CC BY
11
Оригинальные исследования
https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-2-109-117
Комплексное обследование на COVID-19 в Онкологическом центре Санкт-Петербурга
Н.М. Волков' ", М.С. Лебедева', В.В. Егоренков1, Ф.В. Моисеенко1,2, Н.Х. Абдулоева1, АнА. Богданов1, И.Н. Тертеров1, В.В. Чернобривцева1, Н.Э. Валеева1, Е.Б. Мясникова1, А.С. Навацкая1, А.А. Богданов1, В.М. Моисеенко1
1 Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический), Россия, Санкт-Петербург
2 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова, Россия, Санкт-Петербург * Контакты: Волков Никита Михайлович, e-mail: [email protected]
Аннотация
Введение. Отчеты о коронавирусной болезни 2019 (СОУШ-19) у онкологических больных предполагают более высокую заболеваемость инфекцией и худшие исходы в этой группе. Учитывая быстрое распространение тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (8ЛК8-СоУ-2), необходима дополнительная информация о рисках заражения и течении СОУГО-19 у этих пациентов.
Цель исследования. Целью этого исследования было определение частоты инфекции у онкологических больных, проходящих лечение в онкологическом центре.
Материалы и методы. Мы ретроспективно проанализировали когорту больных раком, которые наблюдались и проходили лечение в нашем онкологическом центре с 9 апреля 2020 по 27 мая 2020 года и регулярно тестировались на 8ЛИ8-СоУ-2 с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или СОУШ-19 на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.
Результаты и обсуждение. В анализ были включены 2628 пациентов, у 119 (4,5 %) из которых был обнаружен СОУШ-19; 45/119 были ПЦР-положительными, 95/119 имели вирусную пневмонию на компьютерной томографии, и оба теста были положительными у 21/119. В общей сложности 47,9 % случаев были бессимптомными, а в 11,8 % случаев была легкая форма СОУШ-19 с одним симптомом. СОУШ-19 закончился смертельным исходом в 2 (2,5 %) из 80 случаев с известным исходом. На основании одного только теста ПЦР, который использовался для скрининга как пациентов, так и персонала, уровень обнаружения вирусов среди протестированных лиц составил 3,0 и 2,4 % соответственно (р = 0,33).
Заключение. Скрининг онкологических больных на СОУШ-19 в нашей клинике показывает, что риск заражения существенно не отличается от такового у персонала клиники. Одна только ПЦР может пропустить многие случаи СОУШ-19 у онкологических больных, и его следует сочетать с КТ. Инфекция протекает бессимптомно или в большинстве случаев имеет минимальные клинические проявления.
Ключевые слова: СОУШ-19, 8ЛИ8-СоУ-2, новообразования, коронавирусная инфекция, факторы риска, массовый скрининг, полимеразная цепная реакция, компьютерная томография
Для цитирования: Волков Н.М., Лебедева М.С., Егоренков В.В., Моисеенко Ф.В., Абдулоева Н.Х., Богданов Ан.А., Тертеров И.Н., Чернобривцева В.В., Валеева Н.Э., Мясникова Е.Б., Навацкая А.С., Богданов А.А., Моисеенко В.М. Комплексное обследование на СОУШ-19 в Онкологическом центре Санкт-Петербурга. Креативная хирургия и онкология. 2021;11(2):109-117. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-2-109-117
(CC)
Волков Никита Михайлович — к.м.н., отделения химиоте-рапевтического и радиотерапевтического профилей, omd.org/0000-Q002-6232-257X
Лебедева Марина Сергеевна —
к.м.н., клинический фармаколог
Егоренков Виталий Викторович — к.м.н., заместитель директора по медицинской части (по хирургической помощи)
Моисеенко Федор Владимирович — д.м.н., онкологическое химиотерапевтическое (противоопухолевой лекарственной терапии) биотерапии отделение, кафедра онкологии, orgid.org/0000-6000-654446002
Абдулоева Нуринисо Хамдуллоевна — к.м.н., амбулаторно-кон-сультативное отделение,
orgid.org/0000-6001-6256-6242
Богданов Андрей Александрович —
м.н.с. научного отдела
Тертеров Иван Николаевич —
м.н.с. научного отдела,
orgid.org/0000-0000-6731-6675
Чернобривцева Вера Витальевна — к.м.н., отделениеультра-звуковой диагностики
Валеева Наталия Эдуардовна — клинико-диагностическая лаборатория
Мясникова Елена
Борисовна —
к.м.н., врач-эпидемиолог
Навацкая Арина Сергеевна — врач-эпидемиолог
Богданов Алексей Александрович — к.ф.-м.н., заместитель директора по научной работе,
orgid.org/0000-0002-0387з--236
Моисеенко Владимир Михайлович —
д.м.н., профессор, директор,
orgid.org/000010000l02G7з0315
Nikita M. Volkov — Cand. Sci. (Med.), Departments of Chemotherapy and Radiotherapy,
Qidd.oig/0Q0Q-QQQ2-6222-2255
Marina S. Lebedeva — Cand. Sci. (Med.), Physician (clinical pharmacolo /y)
Vitaly V. Egorenkov — Cand. Sci. (Med.), Deputy Director for Therapy (sur/ery)
Fedor V. Moiseenko — Dr. Sci. (Med.), Department of Oncolo/y, Chemotherapy (anticancer dru/ therapy) and Biotherapy, Department of Oncolo/y,
ordd.or/0000-0003-25449042
Nuriniso Kh. Abduloeva — Cand. Sci. (Med.), Department of Outpatient Counsellin/, orcid.or//2222-2221-5222-2241
Andrey A. Bogdanov — Junior Researcher, Research Department
Ivan N. Terterov — Junior Researcher, Research Department,
ordd.org/0ÖÖÖ-GÖÖ2-6731-3875
Vera V. Chernobrivceva — Cand. Sci. (Med.), Department of Ultrasonic Dia/nostics
Natalia E. Valeeva — Clinical Dia/nostic Laboratory
Elena B. Myasnikova —
Cand. Sci. (Med.), Physician (epidemiolo/y)
Arina S. Navatskaya — Physician (epidemiolo/y)
Alexey A. Bogdanov — Cand. Sci. (Phys.-Math.), Deputy Director for Science,
orcid.org/0000-0002-7887-463S
Vladimir M. Moiseyenko — Dr. Sci. (Med.), Prof., Director, orcid.or//2222-2222-4825-5915
Comprehensive Screening for COVID-19 at St. Petersburg Oncology Centre
Nikita M. Volkov1*, Marina S. Lebedeva', Vitaly V. E/orenkov', Fedor V. Moiseenko1,2, Nuriniso Kh. Abduloeva1, Andrey A. Bo/danov1, Ivan N. Terterov1, Vera V. Chernobrivceva1, Natalia E. Valeeva1, Elena B. Myasnikova1, Arina S. Navatskaya1, Alexey A. Bo/danov1, Vladimir M. Moiseyenko1
1 St. Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncologic), St. Petersburg, Russian Federation
2 N.N. Petrov National Medical Research Centre of Oncology, St. Petersburg, Russian Federation * Correspondence to: Nikita M. Volkov, e-mail: [email protected]
Abstract
Background. Clinical reports on the coronavirus disease 2019 (COVID-19) suggest its higher incidence and worse outcomes in cancer patients. Considering a rapid pace of the severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic, more data on the risk of contagion and syndrome course is required with this patient group.
Aim. Estimation of the infection rate in cancer patients managed at the Oncology Centre.
Materials and methods. This retrospective study included cancer patients managed at the Oncology Centre between 9 April 2020 and 27 May 2020 and routinely tested for SARS-CoV-2 in polymerase chain reaction (PCR) assays and/or COVID-19 in chest computed tomography (CT).
Results and discussion. A total of 2,628 patients were included in the study, with 119 (4.5 %) confirmed to have COVID-19; 45/119 were PCR-positive, 95/119 had viral pneumonia in CT, 21/119 were positive for both tests. A total of 47.9 % cases were asymptomatic, 11.8 % revealed a mild single-symptom disease. COVID-19 ended in death in 2 (2.5 %) of 80 cases with a known outcome. In PCR results of both patient and staff screening, the virus detection rate was 3.0 % and 2.4 %, respectively (p = 0.33).
Conclusion. A COVID-19 screening revealed no significant difference in the risk of contagion between cancer patients and staff of the Oncology Centre. PCR tests may perform false negative for COVID-19 in cancer patients and should be coupled with CT scanning. The infection is asymptomatic or clinically mild in most other cases.
Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, neoplasms, coronavirus infection, risk factors, mass screening, polymerase chain reaction, computed tomography
For citation: Volkov N.M., Lebedeva M.S., Egorenkov V.V., Moiseenko F.V., Abduloeva N.Kh., Bogdanov An.A., Terterov I.N., Chernobrivceva V.V., Valeeva N.E., Myasnikova E.B., Navatskaya A.S., Bogdanov A.A., Moiseyenko V.M. Comprehensive Screening for COVID-19 at St. Petersburg Oncology Centre. Creative Surgery and Oncology. 2021;11(2):109-117. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-2-109-117
Введение
В декабре 2019 года в городе Ухань (провинция Хубэй, КНР) произошла вспышка пневмонии, вызванная ранее неизвестным коронавирусом 8ЛЯ8-СоУ-2 [1-5]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. объявила пандемию инфекции, вызванной 8ЛЯ8-СоУ-2 [2]. В России карантинные мероприятия были объявлены с 16 марта 2020 г. Факторами риска тяжелого течения и летальности СОУГО-19 являются пожилой возраст и хронические патологии (сердечно-сосудистые заболевания, диабет). Риски заражения и течения СОУГО-19 у онкологических пациентов, для которых вирусные инфекции дыхательных путей являются смертельно опасными [6-9], приобретают первостепенную значимость. Необходимо получить ответы на вопросы: как часто наблюдается коронави-русная инфекция у онкологических больных? какова тяжесть течения? необходим ли онкологическим пациентам дополнительный скрининг на 8ЛЯ8-СоУ-2, отличный от проводимого в общей популяции? следует ли отменять и модифицировать проводимую терапию у контактных онкологических пациентов или пациентов с подтвержденной инфекцией? [10] Однозначных ответов на эти вопросы пока нет.
Исходя из вышесказанного, очевидно, что проблема оценки рисков СОУГО-19 для онкологических пациентов является нерешенной. В настоящей работе впервые проанализирована частота выявления СОУГО-19 при систематическом обследовании когорты больных злокачественными солидными опухолями, наблюдающихся и проходящих лечение в специализированном онкологическом учреждении.
Материалы и методы
5 марта 2020 года в Санкт-Петербурге был зафиксирован первый случай коронавирусной инфекции. С 16 марта 2020 года в городе были введены карантинные мероприятия, а позже, с 23 марта 2020 года, установлен запрет на плановые госпитализации, посещение медицинских организаций амбулаторного типа, диспансеризацию, вакцинацию. Во время эпидемии коронавируса «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» (Онкоцентр) продолжал работать в штатном режиме, оказывая специализированную помощь онкологическим пациентам в условиях круглосуточного и дневного стационаров. В случае обнаружения коронавирусной инфекции или при подозрении на нее пациента в соответствии с распоряжением главного санитарного врача направляли в инфекционный или перепрофилированный неинфекционный стационар, имеющий соответствующую лицензию.
С целью обеспечения безопасности пациентов и персонала и предупреждения попадания инфекции 8ЛЯ8-СоУ-2 в круглосуточный стационар Онкоцентра в учреждении были предприняты следующие меры. • Было организовано анкетирование пациентов, включающее вопросы о симптомах, характерных
для коронавирусной инфекции, о контактах за последние 2 недели, пребывании за границей или в других регионах страны. Также все пациенты оповещались заблаговременно о необходимости обращения к врачу по месту жительства при появлении симптомов инфекции.
• Был организован пропускной контроль температуры тела всех посетителей Онкоцентра.
• C 9 апреля 2020 года все пациенты, поступающие в круглосуточный стационар, размещались в карантинной зоне в день госпитализации. Пациентам проводили тестирование мазков из носа и глотки на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 методом ПЦР в реальном времени. Исследование проводили, используя наборы реагентов D-5580 «РеалБест РНК SARS-CoV-2» (АО «Вектор-Бест», Россия) согласно инструкции производителя. Измерения проводили на регистрирующих амплифика-торах планшетного типа CFX96 (Bio-Rad, США). В случае негативного результата пациента госпитализировали в круглосуточный стационар. При выявлении или подозрении на коронавирусную инфекцию пациентов направляли на амбулаторное обследование и лечение по месту жительства.
• С 27 апреля 2020 года было начато обязательное пред-госпитальное выполнение нативной компьютерной томографии (КТ) всем пациентам. Обследование проводилось в соответствии с Временными согласительными методическими рекомендациями Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) и Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) «Методы лучевой диагностики пневмонии при новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 2) [11]. В случае выявления на КТ изменений, характерных или подозрительных на COVID-19, госпитализацию пациента отменяли, ПЦР-тест в Онкоцентре не проводили, пациента направляли на дообследование и лечение пневмонии по месту жительства.
Также с 9 апреля 2020 года в соответствии с распоряжением главного санитарного врача города было организовано еженедельное исследование мазков из носа и глотки всего персонала клиники на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 методом ПЦР в реальном времени. В настоящей работе в анализ были включены все пациенты, которым в период с 9 апреля по 27 мая 2020 года проводили тестирование мазков из носа и глотки на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 и/или КТ грудной клетки. Клинические и демографические данные были получены из электронной медицинской информационной системы для каждого пациента, вошедшего в исследование. Информацию о проведенном ранее противоопухолевом лечении собирали за предшествующий период до 2 месяцев. Течение инфекционного заболевания у больных в случае выявления РНК вируса SARS-CoV-2 и/или пневмонии, подозрительной на COVID-19, прослеживалось не менее 3 недель путем телефонного контакта, анализа медицинской документации или очных консультаций (после выздоровления). Прицельно проводили опрос о проведенном лечении, результатах лабораторных и инструментальных обследований,
Характеристика n %
Всего 2628
Пол
Мужской 1049 39,9
Женский 1579 60,1
Возраст
Средний (мин-макс) 60 (0-92)
< 65 лет 1489 56,7
> 65 лет 1139 43,3
Диагноз опухоли (МКБ-10)
ЗНО органов пищеварения (C15-C26) 604 23
ЗНО молочной железы (С50) 292 11,1
ЗНО женских половых органов (C51-C58) 246 9,4
ЗНО органов дыхания и грудной клетки (C30-C39) 243 9,2
ЗНО мочевых путей (C64-C68) 121 4,6
ЗНО кожи, костей и суставных хрящей, мезотелиальной и мягких тканей (C40-C41, C43-C49) 103 3,9
ЗНО лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей (C81-C96) 90 3,4
ЗНО мужских половых органов (C60-C63) 71 2,7
ЗНО глаза, головного мозга и других отделов центральной нервной системы (C69-C72) 58 2,2
ЗНО губы, полости рта и глотки (C00-C14) 51 1,9
Другие ЗНО 346 13,2
Доброкачественные новообразования и ЗНО in situ 266 10,2
Диагноз не установлен* 137 5,2
Распространенность опухолевого процесса
Локализованные опухоли (I-II ст.) 896 34,1
Местнораспространенные опухоли (III ст.) 670 25,5
Диссеминированные опухоли (IV ст.) 659 25,1
Не установлена*, доброкачественные опухоли 403 15,3
Предшествующее лечение в течение последнего месяца
Химиотерапия 817 31,1
Лучевая терапия 98 3,7
Хирургическое лечение 517 19,7
Специализированное лечение не проводилось 1316 50,1
Примечание. * — пациенты, обследующиеся при подозрении на наличие онкологической патологии или с неопухолевой патологией. ЗНО — злокачественные новообразования. Note. * — patients with suspected cancer or non-tumoural morbidity. ЗНО — malignant neoplasms.
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в анализ Table 1. Clinical and demographic patient profile
проведенных в других медицинских учреждениях, о наличии на протяжении заболевания следующих симптомов: лихорадка, слабость, боль в горле, заложенность носа, ринорея, снижение обоняния, потеря вкуса, конъюнктивит, кашель, одышка, ощущение заложенности в грудной клетке, кровохарканье, спутанность сознания, ажитация (тревога, агрессия, возбуждение), сонливость, мышечные боли, головная боль, сердцебиение,
аритмия, снижение/повышение артериального давления, рвота, диарея, кожная сыпь.
Статистический анализ данных проводили, используя программное обеспечение IBM SPSS Statistics 17.0 (IBM, США).
Результаты
За период с 9 апреля по 27 мая 2020 года были обследованы 2628 пациентов. Клинико-демографические характеристики больных, включенных в анализ, представлены в таблице 1.
Анализ мазков из носа и глотки на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 был проведен у 1514 пациентов. Среди них у 41 пациента тест был выполнен не в диагностической лаборатории Онкоцентра, а в лаборатории по месту жительства после выявления признаков пневмонии по данным КТ. Компьютерная томография легких была выполнена 2301 больному. Совместно ПЦР- и КТ-исследования были выполнены 1187 пациентам (рис. 1). Наличие РНК вируса SARS-CoV-2 было выявлено методом ПЦР у 34/1514 пациентов. Еще у 11 пациентов с пневмонией, обнаруженной при КТ-исследовании, РНК вируса SARS-CoV-2 была выявлена позже в другом учреждении, причем у 5 из них анализ в диагностической лаборатории нашего Онкоцентра не проводили, а у 6 из них такой анализ был негативным. Таким образом, суммарно у 45/1514 больных наличие коронави-руса было подтверждено лабораторно, что составило 3,0 % от всех протестированных пациентов. Признаки пневмонии при КТ-исследовании грудной клетки были обнаружены у 95/2301 пациентов — 4,1 %. Причем у 21/95 больного с пневмонией было получено подтверждение наличия РНК вируса SARS-CoV-2. У 19 больных с пневмониями данные о результатах ПЦР-теста на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 отсутствуют, так как результат не был получен или тест не проводили (табл. 2).
Важно отметить, что в 55 случаях (46,2 %) инфекция была обнаружена только при выполнении КТ, в то время как лабораторный ПЦР-тест на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 был отрицательным.
Хронология выявления случаев носительства РНК SARS-CoV-2 и/или пневмонии при КТ-исследовании в течение анализируемого периода представлена на рисунке 2. Как показывают линии тренда, число выявляемых случаев, трактуемых как подтвержденная коронавирусная инфекция, подозрение на нее или но-сительство вируса SARS-CoV-2, постепенно возрастало к окончанию анализируемого периода. Значительный всплеск выявления новых случаев COVID-19, наблюдающийся на диаграмме 8 мая 2020 года, отражает вспышку внутрибольничного распространения инфекции, произошедшую в стационарном отделении радиологии. Среди госпитализированных на тот момент 45 пациентов при КТ-исследовании и проведении лабораторного ПЦР-теста на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 был обнаружен 31 случай инфекции, причем только в 9 случаях выявление пневмонии сопровождалось положительным результатом
ПЦР-теста, тогда как у 11 больных был установлен диагноз пневмонии, а лабораторный ПЦР-анализ оказался отрицательным. Еще 11 пациентов оказались носителями вируса по данным лабораторного ПЦР-анализа, а клинические проявления инфекции и рентгенологическая картина пневмонии отсутствовали. Нами был проведен анализ связи клинических и демографических факторов с вероятностью выявления РНК вируса 8ЛЯ8-СоУ-2 и/или пневмонии (табл. 3). Из результатов анализа видно, что шансы выявления СОУГО-19 у больных, получавших лучевое лечение, выше, чем у остальных, тогда как у больных, подвергнутых хирургическому вмешательству, наоборот, ниже. Кроме того, частота выявления инфекции у больных с опухолями головного мозга и опухолями головы и шеи численно оказалась выше. Другие рассмотренные факторы не имели существенного предиктивного значения для вероятности выявления носительства ко-ронавируса или заболевания СОУГО-19. Важно отметить, что на момент проведения обследования, в результате которого у пациента была выявлена пневмония и/или наличие РНК вируса 8ЛЯ8-СоУ-2, клинические симптомы вирусной инфекции присутствовали только у 7 из 119 пациентов (5,9 %). Информацию о дальнейшем течении заболевания или носительства вируса удалось получить для 116 из 119 пациентов, полные данные о симптомах — для 115. При активном опросе те или иные симптомы, характерные для СОУГО-19, за период наблюдения от момента выявления носительства вируса и/или пневмонии отметили 48,7 % больных, причем 11,8 % отметили наличие только одного симптома, что говорит об отсутствии развернутой клинической картины заболевания. Важно, что у 47,9 % носительство вируса 8ЛЯ8-СоУ-2 и/или пневмония протекали бессимптомно (табл. 4). По данным опроса пациентов и согласно медицинским записям о переводах в другие стационары 40 больных были госпитализированы по поводу инфекции или но-сительства коронавируса, в первую очередь на основании директив главного санитарного врача города. На момент проведения анализа 77 (64,7 %) пациентов были выписаны с больничного листа и сочтены здоровыми по инфекционной патологии, 32 (26,9 %) пациента продолжали наблюдаться и/или получать лечение в стационаре или на дому. Из пациентов, у которых были выявлены РНК вируса 8ЛЯ8-СоУ-2 методом ПЦР и/или вирусная пневмония по данным КТ-исследования, 3 пациента погибли. Один из них — пациент мужского пола 67 лет с диагнозом мелкоклеточного рака легкого с множественными метастазами в головном мозге, перенесший наружное вентрикулярное дренирование, трепанацию черепа, микрохирургическое удаление метастатического очага в левой гемисфере мозжечка. Пациент получил 8 сеансов лучевой терапии по 3 Гр на весь объем головного мозга (СОД = 24 Гр). 09.05.2020 г. по данным ПЦР выявлено носительство 8ЛЯ8-СоУ-2, по данным КТ грудной клетки признаков пневмонии не обнаружено. 10.05.2020 г. пациент был госпитализирован в инфекционный стационар, где 19.05.2020 г. скончался. Согласно
Рисунок 1. Число обследованных пациентов и схема разделения по методам обследования Figure 1. Number of patients and selective examination scheme
патологоанатомическому заключению установлена причина смерти — пневмония.
В двух других случаях лабораторного подтверждения ко-ронавирусной инфекции на момент постановки диагноза не было, но была отмечена высокая вероятность заболевания СОУГО-19 по данным КТ-исследования. Пациентка 48 лет с диффузной крупноклеточной В-клеточной лим-фомой с поражением глоточного кольца и шейных лимфоузлов, у которой 08.04.2020 г. были выявлены признаки двусторонней пневмонии с высокой вероятностью СОУГО-19, 10.04.2020 г. была госпитализирована в инфекционный стационар, где позже (дата неизвестна) коронавирусная инфекция была подтверждена лабора-торно. Пациентка погибла 27.05.2020 г. от пневмонии. Противоопухолевого лечения больная не получала. У третьей пациентки 60 лет с неверифицированной опухолью головного мозга и миеломной болезнью с 2012 г. признаки двусторонней пневмонии с высокой вероятностью СОУГО-19 были выявлены 17.05.2020 г.
Анализ мазков из носа и глотки на РНК SARS-CoV-2
Отрицательный Положительный Нет данных* Всего
Нет пнев- n - 21 - 21
монии % 17,6 % 17,6 %
Пневмо- К1 ния n 55 21 19 95
% 46,2 % 17,6 % 16,0 % 79,8 %
Нет n - 3 - 3
данных* % 2,5 % 2,5 %
Всего n 55 45 19 119
% 46,2 % 37,8 % 16,0 % 100,0 %
Примечание. * — исследование не выполнялось или результат недоступен. Note. * — no screening or result unavailable.
Таблица 2. Результаты лабораторного и рентгенологического обследований у пациентов с выявленным или подозреваемым COVID-19
Table 2. Laboratory and X-ray metrics in patients with confirmed or suspected COVID-19
Detected cases by PCR and/or CT
28
3 ~
li iil 11 Hill
il
4
..I 1. .1.1
OOOOOOOOOOOO fNrMfNrMfNrMfMfNfNrMfNrM OOOOOOOOOOOO fNfNfMfNrMfNrMrMfNfNfNfN
OOOOOOOOOO ГМГМГМГМГМГМГМГМГМГМ OOOOOOOOOO fNrMfNfNfNfNrMfNfNrM
OOOO fN fN ГМ (N OOOO ГМ СМ ГМ ГМ
OOOOO ГМ ГМ ГМ ГМ fN OOOOO fN fN fN ГМ fN
ООО ГМ fN ГМ ООО fN fN fN
S333S333333333§3S33333t
ooooooooooo
rMrvirNfNfNfMfNrMrNfNfN OOOOOOOOOOO _ fN fN fNfNfMfNfNfNfNfNrM "i LO LiS Lf) Lfi L/S LO LO LO LO LO LT)
jqqqqqqoqqqq
HHHHHHHHfMfMfMfM
OOOO fN fN (N fN OOOO (N (N fN fN LO LO LO LO OOOO
fN ГМ CM fN
Detected cases by PCR
2 2 2 3 1.
la ■ ■ ■ al 1 1 " 11 ■ ■ ■ 1 ■■
oooooooooooooooooooooooooo
fNfNfNfNfNfN(NfNfNfNfNrvJfNfNfNfNfNfNfNfNfNfNfNfNfNfN OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO fMfNfNfNfNfNfMfNfNfN fN fNfNfNfNfNfNfNfNfNfNfMfN fN fN fN
OOOO ГМ fN fN ГМ OOOO fN fN fN (N
ООО fN fN fN ООО fN fN fN
OOOOOO fN fN fN fN fN fN OOOOOO fN <N fN fN fN fN
ООО fN fN fN ООО ГМГМГМ
ООО fN ГМ fN ООО fN fN
OOOO fN fN fN fN OOOO fN fN fN fN
3(ПОНГМГО^-1ЛЧ)Ь.СОСПОг
Detected pneumonia by CT
9
5 4 4 4 4 4
............!......2...........iti.г............... Ц ill! ...1 4 1 ll II
.1 1 i llli Al
ООО fN fN ГМ ООО ГМ ГМ ГМ
ооооооооооооооо
ГМ fN ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ fN
ооооооооооооооо
fNfNrMrMrNrNrNfNfNrMfNfNrMfNrM
OOOO ГМ ГМ fM fN OOOO ГМ (N fN ГМ
ООО ГМ ГМ (N ООО ГМ ГМ ГМ
ООО (N ГМ ГМ ООО fN ГМ ГМ
ООООО ГМ ГМ ГМ ГМ ГМ ООООО ГМ ГМ fN ГМ ГМ
ООО fN fN fN ООО fN ГМ ГМ
ООО ГМ ГМ fN ООО ГМ ГМ ГМ
оооо
fN ГМ (N ГМ ОООО ГМ ГМ ГМ ГМ
OOOOOO ГМ ГМ ГМ fN fM ГМ OOOOOO ГМ ГМ ГМ fN ГМ ГМ
зззззззззззззззззз;
Н ГЧ ГО LD Ю Г^ С
Рисунок2. Хронология выявления случаев носительства РНК вируса SARS-CoV-2 и/или пневмоний в анализируемый период 09.04.2020-27.05.2020. Пунктиром обозначены линии тренда Figure2. Positive detections of SARS-CoV-2 RNA and/or pneumonia during survey period of 09.04.202027.05.2020. Dotted are trendlines
ПЦР-тест на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 не выполнялся. Известно о смерти пациентки от отека мозга со слов родственников.
Таким образом, инфекционный процесс стал причиной смерти у 2 пациентов (2,5 % от случаев с известным исходом заболевания, n = 80).
Также за анализируемый период было проведено тестирование на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 всех сотрудников учреждения (n = 1307), был выявлен 31 случай носительства РНК вируса SARS-CoV-2 или заболевания COVID-19 с клиническими проявлениями, что составило 2,4 % от обследованных. Помимо этого, отмечено 7 случаев пневмоний, выявленных при обследовании по поводу симптомов инфекции, без ПЦР-лабораторного подтверждения наличия РНК вируса SARS-CoV-2. То есть суммарно среди сотрудников было зарегистрировано 38 случаев (2,9 %) подтвержденного или подозреваемого заражения вирусом SARS-CoV-2. При сравнении показателей среди пациентов и сотрудников частота выявления наличия РНК вируса SARS-CoV-2 среди протестированных статистически значимо не отличалась (3,0 % против 2,4 %, р = 0,326). В то же время частота выявления РНК вируса и/или пневмонии среди пациентов оказалась достоверно выше (4,5 % против 2,9 %, р = 0,014).
Обсуждение
В нашем Онкоцентре всего за рассматриваемый период с 9 апреля по 27 мая 2020 года было выявлено 119 случаев положительных лабораторных тестов на возбудителя COVID-19 и/или пневмоний, соответствующих по рентгенологической картине коронавирусной инфекции, что составило 4,5 % от 2628 обследованных пациентов. Как следует из опубликованных работ, онкологические пациенты могут иметь более высокий риск заражения и худший прогноз по сравнению с общей популяцией. Однако в исследованиях была использована ограниченная клиническая информация. Так, в исследовании Zhang et al. выделили 28 онкологических пациентов среди 1276 пациентов с COVID-19, проходящих терапию в 3 больницах Уханя в период с января по февраль 2020 г. [12]. В пересчете на китайскую популяцию количество заболевших COVID-19 пациентов, имевших онкологический диагноз, было в 1,7 раза выше по сравнению с имеющими онкологический диагноз среди всего населения КНР [10, 13]. Также в данном исследовании впервые была дана оценка смертности от COVID-19 среди онкологических пациентов (28,6 %), которая была более чем в 10 раз выше, чем опубликованная для всех пациентов с COVID-19 в Китае [10, 14]. Было показано существенное увеличение риска тяжелого течения и смерти (отношение рисков HR > 4), если последнее противоопухолевое лечение (химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия) проводилось в период до 14 дней включительно до момента постановки диагноза COVID-19. Кроме этого был выявлен высокий процент инфицированных SARS-CoV-2, уже находившихся в больнице для проведения противоопухолевой терапии (28,6 %), что могло говорить в пользу повышенного риска заражения для данной группы. Однако приведенные результаты для КНР, как это отмечено в работе Oh [10], вероятно, не могут быть
экстраполированы на остальные страны, имеющие другую эпидемиологическую онкологическую ситуацию и онкологическую практику. В работе Miyashita et al. [15], опубликованной в апреле 2020 года, были проанализированы электронные медицинские записи пациентов, вошедшие в Систему здравоохранения Mount Sinai Нью-Йорка (США) в период с 1 марта по 6 апреля 2020 года. Из 5688 пациентов с COVID-19 было выявлено 334 пациента (6 %), имеющих солидные опухоли разных локализаций. Онкологические пациенты были интубированы чаще (относительный риск RR > 1,8), однако уровень смертности существенно не отличался от основной популяции.
В нашем учреждении частота выявления РНК SARS-CoV-2 и/или пневмонии за исследуемый период оказалась выше среди пациентов по сравнению с персоналом клиники (4,5 % против 2,9 %, р = 0,014). Однако следует отметить, что среди персонала проводили только ПЦР-лабораторный скрининг инфекции, а КТ-исследования выполняли исключительно в случае развития симптомов, характерных для COVID-19. Поэтому данное сопоставление не является в полной мере корректным. В то же время, если опираться только на данные ПЦР-тестирования на наличие РНК вируса SARS-CoV-2, которое применялось для скрининга как пациентов, так и сотрудников, частота выявления вируса среди протестированных составила 3,0 и 2,4 % соответственно (р = 0,326). Таким образом, можно заключить, что существенного повышения риска заражения коронавиру-сом, по крайней мере по сравнению с персоналом медицинского учреждения, у пациентов с онкологическими заболеваниями не наблюдалось.
Согласно официальной статистике лабораторных обследований населения Российской Федерации из 9 142 500 тестов, проведенных в период нашего исследования, 386 443 оказались положительными (4,2 %) [16]. Таким образом, можно заключить, что частота выявления вируса SARS-CoV-2 среди пациентов Онкоцентра не превышает среднюю частоту выявления в общей популяции Российской Федерации. В подавляющем большинстве случаев (94,1 %) заболевание COVID-19 было выявлено при отсутствии симптомов, позволявших заподозрить инфекционную патологию. При этом у 74 (62,2 %) пациентов диагноз был установлен только на основании выявления вирусной пневмонии при КТ-исследовании, тогда как ПЦР-тест на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 был негативным (n = 55; 46,2 %) или данные теста не удалось получить (n = 19; 16,0 %). Можно предположить, что на поздних этапах развития заболевания, когда рентгенологически уже определяется вирусное поражение легочной ткани, выявление SARS-CoV-2 путем ПЦР-анализа материала мазков из носа и глотки становится неинформативным. Следовательно, полученные нами данные свидетельствуют в пользу того, что скрининг пациентов, поступающих в стационар, только лабораторным методом не позволяет адекватно обеспечить предотвращение заноса и внутрибольничного распространения инфекции, а также предупредить проведение потенциально
Фактор Отношение шансов Значимость
Пол (женский) 1,14 (0,78-1,67) 0,502
Проведенное в течение последних 2 мес. лечение
Химиотерапия 0,77 (0,51-1,17) 0,224
Лучевая терапия 15,28 (9,56-24,42) < 0,0001
Хирургическое лечение 0,53 (0,30-0,94) 0,026
Возраст £ 65 лет 1,13 (0,78-1,63) 0,517
Диссеминированный опухолевый процесс 0,79 (0,50-1,23) 0,295
Диагноз Всего пациентов Число выявленных случаев COVID-19 % выявленных случаев в подгруппе
ЗНО органов пищеварения (С15-С26) 604 27 4,5
ЗНО молочной железы (С50) 292 18 6,2
ЗНО женских половых органов (С51-С58) 246 8 3,3
ЗНО органов дыхания и грудной клетки (С30-С39) 243 14 5,8
ЗНО мочевых путей (С64-С68) 121 4 3,3
ЗНО кожи, костей и суставных хрящей, мезотелиальной и мягких тканей (С40-С41, С43-С49) 103 2 1,9
ЗНО лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей (С81-С96) 90 6 6,7
ЗНО мужских половых органов (С60-С63) 71 4 5,6
ЗНО глаза, головного мозга и других отделов центральной нервной системы (С69-С72) 58 5 8,6
ЗНО губы, полости рта и глотки (С00-С14) 51 6 11,8
Другое 749 25 3,3
Таблица 3. Шансы выявления COVID-19 в зависимости от клинико-демографических характеристик
Table 3. Odds of COVID-19 detection depending on clinical and demographic profile
опасного противоопухолевого лечения у инфицированных вирусом SARS-CoV-2 больных. В результате проведенного анализа в исследованной нами группе частота выявления СОУГО-19 у больных, получавших лучевую терапию, у пациентов с опухолями головного мозга и опухолями головы и шеи оказалась выше, чем у остальных. Однако этот дисбаланс, с нашей точки зрения, может быть объяснен тем, что 31 пациент был инфицирован в результате внутрибольничного распространения инфекции в отделении радиологии, где большую часть контингента составляли пациенты с указанными диагнозами и все они получали лучевое лечение. В данном случае факторами риска инфицирования следует считать не биологические особенности пациентов и проводимого лечения, а длительность госпитализации и пересечение потоков стационарных и амбулаторных пациентов
Число пациентов (n = 119) %
Клинические проявления заболевания
Бессимптомно 57 47,9
Есть симптомы 58 48,7
Только 1 симптом 14 11,8
Слабость 35 29,4
Лихорадка 24 20,2
37-38 °С 19 16,0
> 38 °С 5 4,2
Кашель 26 21,8
Одышка 17 14,3
Ощущение заложенности в грудной клетке 14 11,8
Заложенность носа 13 10,9
Снижение обоняния 12 10,1
Сонливость 12 10,1
Головная боль 10 8,4
Потеря вкуса 8 6,7
Мышечные боли 8 6,7
Снижение/повышение артериального давления 8 6,7
Ринорея 6 5,0
Боль в горле 5 4,2
Сердцебиение 5 4,2
Спутанность сознания 4 3,4
Диарея 2 1,7
Ажитация (тревога, агрессия, возбуждение) 1 0,8
Рвота 1 0,8
Кожная сыпь 1 0,8
Лечение по поводу COVID-19 и/или пневмонии
Стационарное лечение 40 33,6
Получали медикаментозную терапию 71 59,7
Исходы
Выздоровление 77 64,7
Продолжает лечение/наблюдение по поводу инфекции 32 26,9
Смерть 3 2,5
Неизвестно 3 2,5
Таблица4. Характеристики течения инфекционного заболевания Table 4. Infection course description
в лучевом блоке Онкоцентра при проведении сеансов лечения. Помимо указанных причин, нам не удалось выявить каких-либо других значимых факторов, связанных с характером и распространенностью онкологического заболевания, а также демографических и клинических характеристик, влияющих на вероятность выявления заболевания СОУГО-19 у пациентов нашего Онкоцентра.
В 47,9 % случаев инфекция COVID-19 протекала у пациентов бессимптомно, еще у 11,8 % — в легкой форме с развитием только одного из характерных симптомов заболевания. Учитывая, что само онкологическое заболевание может сопровождаться манифестацией разнообразных симптомов, а сведения о проявлениях инфекции собирались в процессе предметного опроса пациентов согласно списку характерных симптоматических проявлений COVID-19, можно предположить, что некоторые симптомы, репортированные пациентами как проявления инфекции, на самом деле не имели отношения к ней.
Летальность среди пациентов, у которых диагностирован COVID-19, в нашем анализе составила 2,5 % (3 пациента). Причем только в 2 случаях причиной смерти признана инфекция (2,5 % от случаев с известным исходом заболевания). Эта цифра соответствует средней летальности в стране согласно официальным данным от 29 мая 2020 года [16] — 4374 летальных исхода из 163 631 законченного случая (2,7 %).
Заключение
Наше исследование обладает некоторыми ограничениями. Так как с марта 2020 года проводится информирование пациентов о симптомах коронавирусной инфекции и необходимости лечения по месту жительства при их возникновении, мы не можем исключить, что пациенты с развернутой клинической картиной заболевания не обращались в Онкоцентр, а проходили обследование и лечение в других медицинских учреждениях. Таким образом, заболеваемость COVID-19 среди онкологических больных, выявленная в нашей работе, а также тяжесть течения инфекции и летальность могут быть заниженными.
Тем не менее полученные данные позволяют утверждать, что риск заболевания и неблагоприятного исхода COVID-19 у онкологических больных не имеет существенных отличий от таковых в общей популяции, инфекция в большей части случаев протекает бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями. Нет убедительных оснований для отказа от проведения противоопухолевого лечения у больных опухолями при негативных тестах на наличие РНК вируса SARS-CoV-2 и отсутствии признаков пневмонии по данным КТ-исследования.
Информация о конфликте интересов.
Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве.
Данная работа не финансировалась.
Список литературы
1 Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., et al. Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-20. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032
2 WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020. [cited 2021 Feb 13]. Available from: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-open-ing-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020
3 Docherty A.B., Harrison E.M., Green C.A., Hardwick H.E., Pius R., Norman L., et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with
covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:m1985. DOI: 10.1136/bmj.m1985
4 Li X., Xu S., Yu M., Wang K., Tao Y., Zhou Y., et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):110-8. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.006
5 Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-62. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
6 Hijano D.R., Maron G., Hayden R.T. Respiratory viral infections in patients with cancer or undergoing hematopoietic cell transplant. Front Microbiol. 2018;9:3097. DOI: 10.3389/fmicb.2018.03097
7 von Lilienfeld-Toal M., Berger A., Christopeit M., Hentrich M., Heus-sel C.P., Kalkreuth J., et al. Community acquired respiratory virus infections in cancer patients—guideline on diagnosis and management by the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Medical Oncology. Eur J Cancer. 2016;67:200-12. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.08.015
8 von Lilienfeld-Toal M., Vehreschild J.J., Cornely O., Pagano L., Compagno F., Hirsch H.H., et al. Frequently asked questions regarding SARS-CoV-2 in cancer patients—recommendations for clinicians caring for patients with malignant diseases. Leukemia. 2020;34(6):1487-94. DOI: 10.1038/s41375-020-0832-y
9 Hicks K.L., Chemaly R.F., Kontoyiannis D.P. Common community respiratory viruses in patients with cancer. Cancer. 2003;97(10):2576-87. DOI: 10.1002/cncr.11353
10 Oh W.K. COVID-19 infection in cancer patients: early observations and unanswered questions. Ann Oncol. 2020;31(7):838-9. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.03.297
11 Синицын В.Е., Тюрин И.Е., Митьков В.В. Временные согласительные методические рекомендации Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) и Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) «Методы лучевой диагностики пневмонии при новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 2). Вестник рентгенологии и радиологии. 2020;101(2):72-89. DOI: 10.20862/0042-4676-2020-101-2-72-89
12 Zhang L., Zhu F., Xie L., Wang C., Wang J., Chen R., et al. Clinical characteristics of COVID-19-infected cancer patients: a retrospective case study in three hospitals within Wuhan, China. Ann Oncol. 2020;31(7):894-901. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.03.296
13 Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Pineros M., et al. Global cancer observatory: cancer today. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2018.
14 Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-42. DOI: 10.1001/ jama.2020.2648
15 Miyashita H., Mikami T., Chopra N., Yamada T., Chernyavsky S., Rizk D., et al. Do patients with cancer have a poorer prognosis of COVID-19? An experience in New York City. Ann Oncol. 2020;31(8):1088-9. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.006
16 Отчеты Коммуникационного центра Правительства РФ по ситуации с коронавирусом. URL: Ы^://стопкоронавирус.рф/тЬ/ ofdoc/reports/ (дата обращения: 08.07.2020).
References
1 Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-20. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032
2 WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020. [cited 2021 Feb 13]. Available from: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-open-ing-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020
3 Docherty A.B., Harrison E.M., Green C.A., Hardwick H.E., Pius R., Norman L., et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:m1985. DOI: 10.1136/bmj.m1985
4 Li X., Xu S., Yu M., Wang K., Tao Y., Zhou Y., et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):110-8. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.006
5 Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-62. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
6 Hijano D.R., Maron G., Hayden R.T. Respiratory viral infections in patients with cancer or undergoing hematopoietic cell transplant. Front Microbiol. 2018;9:3097. DOI: 10.3389/fmicb.2018.03097
7 von Lilienfeld-Toal M., Berger A., Christopeit M., Hentrich M., Heus-sel C.P., Kalkreuth J., et al. Community acquired respiratory virus infections in cancer patients—guideline on diagnosis and management by the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Medical Oncology. Eur J Cancer. 2016;67:200-12. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.08.015
8 von Lilienfeld-Toal M., Vehreschild J.J., Cornely O., Pagano L., Compagno F., Hirsch H.H., et al. Frequently asked questions regarding SARS-CoV-2 in cancer patients—recommendations for clinicians caring for patients with malignant diseases. Leukemia. 2020;34(6):1487-94. DOI: 10.1038/s41375-020-0832-y
9 Hicks K.L., Chemaly R.F., Kontoyiannis D.P. Common community respiratory viruses in patients with cancer. Cancer. 2003;97(10):2576-87. DOI: 10.1002/cncr.11353
10 Oh W.K. COVID-19 infection in cancer patients: early observations and unanswered questions. Ann Oncol. 2020;31(7):838-9. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.03.297
11 Sinitsyn V.E., Tyurin I.E., Mitkov V.V. Consensus Guidelines of Russian Society of Radiology (RSR) and Russian Association of Specialists in Ultrasound Diagnostics in Medicine (RASUDM) "Role of imaging (X-ray, CT and US) in diagnosis of COVID-19 pneumonia" (version 2). Journal of radiology and nuclear medicine. 2020;101(2):72-89 (In Russ.). DOI: 10.20862/0042-4676-2020-101-2-72-89
12 Zhang L., Zhu F., Xie L., Wang C., Wang J., Chen R., et al. Clinical characteristics of COVID-19-infected cancer patients: a retrospective case study in three hospitals within Wuhan, China. Ann Oncol. 2020;31(7):894-901. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.03.296
13 Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Pineros M., et al. Global cancer observatory: cancer today. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2018.
14 Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-42. DOI: 10.1001/ jama.2020.2648
15 Miyashita H., Mikami T., Chopra N., Yamada T., Chernyavsky S., Rizk D., et al. Do patients with cancer have a poorer prognosis of COVID-19? An experience in New York City. Ann Oncol. 2020;31(8):1088-9. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.006
16 Reports of the Communication Center of the Government of the Russian Federation on the situation with the coronavirus [cited 2020 July 08]. Available from: http://stopcoronovirus.ru/info/ofdoc/reports/ (assessed: 08.07.2020) (In Russ.).
