CC BY
27
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
Смирнова И.Н., Антипова И.И., Барабаш Л.В., Тицкая Е.В., Тонкошкурова А.В.
КОМПЛЕКСНАЯ ВАЗОАКТИВНАЯ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЯ
В КОРРЕКЦИИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ И ЦИТОКИНОВОГО ДИСБАЛАНСА КАК ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У РАБОТНИКОВ РАДИАЦИОННО-ОПАСНОГО ПРОИЗВОДСТВА
ФГБУ «Сибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства», 634050, г. Томск
Цель исследования - изучение состояния системного иммунитета и особенностей продукции цитокинов, определение характера их взаимосвязи с общеизвестными факторами риска кар-диоваскулярной патологии (ожирение, курение, гиподинамия, дислипидемия, гипергликемия) и лабораторными маркерами воспаления у работников радиационно-опасного производства, научное обоснование целесообразности и эффективности коррекции дисфункций системного иммунитета и цитокинового дисбаланса комплексной вазоактивной электростимуляцией с позиций ранней профилактики развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистых заболеваний. В результате выполнения открытого проспективного рандомизированного, проводимого в параллельных группах с формированием групп наблюдения и сравнения клинического исследования 149 работников Сибирского химического комбината, контактирующих с ионизирующим излучением, установлено наличие статистически значимых корреляционных связей между процентным содержанием в сыворотке крови иммунокомпетентных клеток, концентрацией противо- и провоспалительных цитокинов, сывороточных иммуноглобулинов и лабораторными маркерами воспаления и общеизвестными факторами риска формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие прямой взаимосвязи показателей системного иммунитета и цитокинов с С-реактивным протеином сыворотки и общепризнанными факторами риска кардиоваскулярной патологии не оставляет сомнений в активном участии иммунной системы в формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы у работников радиационно-опасных производств. Доказано позитивное влияние комплексной вазоактивной электростимуляции на функционирование системы иммунитета и восстановление баланса противо- и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у работников радиационно-опасных производств, что позволяет рассматривать его в качестве эффективной меры ранней профилактики формирования и прогрессирования атеросклеротического повреждения сосудистой стенки у этой категории лиц.
Ключевые слова: иммунная система; цитокины; воспаление; конвекционные факторы риска; кардиоваскулярная патология; работники радиационно-опасного производства; вазоактивная электростимуляци.
Для цитирования: Смирнова И.Н., Антипова И.И., Барабаш Л.В., Тицкая Е.В., Тонкошкурова А.В. Комплексная вазоактивная электростимуляция в коррекции иммунных нарушений и цитокинового дисбаланса как факторов риска развития кардиоваскулярной патологии у работников радиационно-опасного производства. Медицина экстремальных ситуаций. 2019; 21(1): 71-81.
Для корреспонденции: Смирнова Ирина Николаевна, доктор мед. наук, руководитель терапевтического отделения филиала ТНИИКИФ ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России ФГБУ «Сибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства», 634050, г. Томск. E-mail: [email protected]
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Smirnova I.N., Antipova I.I., Barabash L.V., Titskaya E.V., Tonkoshkurova A.V.
COMPLEX VASOACTIVE ELECTROSTIMULATION IN ^RRECTION OF IMMUNE DISORDERS AND CYTOKINE IMBALANCE AS RISK FACTORS FOR THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR PATHOLOGY IN WORKERS OF RADIATION-DANGEROUS PRODUCTION
Siberian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal medical and biological Agency,
Tomsk, 634050, Russian Federation
The purpose of the study is to investigate the state of systemic immunity and the features of cytokine production, determine the nature of their relationship with well-known risk factors for cardiovascular pathology (obesity, smoking, physical inactivity, dyslipidemia, hyperglycemia) and laboratory markers of inflammation in workers at radiation-hazardous production, scientific justification for the reason-ability and efficacy of the correction of dysfunctions of systemic immunity and cytokine imbalance by complex vasoactive electrostimulation from the perspective of early prevention of the development and progression of diseases of cardiovascular diseases. As a result of an open, prospective, randomized study, conducted in parallel groups with the formation of observation groups and a comparison of a clinical study, there were examined 149 workers of the Siberian Chemical Combine, contacting with ionizing radiation. There was established a statistically significant correlation between the percentage of immune competent cells in the serum and the concentration of anti-inflammatory cytokines, serum immunoglobulins, laboratory markers of inflammation and total known riskfactors for the development of the heart disease. The presence of a direct relationship between indices of systemic immunity and cytokines with serum C-reactive protein and generally recognized risk factors for cardiovascular pathology leaves no doubt about the active participation of the immune system in the formation of diseases of the cardiovascular system in workers at radiation-hazardous industries. The positive effect of complex vasoactive electrostimulation on the functioning of the immune system and restoring the balance of anti-and pro-inflammatory cytokines in the blood serum of workers at radiation-hazardous industries has been proven, which makes it possible to consider it as an effective measure of the early prevention of the formation and progression of atherosclerotic vascular wall damage in this category ofpeople. Keywords: immune system; cytokines; inflammation; convection risk factors; cardiovascular pathology; workers of radiation-dangerous production; vasoactive electrostimulation.
For citation: Smirnova I.N., Antipova I.I., Barabash L.V., Titskaya E.V., Tonkoshkurova A.V. Complex vasoactive electrostimulation in ^necdon of immune disorders and cytokine imbalance as risk factors for the development of cardiovascular pathology in workers of radiation-dangerous production. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2019; 21(1): 71-81. (In Russ.).
For correspondence: Irina N. Smirnova, MD, Ph.D., DSci., head of the therapeutic department of the branch of the Tomsk Research Institute of Balneology and Physiotherapy of the Siberian Federal Research and Clinical Center of the Federal Medical-Biological Agency of Russia, Tomsk, 634050, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received: 25 January 2019 Accepted: 21 February 2019
Введение
Более шестидесяти лет Федеральное медико-биологическое агентство Российской Федерации (ФМБА России) занимается решением вопросов обеспечения радиационной безопасности людей, работающих на предприятиях Госкорпорации «Росатом» и проживающих в городах, находящихся в непосредственной близости от объектов атомной промышленности. Эффективная деятельность ФМБА России в этом направлении позволила в значительной
степени минимизировать риски возникновения профессиональных заболеваний. Это определило возможность акцентуации усилий сотрудников ведомства на организации и выполнении научно-исследовательских работ, нацеленных на создание высоко результативных медицинских технологий профилактики, лечения и реабилитации хронических соматических неинфекционных заболеваний, препятствующих эффективной профессиональной деятельности человека во вредных условиях труда.
Весомая роль в решении выше изложенной проблемы принадлежит Сибирскому федеральному научно-клиническому центру ФМБА России (ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России, г Се-верск, Томская область), успешно внедряющему в практическую деятельность структурных подразделений результаты реализации пилотных проектов по выявлению факторов риска, ранней диагностике и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемичес-кой болезни сердца и др.
В процессе выполнения государственного задания ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России на 2015-2017 гг. исследователями названного учреждения были получены неоспоримые факты корреляции низкого уровня соматического здоровья работников радиационно-опасного производства с общепризнанными факторами риска развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний - низкой физической активностью, дислипидемией, избыточной массой тела, курением, гипергликемией, а также обусловленности роста частоты встречаемости и степени тяжести дискоординации физиологических функций и расстройств функционирования механизмов фенотипической адаптации при сочетании ожирения, гиподинамии и нарушения метаболизма липидов [1].
При этом исследованиями, проведенными ранее, было показано, что отсутствие выше указанных факторов риска развития кардио-васкулярной патологии не всегда является гарантом низкого риска формирования таких нозологических форм как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца у конкретного индивидуума. Нередко заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе внезапная смерть от инфаркта миокарда, дебютируют без предшествующих клинических симптомов патологического процесса на фоне выявления подпороговых значений липидов крови. Описанная ситуация свидетельствует о необходимости поиска биомаркеров доклинического формирования кардиоваскулярных заболеваний, своевременное определение которых способно оптимизировать процесс донозологической диагностики патологии сердечно-сосудистой
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
системы и организации необходимых профилактических мероприятий уже на амбулаторном этапе [2].
Сегодня не вызывает сомнений факт участия воспаления в формировании атеросклеротичес-кого поражения сосудов [3]. Рядом крупных проспективных эпидемиологических исследований показана высокая прогностическая значимость С-реактивного протеина в отношении развития артериальной гипертонии у лиц с нормальным артериальным давлением [4]. Доказано, что не менее важную роль в формировании неспецифического поражения сосудистой стенки могут играть другие реактанты воспалительных реакций, среди которых наибольший интерес представляют цитокины [5-7]. Наличие информации об участии системного иммунитета, цитокинов, С-реактивного протеина сыворотки в формировании кардиоваскулярной патологии не оставляет сомнений в целесообразности продолжения исследований в отношении определения ценности вышеуказанных лабораторных параметров в качестве современных специальных методов превентологической доно-зологической диагностики как для популяции в целом, так и для отдельных когорт населения в частности.
К сожалению, доказанный факт участия воспаления в формировании патологии сердечнососудистой системы в настоящее время не является основанием для включения в комплекс превентивных мер средств и методов противовоспалительной направленности, что можно объяснить либо недостаточной изученностью проблемы, либо недооценкой значимости роли воспаления в патогенезе кардиоваскулярных заболеваний [8].
Цель исследования - изучение состояния системного иммунитета и особенностей продукции цитокинов, определение характера их взаимосвязи с общеизвестными факторами риска кардиоваскулярной патологии (ожирение, курение, гиподинамия, дислипидемия, гипергликемия) и лабораторными маркерами воспаления у работников радиационно-опасного производства, научное обоснование целесообразности и эффективности коррекции дисфункций системного иммунитета и цитокинового дисбаланса лечебными физическими факторами с позиций
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
ранней профилактики развития и прогрессиро-вания заболеваний сердечно-сосудистых заболеваний.
Материал и методы
В исследовании участвовали 149 мужчин, работников основного производства Сибирского химического комбината, имеющих длительный производственный контакт с ионизирующим излучением, средний возраст которых составил 48,3 ± 8,4 лет, и отвечающих следующим критериям включения:
• возраст 40-60 лет;
• информированное согласие исследуемого лица;
• наличие компонентов метаболического синдрома согласно ЛS, 2009 (три и более из нижеперечисленных компонентов): объем талии для мужчин более 94 см, уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,29 ммоль/л, уровень офисного АД более 130/85 мм рт. ст., гликемия более 5,6 ммоль/л или сахарный диабет 2-го типа. Критериями исключения пациентов из исследования служили:
• общие противопоказания для проведения лечения природными и преформированными физическими факторами;
• наличие ИБС и ассоциированных с ней патологических состояний в анамнезе (тран-зиторная ишемическая атака, инсульт, инфаркт);
• облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей;
• наличие кардиостимулятора;
• предшествующая или продолжающаяся терапия статинами;
• сахарный диабет 1-го типа;
• нарушения целостности кожных покровов любого генеза;
• индивидуальная непереносимость природных и преформированных физических факторов.
Обследование и лечение пациентов проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием
человека» и Правилами клинической практики в Российской Федерации (2003).
Протокол клинического исследования включал обязательное измерение уровня офисного АД, регистрируемого до начала исследования, ежедневно в течение всего курса наблюдения до проведения физиотерапевтических процедур и после завершения курсовой терапии лечебными физическими факторами. Случаи, когда САД и ДАД превышали 140 мм рт. ст. и 90 мм рт. ст. соответственно, классифицировались как вероятная артериальная гипертония (согласно критериям ВОЗ 1999 г и Национальными рекомендациям 2016 г.) и рассматривались в качестве одного из факторов риска формирования кардиоваскулярной патологии в дальнейшем.
Помимо измерения офисного АД выполнялись определение роста, веса пациента и окружности его талии. Расчет индекса массы тела (ИМТ) осуществлялся по формуле: масса тела (кг)/рост (м2). При превышении значений ИМТ более 25 кг/м2 диагностировалась избыточная масса тела, при увеличении окружности талии свыше 94 см согласно классификации IDF (2005) как абдоминальное ожирение (АО).
Клинический анализ крови выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе RAYTO RT-7600 (Китай). Концентрацию фибриногена в сыворотке крови определяли хронометрическим методом по Clauss с применением набора Тех-фибриноген-тест (Россия), С-реактивного протеина (СРБ) - высокочувствительным методом ИФА, используя наборы «Diagnostic Sistem Laboratories» (DRG Diagnostic, США), альбумина в моче - с помощью диагностических полосок Микроальбу-ФАН LAURA (Lachema, Чехия).
Исследование липидного спектра крови с измерением содержания в сыворотке крови общего холестерина (ХС), холестерина липо-протеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), определение уровня креатинина и мочевины в крови осуществляли с привлечением автоматического биохимического анализатора Cobas С 111 (Roche Diagnostics, Германия) с использованием наборов реагентов Roche Diagnostics.
Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по общепринятой формуле:
ИА = (ХС - ХС ЛПВП) - ХС ЛПВП (усл. ед.).
О состоянии клеточного звена иммунитета судили по фенотипическим характеристикам лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+), определяемым с помощью люминесцентной микроскопии с использованием наборов реагентов ООО «Сорбент» (Россия) и микроскопа «ЕС Люмам РПО 11» (Россия), гуморального - по концентрации основных классов иммуноглобулинов А, М и G (Ig A, Ig М, Ig G) в сыворотке крови, исследуемым методом G. Mancini (1965) с использованием моноспецифических диагностических сывороток фирмы НПО «Микроген» (Россия), и концентрации интерлейкинов (ИЛ1Р, ИЛ4, ИЛ6, ФНОа), определяемой путем иммунофер-ментного анализа с помощью наборов «Вектор-Бест» (Россия). Оценка цитокинового баланса осуществлялась по методике Т.В. Юдиной (2011). Значения цитокинового индекса (ИЦ), равного или меньшего 1 усл. ед., свидетельствовали об оптимальном балансе провоспа-лительных и противовоспалительных цитоки-нов и отсутствии воспалительного процесса. В случаях превышения ИЦ 1 усл. ед. ситуация расценивалась как нарушение баланса выше указанных групп цитокинов, факт наличия неспецифической воспалительной реакции, в том числе даже при отсутствии клинических проявлений конкретных нозологических форм [9].
Для суждения о наличии и степени выраженности эндогенной интоксикации исследуемых лиц использовались результаты вычисления значений интегральных расчетных индексов -лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), ядерного индекса (ЛИ), индекса сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК) и индекса аллергизации (ИА).
Значения ЛИИ определяли по упрощенной формуле Я.Я. Кальф-Калифа (1950):
ЛИИ = (2 • П + С) - (Мо + Ли) • (Э + 1),
где П - палочкоядерные нейтрофилы; С - сег-ментоядерные нейтрофилы; Мо - моноциты; Ли - лимфоциты; Э - эозинофилы.
Вычисление величин ЯИ (Даштаянц Г.А., 1978), отражающего реакцию белого ростка
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
крови на антигенную и/или цитокиновую стимуляцию, выполнялось путем подсчета соотношения незрелых и зрелых форм нейтрофиль-ных гранулоцитов по формуле:
ЯИ = (М + Ю + П) - С,
где М - миелоциты; Ю - юные нейтрофилы; П - палочкоядерные нейтрофилы; С - сегменто-ядерные нейтрофилы.
Значения ИСЛК определялись по формуле:
ИСКЛ = (Э + Б + Н) - (Мо + Ли),
где Э - эозинофилы; Б - базофилы; Н - нейтро-филы; Мо - моноциты; Ли - лимфоциты.
Величины ИА вычисляли путем определения соотношения произведения лимфоцитов и эозинофилов к сумме нейтрофилов и моноцитов:
ИА = (Ли + 10) • (Э + 1) - (Н + Мо),
где Ли - лимфоциты, Э - эозинофилы, Н - ней-трофилы, Мо - моноциты, Ли - лимфоциты.
Математическая обработка результатов исследования проведена с использованием пакета прикладных программ статистической обработки медицинской информации SPSS, версия 12, в соответствии с правилами вариационной статистики. Вначале оценивали характер распределения непрерывных показателей методом визуальной оценки гистограмм распределения. В случаях трудности однозначного суждения о характере распределения по гистограмме использовали тест Колмогорова-Смирнова. Непрерывные данные представляли значением медианы и среднеквадратичного отклонения (M ± SD). Для сравнительного анализа непрерывных переменных использовали тесты Кра-скела-Уоллиса и Манна-Уитни. Для анализа частотного распределения применяли метод «хи-квадрат» Пирсона в случаях, если < 20% частот имели ожидаемое значение < 5 и отсутствовали ожидаемые частоты < 1. При несоблюдении данных критериев использовался точный тест Фишера. Сравнение связанных частот проводили методом Макнемара. Корреляционный анализ выполнялся с использованием коэффициента Пирсона или Спирмана в зависимости от типа распределения данных. Статистически значимой считали вероятность ошибкиp < 0,05.
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Исследование проводили открытым сравнительным методом с формированием групп наблюдения и сравнения. Методом случайной выборки исследуемые лица были разделены на 4 рандомизированные группы.
Пациенты 1-й группы (группы сравнения, п = 23) получали ежедневно: аппликации сапропелевой лечебной грязи на воротниковую область и область проекции печени температурой 36-38 °С, длительностью 25-30 минут, на курс - 10 процедур; «сухие» углекислые ванны с содержанием углекислого газа 30 об.%, температурой паровоздушной смеси 28 °С, продолжительностью 20-30 мин, на курс -10 процедур; ручной массаж воротниковой области, осуществляемый по классической методике, на курс - 10 процедур; ЛФК в группе, на курс - 16 процедур.
Лицам 2-й группы (первой опытной, п = 42) проводилась аналогичная комплексная терапия лечебными физическими факторами, что и лицам 1-й группы, но с включением в комплекс процедур вазоактивной электростимуляции от аппарата «Боди Дрейн» с использованием программы «Стимуляция», отпускаемых через день, на курс - 8 процедур.
Пациентам 3-й группы (второй опытной, п = 43) терапия лечебными физическими факторами осуществлялась по аналогии с таковой группы сравнения (1), но на фоне процедур БОС-тренинга от программно-аппаратного комплекса «БОС-ПУЛЬС», включающего набор компьютерных игр, отпускаемых через день, на курс 8 - процедур. При этом перед пациентом ставилась задача достижения в процессе игры максимально возможного расслабления и покоя. Каждая сессия состояла из трех игр-попыток продолжительностью 20-25 мин. В течение всей игровой сессии посредством пульсового детектора выполнялась непрерывная регистрация частоты сердечных сокращений, которая отображалась на экране монитора для обеспечения обратной связи, необходимой участнику игры для управления собственным психофизиологическим состоянием.
Испытуемым 4-й группы (третьей опытной, п = 41) проводилась аналогичная комплексная терапия физическими факторами, что и лицам
76
1-й группы, но на фоне комплексного применения вазоактивной электростимуляции и БОС-тренинга.
Результаты исследования
Проведен корреляционный анализ между общепризнанными конвекционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами системного иммунитета и цитоки-нами различных групп у работников радиационно-опасного производства (табл. 1).
Согласно его результатам, наиболее тесные корреляционные связи обнаружены между провоспалительным ИЛ6 и ИМТ (га = 0,467, p = 0,000...) и глюкозой (к = 0,483, р = 0,000.). Корреляционные связи меньшей силы зарегистрированы между ИЛ6 и ХС-ЛПВП (га = -0,266, р = 0,022), САД и ^ А (га = 0,213, р = 0,006), СД8+ (га = 0,278, р = 0,001), СД16+ (га = 0,234, р = 0,003), вчСРБ и ^ А (га = 0,202, р = 0,033) и СД16+ (га = 0,204, р = 0,046).
Помимо корреляционных связей между параметрами системного иммунитета и цитоки-нами различных групп и общепризнанными конвекционными факторами риска кардиова-скулярной патологии выявлены статистически значимые прямые связи различной степени выраженности между определенными цитокина-ми и прочими лабораторными показателями, в том числе лейкоцитами, моноцитами, вчСРБ, фибриногеном, МАУ (табл. 2). При этом максимальное число связей с выше упомянутыми лабораторными показателями у работников радиационно-опасного производства имели ИЛ6, ФНОа и цитокиновый индекс, что подтверждает широко распространенное сегодня мнение об активном участии неспецифического воспаления в формировании атеросклеротического повреждения сосудов [10, 11] и объясняет выбор ИЛ6 и ФНОа исследователями в качестве ранних диагностических предикторов развития атеросклероза и артериальной гипертонии [12-15] и критериев оценки эффективности терапии [16].
Значимость субклинического воспаления в формировании эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки у работников радиационно-опасного производства доказывает наличие
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
Таблица 1 Корреляционные связи между цитокинами, цитокиновым индексом и клинико-лабораторными показателями у работников радиационно-опасного производства
Показатель Цитокин Индекс цитокиновый
интерлейкин-1р интерлейкин-4 интерлейкин-6 фактор некроза опухоли, а
rs Р rs Р rs Р rs Р rs Р
Систолическое артериальное давление 0,288 0,005 - - 0,243 0,016 - - - -
Лейкоциты - - 0,259 0,01 0,272 0,000 0,232 0,021 0,302 0,004
Палочкоядерные лейкоциты - - - - 0,396 0,000 0,256 0,021 0,265 0,01
Сегментоядерные лейкоциты - - 0,248 0,008 0,293 0,006 0,235 0,019 0,316 0,002
Моноциты -0,237 0,037 - - - - - - -
Фибриноген - - - - 0,394 0,001 - 0,357 0,001
Высокочувствительный С-реактивный протеин - - - - 0,372 0,001 - - - -
Микроальбуминурия - - 0,242 0,018 - - 0,398 0,000 0,206 0,038
Индекс сдвига лейкоцитов 0,229 0,042 - - 0,265 0,018 0,255 0,024 - -
Глюкоза - - - - 0,483 0,000 - - - -
Индекс массы тела - - - - 0,467 0,000 - - - -
Холестерин-липопротеины высокой плотности - - - - -0,266 0,022 - - - -
Примечание. т - коэффициент ранговой корреляции по Спирмену; р - уровень значимости различий.
прямой корреляционной связи между ИСКЛ, отражающим степень выраженности эндогенной интоксикации и общий уровень неспецифической резистентности организма к возмущающим факторам внешней среды физической, химической и биологической природы [17], и провоспалительными цитокинами ИЛ1Р (га = 0,229, р = 0,022), ИЛ6 (га = 0,265, р = 0,018) и ФНОа (га = 0,255, р = 0,024).
Целесообразность мониторирования состояния иммунной системы у работников радиационно-опасного производства с целью своевременного проведения профилактических и терапевтических мероприятий подтверждают корреляционные связи между СД3+, СД4+ и индексом атерогенности (га = 0,357, р = 0,015; га = 0,399, р = 0,007 соответственно), СД3+ и общими холестерином (га = 0,257, р = 0,036), СД3+, СД4+ и ТАГ (га = 0,231, р = 0,003; к = 0,210, р = 0,017 соответственно). Полученные в процессе выполнения настоящего исследования факты подтверждают инициирующую роль Т-лимфоцитов в активации клеточно-опосредо-
ванного воспалительного процесса [18] и формировании атеросклеротического повреждения сосудистой стенки [19, 20].
Использование всех предложенных нами вариантов профилактического курсового комплексного применения природных и префор-мированных физических факторов сопровождалось практически равнозначными позитивными изменениями со стороны исследуемых параметров клеточного и гуморального звеньев системного иммунитета и системы цитокинов. При этом нельзя не заметить, что максимальный иммуномодулирующий эффект зарегистрирован при применении комплексов воздействий лечебными физическими факторами, включающими вазоактивную электростимуляцию (группы 2 и 4). Под влиянием курсов профилактических мероприятий с привлечением вазоактив-ной электростимуляции значимо уменьшилось процентное содержание в сыворотке крови цитотоксических клеток (CD8+,), естественных киллеров (CD,6+) и ^ А, имеющего сегодня наряду с другими реактантами статус провокато-
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Таблица 2 Динамика показателей иммунного статуса с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне комплексного применения вазоактивной электростимуляции
Показатель Норма Группа
1-я, п = 23 2-я, п = 43 3-я, п = 42 4-я, п = 41
до лечения р до лечения р до лечения р до лечения р
после лечения после лечения после лечения после лечения
Интерлейкин 1р, пг/мл 0-11 0,81 ± 0,12 0,74 ± 0,12 0,503 3,81 ± 0,18 3,36 ± 0,10 0,044 3,25 ± 0,11 3,25 ± 0,15 0,960 3,74 ± 0,14 3,06 ± 0,13 0,001
Интерлейкин 4, пг/мл 0-13 1,72 ± 0,26 2,38 ± 0,42 0,034 0,91 ± 0,09 0,74 ± 0,23 0,389 0,82 ± 0,15 0,63 ± 0,12 0,076 0,76 ± 0,11 0,68 ± 0,11 0,513
Интерлейкин 6, пг/мл 0-10 0,63 ± 0,19 0,69 ± 0,21 0,631 2,40 ± 0,23 1,78 ± 0,21 0,051 1,98 ± 0,38 2,81 ± 0,51 0,112 2,30 ± 0,33 1,69 ± 0,16 0,091
Цитокиновый индекс, усл. ед. < 1 0,19 ± 0,18 0,50 ± 0,27 0,091 0,73 ± 0,09 0,54 ± 0,11 0,05 0,69 ± 0,16 0,80 ± 0,17 0,524 0,91 ± 0,17 0,66 ± 0,16 0,026
Фактор некроза опухоли а, пг/мл 0-6 3,78 ± 0,38 3,57 ± 0,44 0,369 2,26 ± 0,10 1,74 ± 0,14 0,0012 2,63 ± 0,17 2,08 ± 0,10 0,016 2,35 ± 0,32 2,31 ± 0,32 0,744
Лимфоциты CD3+, % 40-69 69,78 ± 0,91 0,162 70,46 ± 0,62 0,071 70,75 ± 0,74 0,907 69,76 ± 0,87 0,08
68,05 ± 1,18 69,46 ± 0,51 70,84 ± 0,85 68,34 ± 0,63
Лимфоциты CD4+, % 23-45 42,57 ± 1,12 0,532 47,40 ± 0,87 0,000... 43,48 ± 0,81 0,611 44,12 ± 0,81 0,961
43,31 ± 0,8 43,80 ± 0,86 43,94 ± 0,64 44,09 ± 0,57
Лимфоциты CD8+, % 22-28 28,36 ± 0,87 0,121 28,00 ± 0,48 0,000... 27,90 ± 0,46 0,338 28,37 ± 0,63 0,007
26,68 ± 0,84 25,93 ± 0,32 27,36 ± 0,47 26,50 ± 0,42
Лимфоциты CD16+, % 10-20 19,36 ± 0,86 0,097 20,78 ± 0,64 0,016 20,93 ± 0,53 0,739 20,82 ± 0,47 0,000.
17,63 ± 0,91 19,59 ± 0,60 21,15 ± 3,14 18,59 ± 0,64
Лимфоциты CD19+, % 9-29 11,05 ± 1,11 0,890 12,50 ± 0,35 0,168 11,96 ± 0,69 0,102 12,29 ± 0,43 0,003
11,21 ± 0,74 11,65 ± 0,50 13,00 ± 0,52 9,94 ± 0,59
Иммуноглобулин А, г/л 1,25-2,9 3,22 ± 0,28 3,19 ± 0,30 0,767 2,58 ± 0,12 2,30 ± 0,13 0,011 2,52 ± 0,15 2,49 ± 0,15 0,709 2,93 ± 0,17 2,74 ± 0,19 0,184
Иммуноглобулин М, г/л 1,03-2,2 1,19 ± 0,14 1,33 ± 0,20 0,457 1,38 ± 0,14 1,30 ± 0,11 0,141 1,46 ± 0,15 1,32 ± 0,13 0,032 1,71 ± 0,16 1,54 ± 0,10 0,300
Иммуноглобулин G, г/л 8,4-17,0 12,75 ± 0,87 0,555 11,69 ± 0,25 0,469 11,06 ± 0,49 0,480 13,21 ± 0,33 0,001
12,49 ± 0,76 11,28 ± 0,53 11,33 ± 0,40 11,44 ± 0,29
Циркулирующие иммунные комплексы, усл. ед. 45-90 58,53 ± 7,19 0,824 60,67 ± 3,85 0,555 60,67 ± 3,85 0,555 50,91 ± 2,95 0,284
59,74 ± 5,58 57,60 ± 2,77 57,60 ± 2,77 47,39 ± 2,61
Примечание. р - значимость различий до и после лечения.
ра эндотелиальной дисфункции [21] и одного из важных факторов повышения атерогенного потенциала сыворотки крови [22]. Обращает на себя внимание и снижение значений ИЦ во 2-й группе преимущественно за счет уменьшения концентрации в сыворотке крови провоспали-тельного ИЛ1Р, обладающего проатерогенными свойствами, и ФНОа, играющего, по мнению некоторых авторов, ключевую роль в развитии
атеросклероза, что связано с его способностью дифференцированно индуцировать продукцию провоспалительных медиаторов [23].
Очевидно, что более значимое влияние 2-го и 4-го профилактических комплексов, включающих вазоактивную электростимуляцию, на системный иммунитет и систему цитокинов детерминировано способностью последней активировать лимфатическую систему, в том
числе в части осуществления ею основной функции - дренажной, определяющей эффективность удаления из интерстиция медиаторов и продуктов воспаления, токсичных агентов, метаболитов лекарственных препаратов и прочих индуцирующих иммунный ответ антигенных детерминант.
Выводы
Настоящим исследованием доказано наличие статистически значимых корреляционных связей между провоспалительными цитоки-нами различных групп и биохимическими и иммунологическими маркерами воспаления и общепризнанными конвекционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, контактирующих с ионизирующим излучением. Полученные результаты согласуются с мнением ряда исследователей о возможности рассмотрения интерлейкинов различных групп в качестве ранних маркеров повреждения эндотелия и предикторов атеросклеротического повреждения сосудов. Определение значений показателей системы цитокинов в рамках ежегодных профилактических осмотров позволит своевременно относить работников радиационно-опасных производств к группе риска и профилактиро-вать возможность сосудистого повреждения у данной категории лиц уже на амбулаторно-поликлиническом этапе, в том числе путем комплексного применения метода вазоактив-ной электростимуляции, способной влиять на состояние системного иммунитета и системы цитокинов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тонкошкурова А.В., Смирнова И.Н., Воробьев В.А., Семенова Ю.В. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и уровень здоровья у работников предприятий атомной промышленности. Сибирский медицинский журнал. 2016; 31(2): 128-32.
2. Джанаева Э.Ф., Шеметова Г.Н., Ширшова С.А. Патогенетические основы и современные подходы к ранней диагностике атеросклероза. Фундаментальные исследования. 2012; 4-2: 264-9.
3. Aderka D., Engelmann Н., Maor Y., Brakebusch С., Wallach D. Stabilization of the bioactivity of tumor
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
necrosis factor by its soluble receptors. J. Exp. Med. 1992;175:323-9. [D01:10.1084/jem. 175.2.323]
4. Дмитриев В.А., Ощепкова Е.В., Титов В.Н. С-реак-тивный белок и артериальная гипертония: существует ли связь? Терапевтический архив. 2006; 5: 86-9.
5. Фатхуллина А.Р., Пешкова Ю.О., Кольцова Е.К. Роль цитокинов в развитии атеросклероза. Биохимия. 2016; 81(11): 1614-27.
6. Карпунина Н.С., Бахметьев Б.А. Продукция цитоки-нов клетками цельной крови и уровень С-реактивного протеина сыворотки у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Уральский медицинский журнал. 2011; 10(88): 5-7.
7. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В., Афанасьева Д.С., Мурашев Б.Ю., Осихов И.А. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний. Сибирский медицинский журнал. 2013; 2: 5-9.
8. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии (Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (Е81Ч) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 4(2): 93-123.
9. Юдина Т.В., Сааркоппель Л.М., Крючкова Е.Н., Коновалов И.М., Мирзонов В.А. Определение цито-кинового баланса при оценке состояния здоровья у работников промышленных предприятий. Методические рекомендации. М.: Федеральный Центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора; 2011.
10. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза .Атеросклероз и дислипидемия. 2011;1 (2): 48-56.
11. Воронина М.С., Шилкина Н.П., Виноградов А.А., Бутусова С.В. Интерлейкины 4, 6, 8 в патогенезе ревматоидного артрита и его осложнений. Цитокины и воспаление. 2014;13(1):5-11.
12. Гордеева М.А., Бабаева А.Р., Емельянова А.Л., Давыдов С.И. Оценка цитокинового профиля у пациентов с различными вариантами острого коронарного синдрома и хроническими формами ишемической болезни сердца. Цитокины и воспаление. 2014;13(2): 27-33.
13. Ханмурзаева Н.Б. Цитокины как фактор контроля в течении эссенциальной артериальной гипертонии.
Научное обозрение. Медицинские науки. 2016; 2. 10912.
14. Eslcandari V., Amirzargar A.A., Mahmoudi M.J., Rahn-emoon Z., Rahmani F., Sadati S., Rahmati Z. et al. Gene expression and levels of TL-6 and TNFa in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure. Ir. J. Med Sci. 2018; 187(2):359-68. [DOl: 10.1007/sl 1845-017-1680-2]
15. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease . Cold Spring Harb Per-spect Biol. 2014; 6(10):a016295. [DOI: 10.1101/cshper-spect.a016295]
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
16. Нехай Ф.А., Байкова E.E., Каде A.X., Потапова А.А., Занин С.А., Левичкин В.Д. и др. Цитокиновый профиль у больных с ишемическим инсультом. Успехи современного естествознания. 2014;5 (1): 195-6.
17. Рогозина Е.Ю. Диагностическая значимость лейкоцитарных индексов клеточной реактивности в оценке характера заживления инфаркта миокарда. Аспирантский вестник Поволжья. 2012;1-2:51-6.
18. Czyz A., Kotacz Е., Angerer D. Expression of activation antigens on lymphocyte surface and circulating platelet-leukocyte aggregates in ischaemic heart disease. Kar-diol. Pol. 2005;62: 189-200.
19. Миролюбова О.А., Добродеева Л.К., Сенькова Л.В., Зыков Н.И. Особенности иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца с ожирением и атерогенной дислипидемией. Проблемы эндокринологии. 2000;4: 14-6.
20. Гольдерова А.С., Николаева И.Н., Романова А.Н., Козлов В.А. Фенотипическая характеристика лимфоцитов периферической крови при коронарном и мультифокальном атеросклерозе. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31(3): 27-33.
21. Мингазетдинова Л.Н., Амирова А.Р., Хайбулина Н.Г., Муталова Э.Г. Система иммунитета и структурно-функциональные изменения сосудов при артериальной гипертонии. Успехи современного естествознания. 2006; 2: 55-6.
22. Orekhov A.N., Sobenin I.A. Serum atherogenicity predicts the progression of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006; 7(3): 209. [DOI: 10.1016/S1567- 5688(06)80816-0]
23. Canault M.I., Peiretti F., Poggi M., Mueller C., Kopp F., Bonardo B. et al. Progression of atherosclerosis in ApoE-deficient mice that express distinct molecular forms of TNF-alpha. J. Pathol. 2008; 214(5): 574-83. [DOI: 10.1002/path.2305]
REFERENCES
1. Tonkoshkurova A.V, I.N. Smirnova, VA. Vorob'ev, Yu.V. Semenova. Faktory' rislca serdechno-sosudisty'x zabolevanij i uroven' zdorov'ya u rabotnikov predpri-yatij atomnoj promy'shlennosti. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2016; 31(2): 128-32 (in Russian).
2. Dzhanaeva E'.F., Shemetova G.N., Shirshova S.A. Pato-geneticheskic osnovy' i sovremenny'e podxody' k rannej diagnostike ateroskleroza. Fundamental'ny'e issledo-vaniya. 2012;4-2: 264-9 (in Russian).
3. Aderka D., Engelmann H., Maor Y., Brakebusch C., Wallach D. Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J. Exp. Med. 1992; 175: 323-9.
4. Dmitriev VA., Oshhepkova E.V., Titov VN. S-reaktivny'j belok i arterial'naya gipertoniya: sushhestvuet li svyaz'? Terapevticheskij arxiv. 2006; 5: 86-9. (in Russian).
5. Fatxullina A.R., Peshkova Yu.O., Kol'czova E.K. Rob citokinov v razvitii ateroskleroza . Bioximiya. 2016; 81(11): 1614-27 (in Russian).
6. Karpunina N.S., Baxmet'ev B.A. Produkciya citokinov kletkami cel>noj krovi i uroven> S-reaktivnogo pro-teina sy>vorotki u bol>ny>x serdechno- sosudisty>mi zabolevaniyami. Ural'skij medicinskcij zhurncil. 2011; 10(88): 5-7 (in Russian).
7. Bespalova I.D., Ryazanceva N.V, Kalyuzhin V.V., Afanas'eva D.S., Murashev B.Yu., Osixov I.A. Sistem-noe vospalenie v patogeneze metabolicheskogo sindroma i associirovanny'x s nim zabolevanij. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2013;2: 5-9 (in Russian).
8. Rekomendacii 2007 goda po lecheniyu arterial'noj gipertonii (Rabochaya gruppa po lecheniyu arterial'noj gipertonii Evropejskogo obshhestva gipertonii (E81Ch) i Evropejskogo obshhestva kardiologov (ESC). Racional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2008; 4(2): 93-123 (in Russian).
9. Yudina T.V., Saarlcoppel' L.M., Kryuchkova E.N., Kon-ovalov I.M., Mirzonov V. A. Determination of tsitokinovy balance at assessment of the state of health at employees of the industrial enterprises. Methodical recommendations [Opredelenie citokinovogo balansa pri ocenke sostoyaniya zdorov'ya и rcibotnikov promy'shlenny'x predpriyatij. Metodicheskie rekomendacii]. Moscow: Federal'ny'j Centr gigieny' i e'pidemiologii Rospotreb-nadzora; 2011. (in Russian).
10. Aronov D.M., Lupanov VP. Nekotory'e aspelcty' pato-geneza ateroskleroza. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2011; 1(2):48-56 (in Russian).
11. Voronina M.S., Shilkina N.P., Vinogradov A.A., Bu-tusova S.V Interlejkiny' 4, 6, 8 v patogeneze revmatoid-nogo artrita i ego oslozhnenij. Citokiny' i vospalenie. 2014;13(1):5-11 (in Russian).
12. Gordeeva M.A., Babaeva A.R., Emel'yanova A.L., Davy'dov S.I. Ocenka citokinovogo profilya u pacien-tov s razlichny'mi variantami ostrogo koronarnogo sindroma i xronicheskimi formami ishemicheskoj bo-lezni serdcza. Citokiny' i vospalenie. 2014; 13(2): 27-33. (in Russian).
13. Xanmurzaeva N.B. Citokiny' как faktor kontrolya v techenii e>ssencial>noj arterial>noj gipertonii. Nauch-noe obozrenie. Medicinskie nauki. 2016; 2: 09-112. (in Russian).
14. Eskandari V., Amirzargar A.A., Mahmoudi M.J., Rahn-emoon Z., Rahmani F., Sadati S., Rahmati Z. et al. Gene expression and levels of IL-6 and TNFa in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure/ 1r. J. Med Sci. 2018; 187(2): 35968. [DOl: 10.1007/sl 1845-017-1680-2]
15. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease. Cold Spring ITarb. Per-spect Biol. 2014; 6(10):a016295. [DOI: 10.1101/cshper-spect.a016295]
16.Nexaj F.A., Bajkova E.E., Kade A.X., Potapova A.A., Zanin S.A., Levichltin V.D. i dr. Citokinovy'j profil' u bol'ny'x s ishemicheskim insul'tom. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2014; 5(1): 195-6. (in Russian).
17. Rogozina E.Yu. Diagnosticheskaya znachimost' lejkocitarny'x indeksov lcletochnoj reaktivnosti v ocen-ke xaralctera zazhivleniya infarkta miokarda. Aspirantskij vestnikPovolzh 'ya. 2012; 1-2: 51-6. (in Russian).
18. Czyz A., Kotacz E., Angerer D. Expression of activation antigens on lymphocyte surface and circulating platelet-leukocyte aggregates in ischaemic heart disease. Kar-diol. Pol. 2005; 62:189-200.
19. Mirolyubova O.A., Dobrodeeva L.K., Sen'kova L.V, Zy'kov N.l. Osobennosti immunnogo statusa u bol'ny'x ishemicheskoj bolezn'yu serdcza s ozhireniem i atero-gennoj dislipidemiej. Pvoblemy' e'ndokrinologii. 2000; 4: 14-6 (in Russian).
20. Gol'derova A.S., Nikolaeva I.N., Romanova A.N., Ko-zlov V.A. Fenotipicheskaya xarakteristika limfocitov perifericheskoj krovi pri koronarnom i mul'tifokal'nom
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
ateroskleroze. Byulleten' SO RAMN. 2011. 31(3):27-33 (in Russian).
21. Mingazetdinova L.N., Amirova A.R., Xajbulina N.G., Mutalova E'.G. Sistema immuniteta i struktumo-funkcional'ny'e izmeneniya sosudov pri arterial'noj gipertonii . Uspexi sovremennogo estestvoznaniya. 2006; 2: 55-6. (in Russian).
22. Orekhov A.N., Sobenin I.A. Serum atherogenicity predicts the progression of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006; 7(3):209. [DOl: 10.1016/S 1567-5688(06)80816-0]
23. Canault M.I., Peiretti F., Poggi M., Mueller C., Kopp F., Bonardo B. et al. Progression of atherosclerosis in ApoE-deficient mice that express distinct molecular forms of TNF-alpha. J. Pathol. 2008.; 214(5): 574-83. [DOl: 10.1002/path.2305]
Поступила 25 января 2019 Принята в печать 21 февраля 2019
