Leibler S. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators //Nature. 2000. V. 403. № 6767. P. 335-338.

10. Stricker J. et al. A fast, robust and tunable synthetic gene oscillator // Nature. 2008. V. 456. № 7221. P. 516-519.

11. Danino T. et al. A synchronized quorum of genetic clocks //Nature. 2010. V. 463. No. 7279. P. 326-330.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

12. Anderson J.C., Voigt C.A., Arkin A.P. Environmental signal integration by a modular AND gate // Molecular Systems Biology. 2007. V. 3. № 1. Article number 133. P. 1-8.

13. Levskaya A. et al. Synthetic biology: engineering Escherichia coli to see light //Nature. 2005. V. 438. № 7067. P. 441-442.

14. Tamsir A., Tabor J.J., Voigt C.A. Robust multi-cellular computing using genetically encoded NOR gates and chemical wires // Nature. 2011. V. 469. № 7329. P. 212-215.

15. Regot S. et al. Distributed biological computation with multicellular engineered networks // Nature. 2011. V. 469. № 7329. P. 207-211.

16. Michaelis L., Menten M.L. Die kinetik der in-vertinwirkung //Biochem. Z. 1913. V. 49. S. 333-369.

COMPETITIVE DYNAMICS AND BISTABILITY IN A TWO-COMPONENT SYNTHETIC GENE NETWORK

M.V. Ivanchenko, O.I. Kanakov, L.S. Tsimring

We suggest a scheme of a two-component synthetic gene network with competitive dynamics and study its model. The whole network comprises two parts which are separated between cell populations and mutually suppress each other's activity. Bistability is shown to exist for a lumped model describing local dynamics. For a distributed model, which describes spatio-temporal dynamics of a mixture of both populations, we have shown the existence of either static fronts in the case of symmetry between the competiting parts or propagating fronts in the case of asymmetry.

Keywords: competition, bistability, cell, regulatory networks, synthetic biology.

References