CC BY
19
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Троицкая Наталья Игоревна -кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России (Чита, Российская Федерация) E-mail: troicachita@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8973-753X
Ключевые слова:
сахарный диабет; диабетическая стопа; полиморфизм генов; микроциркуляторное русло; лазерная допплеровская флоуметрия
Комплексный подход к прогнозированию развития синдрома диабетической стопы
Троицкая Н.И., Шаповалов К.Г., Мудров В.А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 672000, г. Чита, Российская Федерация
Актуальность. Сахарный диабет (СД) является одним из значимых заболеваний во всем мире. У 6-11% пациентов развивается синдром диабетической стопы (СДС), по поводу которого оперируются 40-70% больных. При развитии гнойно-некротического процесса у 50% больных с диабетической стопой выполняются ампутации, летальность после которых достигает 28-40%.
Цель - разработка модели прогнозирования риска развития СДС на основе комплексной оценки полиморфизмов генов факторов регуляции сосудистого тонуса, рецепторов тромбоцитов, ре-моделирования сосудистой стенки, а также изменений состояния микроциркуляторного русла. Материал и методы. У 198 пациентов с неосложненным СД и 199 больных с диабетической стопой исследовали полиморфизмы генов N053 с.-786Т>С, ЕйИ1 с.594в>Т (р.1у5198А5п)г 1ТвБ3 с.1565Т>С, ММР9 с.-8202А>в, /ББРА с.-634С>в методом полимеразной цепной реакции. У 30 больных из каждой группы, сопоставимых по частоте полиморфизмов исследуемых генов, исследовали состояние микроциркуляторного русла с помощью метода лазерной допплеров-ской флоуметрии. Исследование носило проспективный характер. Анализ результатов включал соответствие закону Харди-Вайнберга, %2, отношение шансов и его доверительный интервал, критерий Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони, показатель 1/-Крамера, нелинейный регрессионный анализ.
Результаты. Установлена ассоциация полиморфизма ШБ3 с. 1565Т>С в гетерозиготном состоянии с риском развития диабетической стопы. Выявлена связь показателя общей микроциркуляции, среднего колебания перфузии, максимальной амплитуды осцилляций нейрогенного, миогенного, дыхательного, сосудистого диапазонов в точке на предплечье, показателя общей микроциркуляции и коэффициента вариации в точке на тыле и I пальце стопы с развитием СДС. С помощью метода нелинейного регрессионного анализа на основе полученных данных создана прогностическая модель для определения относительного риска развития СДС у конкретного пациента.
Заключение. Площадь под 1^0С-кривой для разработанной модели составила 80,1%, что свидетельствует о хорошей информативности разработанной модели и делает возможным ее применение в клинической практике для оценки индивидуального риска развития СДС.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Троицкая Н.И., Шаповалов К.Г., Мудров В.А. Комплексный подход к прогнозированию развития синдрома диабетической стопы // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 2. С. 46-53. 001: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-2-46-53 Статья поступила в редакцию 01.06.2020. Принята в печать 12.05.2022.
Integrated approach to forecasting development of diabetic foot syndrome
Troitskaya N.I., Shapovalov K.G., Mudrov V.A.
Chita State Medical Academy of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 672000, Chita, Russian Federation
Background. Diabetes mellitus is one of the most significant diseases worldwide. In 6-11% of patients, diabetic foot syndrome develops, about which 40-70% of patients are operated on. With the development of a purulent-necrotic process, amputations are performed in 50% of patients with diabetic foot resulting in 28-40% mortality.
Aim. Development of a model for predicting the risk of developing diabetic foot syndrome based on a comprehensive assessment of gene polymorphisms of vascular tone regulation factors, platelet receptors, vascular wall remodeling, and changes in the state of the microvasculature. Material and methods. Polymorphisms of the genes NOS3 c.-786T>C, EDN1 c.594G>T (p.Lys198Asn), ITGB3 c.1565T>C, MMP9 c.-8202A>G, VEGFA c.-634C>G by polymerase chain reaction were studied in 198 patients with uncomplicated diabetes mellitus and 199 patients with diabetic foot. Patients from each group, comparable in frequency of the polymorphisms of the studied genes, were examined on the state of the microvasculature using the laser Doppler flowmetry method. The study was prospective in nature. The analysis of the results included compliance with Hardy-Weinberg law, chi-square, odds ratio and its confidence interval, Mann-Whitney test using the Bonferroni correction, V-Cramer indicator, non-linear regression analysis.
Results. An association of the ITGB3 c. 1565T>C polymorphism in a heterozygous state with the risk of developing a diabetic foot was established. The relationship between the index of total microcirculation, the average fluctuation of perfusion, the maximum amplitude of oscillations of the neurogenic, myogenic, respiratory, and vascular ranges at a point on the forearm, the index of total microcirculation, and the coefficient of variation at a point on the back of the foot and first toe were revealed with the development of diabetic foot syndrome. Using the method of nonlinear regression analysis, based on the obtained data, a prognostic model is created to determine the relative risk of developing diabetic foot in a particular patient.
Conclusion. The area under the ROC curve for the developed model was 80.1%, which indicates good information content of the developed model and makes it possible to use it in clinical practice to assess the individual risk of developing diabetic foot syndrome.
OORRESPONDENCE
Natalya I. Troitskaya - MD, Assoriate Professor, Department of Oncology, Chita State Medical Academy of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Chita, Russian Federation) E-mail: troicachita@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8973-753X
Keywords:
diabetes mellitus; diabetic foot; gene polymorphism; microvasculature; laser Doppler flowmetry
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Troitskaya N.I., Shapovalov K.G., Mudrov V.A. Integrated approach to forecasting development of diabetic foot syndrome. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2022; 10 (2): 46-53. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-2-46-53 (in Russian) Received 01.06.2020. Accepted 12.05.2022.
Сахарный диабет (СД) является одной из значимых медико-социальных и экономических проблем как в России, так и за рубежом в связи с высокой распространенностью и развитием большого числа тяжелых осложнений [1-3]. Общая численность пациентов с данным заболеванием на декабрь 2016 г. в Российской Федерации составила 4 млн 348 тыс. человек, из которых 92% больных страдали СД 2-го типа [2].
При СД в 6-11% случаев развивается синдром диабетической стопы (СДС), по поводу которого у 40-70% больных возникает необходимость в различных видах оперативного лечения [4, 5]. Из нетравматических причин выполнения ампутаций более 50% приходится на развитие гнойно-некротического процесса на фоне СДС, летальность после которых достигает 28-40%, а 5-летняя выживаемость составляет 25-40% [6, 7].
Многими современными исследованиями подтверждается мультифакторный характер природы СДС, большое значение в развитии которого играют микро-ангиопатия, нарушения микроциркуляции и эндо-телиальная дисфункция [8-12]. В настоящее время активно ведется изучение показателей, лежащих в основе патогенеза развития данного осложнения и роли полиморфизмов генов, ассоциированных с продукцией изучаемых биологически активных веществ.
В эпоху персонализированной медицины широкое применение находит разработка различных прогностических моделей, основанных на сочетании нескольких факторов риска, ассоциированных с развитием заболевания, для возможности предсказания и предупреждения возникновения различных фатальных осложнений.
Цель работы - разработка модели прогнозирования риска развития СДС на основе ком-
плексной оценки полиморфизмов генов факторов регуляции сосудистого тонуса, рецепторов тромбоцитов, ремоделирования сосудистой стенки, а также изменений состояния микроциркулятор-ного русла.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 198 пациентов с неосложненным течением СД и 199 больных со смешанной формой СДС, находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «ГКБ № 1» г. Читы в период с 2016 по 2018 г. Проводимая научная работа была одобрена этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии (протокол заседания № 74 от 06.11.2015). Исследование выполнялось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013). Лабораторные исследования проводились на базе НИИ молекулярной медицины ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России.
Диагноз СД у больных в исследуемых группах был выставлен на основании критериев, описанных в утвержденных Минздравом России клинических рекомендациях «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2015, 2017) [13, 14]. Исследование включало 3 этапа: 1-й этап - исследование полиморфизмов N053 с.-786Т>С, EDN1 с.594в>Т (р.1у$198А$п), 1ТвБ3 с.1565Т>С, ММР9 с.-8202А>в, /ЕвГА с.-634С>в и в клинических группах, а также выявление их ассоциации с развитием диабетической стопы; 2-й этап - исследование состояния микроциркуля-торного русла у 30 больных с неосложненным течением СД и 30 пациентов с развитием СДС, участвовавших в 1-м этапе исследования, сопоставимых по частоте распределения полиморфизмов исследуемых генов; 3-й этап - выявление связи между показателями микроциркуляции и полиморфизмами генов, ассоциированных с развитием диабетической стопы и создание на их основе прогностической модели.
Генотипирование исследуемого полиморфизма проведено на геномной ДНК, выделенной из лейкоцитов цельной крови с использованием реагента «Проба Рапид» производства ООО «ДНК-Технология» (г. Москва). Исследование проводилось методом по-лимеразной цепной реакции в режиме реального времени (амплификатор «ДТ-96», ЗАО «НПФ ДНК-Технология», г. Москва) с использованием набора реактивов: N053 с.-786Т>С, EDN1 с.594в>Т (р±у$198А$п), ЖБ3 с. 1565Т>С, ММР9 с.-8202А>в, /ЕвГА с.-634С>в (ООО Научно-производственная фирма «Литех», г. Москва) согласно инструкции производителя.
Состояние микроциркуляторного русла оценивали методом лазерной допплеровской флоу-
метрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия). Обследование проводили с соблюдением стандартных условий для методики лазерной допплеровской флоуметрии. Исследование системной микроциркуляции осуществляли в точке на нижней трети предплечья, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой кости, локальную микроциркуляцию регистрировали в точках на тыле стопы в 1-м межплюсневом промежутке и на подошвенной поверхности I пальца стопы. Оценивали следующие показатели: показатель микроциркуляции (М), среднее квадратичное отклонение от среднего арифметического значения М (а), коэффициент вариации (Ку). С помощью вейвлет-анализа устанавливали показатели максимальных амплитуд: эндогенного (Аэ), нейрогенного (Ан), миогенного (Ам), дыхательного (Ад) и сосудистого (Ас) диапазонов колебаний микрокровотока. Перечисленные показатели, кроме Ку, измеряли в перфузионных или относительных единицах (пф.ед., отн.ед.), Ку определяли в процентах.
При проведении статистического анализа авторы руководствовались принципами Международного комитета редакторов медицинских журналов (1СМЛЕ) и рекомендациями «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе» (5АМР1_) [15]. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений, процентных долей. Оценка статистической значимости различий показателей исследования проводилась за счет построения произвольной таблицы сопряженности с использованием критерия х2 Пирсона. Зависимость относительных показателей оценивалась путем сравнения полученного значения критерия х2 с критическим (определяло уровень значимости р). Учитывая наличие результативных и факторных признаков, проспективный анализ исследования, оценка значимости различий показателей проводилась за счет определения отношения шансов (ОШ). Статистическая значимость относительного риска оценивалась исходя из значений 95% доверительного интервала (95% ДИ). Значение уровня двусторонней значимости р<0,05 рассматривалось как статистически значимое.
В связи с тем что показатели микроциркуля-торного русла и маркеры дисфункции эндотелия оценивались у 30 пациентов каждой группы, оценка нормальности распределения показателей микроциркуляции проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартиль-ного интервала [Ме (25%; 75%)]. Для описания наблюдаемых тенденций при сравнении групп использован критерий Манна-Уитни с примене-
Таблица 1. Частота генотипов полиморфизмов и частота аллелей в исследуемых группах (с//=2)
Генотип Пациенты с СД, n=198 Пациенты с СДС, n=199 t P Отношение шансов (95% ДИ)
ITGB3 c.1565T>C
T/T, % 71,2 (141/198) 60,3 (120/199) m 1Л 0,614 (0,404-0,933)
T/C, % 28,3 (56/198) 37,7 (75/199) о 1,534 (1,006-2,338)
C/C, % 0,5 (1/198) 2 (4/199) ю о 4,041 (0,448-36,48)
Примечание. СД - сахарный диабет; СДС - синдром диабетической стопы; п - количество обследованных; %2 - хи-квадрат; ДИ -доверительный интервал; р - уровень значимости между группами. Жирным шрифтом выделены значимые результаты.
нием поправки Бонферрони при оценке значения р. Статистически значимыми отличия считались при р<0,05.
Силу связи между изучаемыми показателями и развитием СДС оценивали по величине показателя V-Крамера и отношению шансов. Значение уровня двухсторонней значимости р<0,05 рассматривалось как статистически значимое. В последующем на основании уравнения нелинейной регрессии разработана прогностическая модель, эффективность которой оценивалась на основании площади под ROC-кривой. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ IBM SPSS StatisticsVersion 25.0.
Результаты и обсуждение
Обследуемые нами на первом этапе частоты генотипов изучаемых генов пациентов с неослож-ненным течением СД и с развитием СДС соответствовали закону Харди-Вайнберга, что позволило нам сравнивать носительство этих полиморфизмов в исследуемых группах.
При исследовании частоты полиморфизмов генов NOS3 с.-786Т>С, EDN1 c.594G>T (p.Lys198Asn), MMP9 c.-8202A>G, VEGFA c.-634C>G достоверно значимых отличий между группами больных нами не
выявлено, также не определена ассоциативная связь между частотой полиморфизмов вышеуказанных генов и развитием СДС. Статистически значимые результаты представлены в табл. 1.
Одной из причин возникновения ангиопатий при СД, приводящих к развитию СДС, является повышение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов [8]. Процесс агрегации тромбоцитов заканчивается конформационным изменением комплекса GPIIb/IIIa, преобразующегося в рецептор для фибриногена. Субъединица GPIIIa кодируется геном ГТвВЗ [16]. В настоящее время выявлено около тысячи однонуклеотидных полиморфных вариантов, многие из которых ассоциированы с развитием различной патологии [17].
По полученным нами данным выявлены значимые различия между полиморфизмами ГТвВЗ с.1565Т>С. Распространенность генотипа ГТвВЗ с.1565Т>С в гомозиготном состоянии при неослож-ненном СД была выше, чем при развитии диабетической стопы, и составила 71,2%. В то же время при развитии диабетической стопы чаще, чем при СД без осложнений, встречался генотип ГТвВЗ с.1565Т>С в гетерозиготном состоянии [37,7 и 28,3% соответственно (%2=6,243, р=0,045)]. Нами выявлено, что риск развития диабетической стопы при данном варианте генотипа в 1,5 раза выше, чем при других
Таблица 2. Показатели микроциркуляции при различных вариантах течения сахарного диабета [Ме (25-й; 75-й)]
Показатель 1-я группа - сахарный диабет без СДС (n=30) 2-я группа - сахарный диабет с СДС (n=30) Критерии Манна-Уитни
Точка на нижней трети предплечья
М, пф. ед. 4,9 (3,69; 5,77) 3,59 (2,88; 5,01) р=0,031
а, пф. ед. 1,13 (0,74; 1,47) 0,73 (0,61; 0,97) р=0,001
Ан, пф. ед. 0,54 (0,29; 0,68) 0,35 (0,23; 0,52) р=0,028
Ам, пф. ед. 0,39 (0,29; 0,62) 0,29 (0,21; 0,43) р=0,026
Ад, пф. ед. 0,28 (0,19; 0,42) 0,18 (0,13; 0,26) р=0,013
Ас, пф. ед. 0,21 (0,17; 0,29) 0,15 (0,11; 0,25) р=0,014
Точка на тыле стопы в 1-м межплюсневом промежутке
М, пф. ед. 3,52 (2,36; 4,23) 1,94 (1,45; 2,88) p=0,003
Kv, % 20,51 (15,69; 32,75) 34,3 (23,61; 62,82) p=0,020
Точка на подошвенной поверхности I пальца стопы
М, пф. ед. 3,66 (2,79; 4,57) 2,46 (1,94; 3,4) p=0,004
Kv, % 26,62 (16,77; 54,42) 41,36 (26,58; 54,53) p=0,007
Примечание. Здесь и в табл. 3: СДС - синдром диабетической стопы; пф. ед. - перфузионные единицы; п - число обследованных; р - уровень значимости различий между группами; жирным шрифтом выделены значимые результаты.
Таблица 3. Связь между развитием синдрома диабетической стопы и показателями микроциркуляторного русла
Показатель X2 Р V Крамера Сила связи
Точка на нижней трети предплечья
М, пф. ед 3,807 0,05 0,254 Средняя
а, пф. ед 8,287 0,004 0,395 Средняя
Ан, пф. ед 3,725 0,054 0,258 Средняя
Ам, пф. ед 0,922 0,337 0,127 Слабая
Ад, пф. ед 4,026 0,045 0,266 Средняя
Ac, пф. ед 9,247 0,02 0,396 Средняя
Точка на тыле стопы в 1-м межплюсневом промежутке
M, пф. ед 6,669 0,01 0,334 Средняя
Kv, % 4,026 0,045 0,266 Средняя
Точка на подошвенной поверхности I пальца стопы
М, пф. ед. 5,934 0,015 0,314 Средняя
Kv, % 5,224 0,022 0,303 Средняя
полиморфизмах данного гена ([ОШ=1,534 (95% ДИ 1,006-2,338), р<0,05]. По частоте встречаемости варианта гомозиготного генотипа ЖБ3 с.1565Т>С значимых различий между группами не выявлено.
На 2-м этапе работы у 30 больных с диабетической стопой и 30 пациентов с СД без осложнений, сопоставимых по частоте встречаемости полиморфизмов генов, полученных ранее, нами обследовано состояние микроциркуляторного русла. В табл. 2 представлены статистически значимые результаты исследования.
Показатель М характеризует общую усредненную стационарную перфузию микрососудов за время проведения исследования и определяется скоростью движения эритроцитов, тканевым гема-токритом, а также количеством функционирующих капилляров [18, 19]. По полученным нами данным, значение М при СДС ниже, чем при неосложнен-ном СД, в 1,4 раза в точке на предплечье, в 1,8 раза в точке на стопе и в 1,5 раза в точке на I пальце стопы (р=0,031, 0,003, 0,004).
Параметр а характеризует временную изменчивость перфузии, отражает среднюю модуляцию кровотока во всех частотных диапазонах [18]. Значение показателя а в точке на предплечье при СДС достоверно ниже, чем при СД, в 1,6 раза (р=0,001).
Таблица 4. Балльная шкала кодировки параметров, использованных в формуле
Kv отражает выраженность вазомоторной активности сосудов микроциркуляторного русла [19, 20]. По результатам нашего исследования, в точках на стопе и I пальце стопы выявлено статистически значимое повышение уровня Kv при СДС по сравнению с неосложненным течением СД в 1,7 и 1,5 раза соответственно.
Активные факторы контроля микроциркуляции модулируют поток крови со стороны сосудистой стенки и реализуются через ее мышечный компонент. К ним относятся эндотелиальный, миогенный и нейрогенный механизмы регуляции просвета сосудов [20]. При проведении лазерной доппле-ровской флоуметрии состояние этих механизмов отражают максимальные амплитуды осцилляций эндотелиального, миогенного и нейрогенного колебаний (Аэ, Ан, Ам). К пассивным компонентам регуляции микрососудистого тонуса относятся пульсовая волна со стороны артерий и присасывающее действие «дыхательного насоса» со стороны вен [18]. Состояние этих механизмов характеризуют амплитуды флуктуации в дыхательном и пульсовом диапазонах (Ад, Ас).
По полученным нами данным, статистически значимые различия между показателями Ан, Ам, Ад, Ас в группах больных выявлены только в точке на предплечье. У пациентов с СДС отмечается снижение значений Ан, Ам, Ад, Ас по сравнению с неосложненным течением СД в 1,5; 1,3; 1,5 и 1,4 раза соответственно.
В ходе третьего этапа исследования нами проанализирована связь между значимыми изменениями показателей состояния микроциркуляции и развитием СДС (табл. 3).
При анализе полученных данных нами установлена значимая ассоциативная связь между показателями М, а, Ад, Ac в точке на нижней трети предплечья и развитием СДС средней силы (Х2=3,807, р=0,05, 1/-Крамера=0,256; %2=8,287, р=0,004, 1/-Крамера=0,395; %2=4,026, р=0,045,
Показатель 0 баллов 1 балл
Mz, пф. ед. Ниже 4,28 Выше и равно 4,28
az, пф. ед. Ниже 0,9 Выше и равно 0,9
Ад^, пф. ед. Ниже 0,24 Выше и равно 0,24
Acz, пф. ед. Ниже 0,16 Выше и равно 0,16
Ms, пф. ед. Ниже 2,89 Выше и равно 2,89
Kvs, пф. ед. Ниже 27,81 Выше и равно 27,81
Mp, пф.ед. Ниже 3,58 Выше и равно 3,58
Kvp, % Ниже 35,83 Выше и равно 35,83
1/-Крамера=0,266; %2=9,247, р=0,02, 1/-Крамера=0,396). Вместе с тем в данной точке не выявлено достоверной связи между уровнем Ан, Ам и развитием СДС. В точках на тыле и I пальце стопы показатели М и Ку достоверно ассоциировались с риском развития диабетической стопы, сила связи оценена как средняя (%2=6,669, р=0,01, 1/-Крамера=0,334; %2=4,026, р=0,045, 1/-Крамера=0,266; %2=5,934, р=0,015, 1/-Крамера=0,314; %2=5,224, р=0,022, 1/-Крамера=0,303).
На основе значимо ассоциированных с СДС показателей микроциркуляции с помощью метода нелинейного регрессионного анализа нами получена модель, позволяющая определить средний относительный риск развития СДС. Для его расчета у конкретного пациента, являющегося носителем полиморфизма ГТвВЗ с.1565Т>С в гетерозиготном состоянии, необходимо рассчитать средний относительный риск (ОР) по формуле:
ОР = 0,1 х (0,846 х Мг + 1,655 х аг + 0,912 х Ддг + 0,9965 х Дсг + 1,055 х Ж + 0,912 х Ы + 1,25 х Мр + 0,863 х Кур),
где Мг - показатель микроциркуляции в точке на предплечье, аг - среднее квадратичное отклонение от среднего арифметического значения М в точке на предплечье, Ддг - показатель максимальной амплитуды дыхательного диапазона в точке на предплечье, Дсг - показатель максимальной амплитуды сосудистого диапазона в точке на предплечье, Из - показатель микроциркуляции в точке на тыле стопы, Куз - коэффициент вариации в точке на тыле стопы, Мр - показатель микроциркуляции в точке на I пальце стопы, Кур - коэффициент вариации в точке на I пальце стопы. Для использования в формуле значения параметров микроцирку-ляторного русла необходимо перевести в баллы (табл. 4).
На основании полученного результата оценивается средний относительный риск развития данного осложнения у конкретного пациента относительно среднего риска в популяции.
На основе полученной модели построена 1ЮС-кривая, площадь под которой составила 80,1%, что свидетельствует о ее высокой чувствительности и специфичности (см. рисунок).
У 30 пациентов с СДС и 30 пациентов без осложнений СД, являющихся носителями полиморфизма ГТвВЗ с.1565Т>С, нами исследовано состояние микроциркуляторного русла и проведен расчет относительного риска по формуле. При развитии диабетической стопы среднее значение показателя в группе составило 0,75. В группе с СД без осложнений среднее значение показателя составило 0,54. При динамическом контроле через 1 год у 3 обследованных пациентов с неосложненным течением СД, являющихся носителем полимор-
Площадь под ROC-кривой для прогностической модели
Area under the ROC curve for the predictive model
' 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Специфичность
физма ГТвВЗ с.1565Т>С, отмечалось развитие СДС. Исходно по формуле у данной группы больных уровень значения показателя относительного риска, рассчитанного по формуле, составил выше 0,54.
На основании вышеизложенного мы предположили, что при значении полученного показателя выше 0,54 больного, являющегося носителем полиморфизма ГТвВЗ с.1565Т>С, следует отнести к группе повышенного риска развития СДС, нуждающегося в более частом диспансерном наблюдении для раннего выявления факторов, предрасполагающих к развитию данного осложнения, обеспечения своевременной коррекции гипергликемии и возникающих патологических состояний, обязательном обучении правильному уходу за стопами и контролю усвоения данного навыка.
Заключение
Установлена связь генетического полиморфизма ГТвВЗ с.1565Т>С в гетерозиготном состоянии, ряда показателей, характеризующих состояние микроциркуляторного русла, определяемых в различных точках, с развитием СДС. С помощью метода нелинейного регрессионного анализа на их основе создана прогностическая модель для определения относительного риска развития СДС у конкретного пациента, позволяющая выделить группу больных, имеющих повышенный риск развития данного осложнения и нуждающихся в регулярном наблюдении. По средствам 1ЮС-анализа выявлено хорошее качество разработанной модели. Высокая информативность модели открывает ее возможности использования в клинической практике для определения риска развития СДС. Исследование изменений состояния микроциркуляции имеет особую важность для расчета относительного риска именно у лиц, являющихся носителями генетического полиморфизма ГТвВЗ с.1565Т>С.
Литература
1. Калининская А.А., Сулькина Ф.А., Терентьев Д.С. Сахарный диабет: заболеваемость, профилактика и организация медицинской помощи на первичном уровне // Здоровье, демография и экология финно-угорских народов. 2016. № 1. С. 28-31.
2. Величко П.Б., Османов Э.М., Маньяков P.P. Медико-социальные аспекты сахарного диабета и диабетической ретинопатии // Саратовский научно-медицинский журнал. 2017. № 3. C. 453-457.
3. International Diabetes Federatlon. IDF Diabetes Atlas. Belglum : International Diabetes Federation, 2017. URL: https:// diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html (date of access May 15, 2019)
4. Стяжкина С.Н., Кирьянов Н.А., Байрамкулов Э.Д., Ах-матдинова Э.Н., Гилязова А.Р., Лебедева Н.В. Особенности лечения больного с синдромом диабетической стопы с учетом изменений в мягких тканях // Вестник современной клинической медицины. 2018. № 2. С. 55-58.
5. Lavery L.A., Oz O.K., Bhavan K., Wukich D.K. Diabetic foot syndrome in the twenty-first century // Clin. Podiatr. Med. Surg. 2019. Vol. 36, N 3. P. 355-359. DOI: https://doi.org/10.1016/]. cpm.2019.02.002
6. Митиш В.А., Махкамова Ф.Т., Пасхалова Ю.С., Груз -ман В.А., Марголина И.И., Соков С.Л. Фактическая стоимость комплексного хирургического лечения больных нейроише-мической формой синдрома диабетической стопы // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2015. № 4. С. 35-43. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia2015448-53
7. Дубровщик О.И., Гарелик П.В., Довнар И.С., Рако-вич Д.Ю., Сытый А.А. Реальные возможности снижения частоты ампутаций нижних конечностей у пациентов с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2015. № 4 (52). С. 26-29.
8. Рундо А.И. Современные аспекты этиологии и патогенеза синдрома диабетической стопы // Новости хирургии. 2015. № 1. C. 97-104.
9. Кукеев Т.К. Некоторые вопросы патогенеза «Диабетической стопы» // Наука о жизни и здоровье. 2014. № 3. С. 116-120.
10. Volmer-Thole M., LobmannR. Neuropathy and diabetic foot syndrome // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17, N 6. P. 917.
11. Герасимчук П.А., Кисиль П.В., Власенко В.Г., Павлы-шин А.В. Показатели эндотелиальной дисфункции у больных
с синдромом диабетической стопы // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. № 5-6. С. 107-110.
12. Tuttolomondo A., Casucclo A., Guerclo G., Malda C., Del Cuore A., Dl Ralmondo D. et al. Arterial stiffness, endothelial and cognitive functlon ln subjects wlth type 2 dlabetes ln accordance wlth absence or presence of diabetic foot syndrome // Cardlovasc. Dlabetol. 2017. Vol. 16. P. 2.
13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., Григорян О.Р., Есаян Р.М., Калашников В.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й вып.) // Сахарный диабет. 2015. № 1S. C. 1-112. DOI: https://dol.org/10.14341/ DM20151S1-112
14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Вику-лова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2017. № 1S. С. 1-121. DOI: https:// dol.org/10.14341/DM20151S1-112
15. Ланг Т., Альтман Д. Основы описания статистического анализа в статьях, публикуемых в биомедицинских журналах. Руководство «статистический анализ и методы в публикуемой литературе (Сампл)» // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014. № 1 (15). С. 11-16.
16. Муслимова Э.Ф. Ассоциация полиморфизмов генов NOS3 и ITGB3 c риском развития ишемической болезни сердца // Сибирский медицинский журнал. 2016. № 2. С. 22-25.
17. Аит А.А., Азова М.М., Гигани О.О., Гигани О.Б., Благо-нравов М.Л. Встречаемость полиморфизма Leu33Pro гена ITGB3 в выборках из популяций Алжира, Сирии и Центральной России // Auditorium. 2016. № 2 (10). C. 20-23.
18. Чуян Е.Н., Трибрат Н.С., Раваева М.Ю., Ананченко М.Н. Тканевая микрогемодинамика: влияние низкоинтенсивного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона: монография. Симферополь : АРИАЛ, 2017. 422 с.
19. Kouadio A.A.,Jordana F., Koffi N.J., Le Bars P., Soueldan A. The use of laser Doppler flowmetry to evaluate oral soft tissue blood flow ln humans: а revlew // Arch. Oral Blol. 2018. Vol. 86. P. 58-71. DOI: https://dol.org/10.1016/j.archoralblo. 2017.11.009
20. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем: колебания, информация, нелинейность : руководство для врачей. Москва : ЛИБРОКОМ, 2014. 498 с.
References
1. Kalininskaya A.A., Sul'kina F.A., Terent'ev D.S. Diabetes mellitus: incidence, prevention and organization of primary care. Zdorov'e, demografiya i ekologiya finno-ugorskikh narodov [Health, Demography and Ecology of the Finno-Ugric Peoples]. 2016; (1): 28-31. (in Russian)
2. Velichko P.B., Osmanov E.M., Man'yakov P.P. Medical and social aspects of diabetes and diabetic retinopathy. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Saratov Scientific Medical Journal]. 2017; (3): 453-7. (in Russian)
3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Belgium: International Diabetes Federation, 2017. URL: https:// diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html (date of access May 15, 2019)
4. Styazhkina S.N., Kir'yanov N.A., Bayramkulov E.D., Akhmatdinova E.N., Gilyazova A.R., Lebedeva N.V. Features of treatment of a patient with diabetic foot syndrome taking into account changes in soft tissues. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny [Bulletin of Contemporary Clinical Medicine]. 2018; (2): 55-8. (in Russian)
5. Lavery L.A., Oz O.K., Bhavan K., Wukich D.K. Diabetic foot syndrome in the twenty-first century. Clin Podiatr Med Surg. 2019; 36 (3): 355-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cpm.2019.02.002
6. Mitish V.A., Makhkamova F.T., Paskhalova Yu.S., Gruz-man V.A., Margolina I.I., Sokov S.L. Actual cost of complex surgical treatment of patients with neuroischemic form of diabetic foot syndrome. Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova [Surgery. The Journal Named after N.I. Pirogov]. 2015; (4): 35-43. DOI: https:// doi.org/10.17116/hirurgia2015448-53 (in Russian)
7. Dubrovshchik O.I., Garelik P.V., Dovnar I.S., Rakovich D.Yu., Sytyy A.A. The real possibility of reducing the frequency of ampu-
tations of the lower extremities in patients with purulent-necrotic complications of diabetic foot syndrome. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennovo meditsinskogo universiteta [Journal of Grodno State Medical University]. 2015; 4 (52): 26-9. (in Russian)
8. Rundo A.I. Modern aspects of the etiology and pathogenesis of diabetic foot syndrome. Novosti khirurgii [News of Surgery]. 2015; (1): 97-104. (in Russian)
9. Kukeev T.K. Some questions of the pathogenesis of «Diabetic foot». Nauka o zhizni i zdorov'e [Life and Health Science]. 2014; (3): 116-20. (in Russian)
10. Volmer-Thole M., LobmannR. Neuropathy and diabetic foot syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17 (6): 917.
11. Gerasimchuk P.A., Kisil' P.V., Vlasenko V.G., Pavlyshin A.V. Endothelial dysfunction in patients with diabetic foot syndrome. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk [Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2014; (5-6): 107-10. (in Russian)
12. Tuttolomondo A., Casuccio A., Guercio G., Maida C., Del Cuore A., Di Raimondo D., et al. Arterial stiffness, endothelial and cognitive function in subjects with type 2 diabetes in accordance with absence or presence of diabetic foot syndrome. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16: 2.
13. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R., Grigoryan O.R., Esayan R.M., Kalashnikov V.Yu., et al. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. I.I. De-dov, M.V. Shestakova (eds). 7th ed. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; (1S): 1-112. DOI: https://doi.org/10.14341/ DM20151S1-112 (in Russian)
14. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., Vikulova O.K., Galstyan G.R., Kuraeva T.L., et al. Algorithms for specialized medi-
cal care for patients with diabetes. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2017; (1S): 1-121. DOI: https://doi.org/10.14341/ DM20151S1-112 (in Russian)
15. Lang T., Al'tman D. The basics of describing statistical analysis in articles published in biomedical journals. Manual «Statistical Analysis and Methods in Published Literature (Sample)». Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor [Medical Technologies. Evaluation and Selection]. 2014; 1 (15): 11-6. (in Russian)
16. Muslimova E.F. Association of NOS3 and ITGB3 gene polymorphisms with a risk of coronary heart disease. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal [Siberian Medical Journal]. 2016; (2): 22-5. (in Russian)
17. Ait A.A., Azova M.M., Gigani O.O., Gigani O.B., Blagon-ravov M.L. The incidence of Leu33Pro polymorphism of the ITGB3
gene in samples from populations of Algeria, Syria and Central Russia. Auditorium. 2016; 2 (10): 20-3. (in Russian)
18. Chuyan E.N., Tribrat N.S., Ravaeva M.Yu., Anan-chenko M.N. Tissue microhemodynamics: the influence of low-intensity electromagnetic radiation of the millimeter range: Monograph. Simferopol': ARIAL, 2017: 422 p. (in Russian)
19. Kouadio A.A., Jordana F., Koffi N.J., Le Bars P., Souei-dan A. The use of laser Doppler flowmetry to evaluate oral soft tissue blood flow in humans: a review. Arch Oral Biol. 2018; 86: 58-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2017.11.009
20. Krupatkin A.I., Sidorov V.V. Functional diagnostics of the state of microcirculatory-tissue systems: oscillations, information, nonlinearity. A guide for physicians. Moscow: LIBROKOM, 2014: 498 p. (in Russian)
