CC BY
66
Литература
1. Арльт А.В. и др. // Фармация. 2007. №2. С. 32-34.
2. Регистр лекарственных средств России. / Под ред.Ю.Ф. Крылов. М. 2007. 1440 с.
3. Рук-во по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П.Фисенко. М. 2000. 398 с.
4. Schulteis G., Liu J. // Alcohol. Pp. 2006. 218 р.
УДК 616.12-009.72-08:577.27
ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ИБС: СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ П-Ш ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЕРАПИИ
А.В. ПРАСОЛОВ, Л.А.КНЯЗЕВА, Л.И.КНЯЗЕВА, Л.АЖУКОВА*
Ключевые слова: атеросклероз, эндотелиальная дисфункция
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место среди заболеваний сердечно-сосудистой системы, на ее долю приходится более 60% умерших от кардиоваскулярной патологии. Согласно современным представлениям об атеросклерозе термин «атеросклеротическое поражение артерий» ассоциируется с воспалением [4]. Цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, локально продуцируются клетками в атеросклеротических бляшках. Они координируют межклеточные взаимодействия и модулируют функции клеток сосудистой стенки [2]. Получены данные о том, что цитокины являются маркерами атеросклеротического риска и эндотелиальной дисфункции [8]. Поэтому внимание исследователей в последние годы привлекает изучение цитокинового статуса при сердечно-сосудистых заболеваниях [1,5]. В литературе последних лет появились данные о свойстве некоторых применяющихся в кардиологической практике препаратов влиять на воспалительную активность при атеросклерозе. Следует отметить при этом целесообразность изучения противовоспалительной и вазопротективной активности антиангинальных препаратов, традиционно использующихся в лечении ИБС, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента.
Цель — изучение показателей цитокинового статуса и сравнительная оценка влияния кораксана и бисопролола на исследуемые показатели у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне постинфарктного кардиосклероза.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 60 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК в возрасте от 40 до 67 лет (52,0±5,06) лет, из них 45 мужчин (75%) и 15 женщин (15%). Диагноз стенокардии напряжения П-Ш ФК верифицирован по данным тредмил-теста, согласно рекомендациям ВНОК/ВОЗ (2004), классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика обследованных больных (M±m)
Клиническая характеристика Данные
Число наблюдений (кол-во человек) 60
Мужчины 45
Женщины 15
Средний возраст (лет) 52,0±5,06
Коронарный анамнез (лет) 5,8±3,2
Стенокардия П-Ш ФК 36
Стенокардия П-Ш ФК на фоне
постинфарктного кардиосклероза
Курение (кол-во человек) 54
Сопутствующая артериальная гипертензия I ст. 15
ХСН I (I ФК) 60
Индекс массы тела 30,0 - 34,9 кг/м2
(ожирение I ст.) 20
Индекс массы тела 35,0 - 39,9 кг/м2 15
(ожирение II ст.)
Общий холестерин 6,8±2,7 ммоль/л
Триглицериды 1,9±1,8 ммоль/л
Диагноз постинфарктного кардиосклероза устанавливался по рекомендациям ВНОК и МКБ-10 с учетом анамнеза, ЭКГ, УЗИ сердца. Группу контроля составили 20 здоровых лиц 18 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 40 до 67 лет, (52,2±6,3) года.
Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 40-67 лет; наличие ИБС: стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса, под-
твержденной клинически (характерный болевой синдром) и
данными тредмил-теста (депрессия сегмента ST>1 мм продолжительностью >0,08 с); наличие постинфарктного кардиосклероза (для больных II группы) - давность инфаркта миокарда >6 месяцев, подтвержденного данными ЭКГ и УЗИ сердца (зоны гипоки-неза); нормальный синусовый ритм; индивидуальная непереносимость ß-блокаторов или наличие бронхообструктивного синдрома в анамнезе на фоне их приема; информированное согласие пациента. Критерии исключения из исследования: артериальная гипертония >I степени; хроническая сердечная недостаточность >1 ст. (I ФК по NYHA); нарушения сердечного ритма и проводимости; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; ЧСС в покое до лечения <60 ударов в минуту; почечная и печеночная недостаточность; перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения; нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет.
Обследованные больные рандомизированы на 2 группы:
I - включала 30 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК;
II -представлена 30 больными ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (ССН II-III ФК) с постинфарктным кардиосклерозом (давность инфаркта миокарда >6 мес. и более).
Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 и ИНФ-у определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем (НОО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург), ТФР-ßi определяли иммуноферментным методом (Amer-sham Pharmacia Biotech). Характеристика эндотелиальной функции включала определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток и содержания эндотелина-1 в крови обследованных. Количество десквамированных эндоте-лиоцитов в крови определяли по методу (Hladovec J., 1978).
Контроль исследуемых показателей проводился исходно и после 12-недельной терапии. Все пациенты получали лечение: аспирин, симвастатин, нитраты короткого действия по требованию. Больные обеих групп рандомизированы на 2 подгруппы каждая (по 18 и 12 человек соответственно), в одной из которых в качестве антиангинального препарата использовался кораксан в дозе 7,5±2,5 мг 2 раза в сутки, во второй - бисопролол в дозе 7,5±2,5 мг в сутки. Прием других антиангинальных препаратов исключался.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты. Исследования показали повышение уровня ИЛ-1ß, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ-у во всех группах больных в сравнении с контролем (табл. 2).
Активация данных цитокинов ведет к росту синтеза острофазовых белков печенью, усилению липолиза, увеличению в крови липопротеидов очень низкой плотности, ингибитора-1 активатора плазминогена, снижению концентрации липопротеи-дов высокой плотности. Провоспалительные цитокины усиливают экспрессию адгезивных молекул, рекрутируют в очаг атеросклеротического воспаления клетки общевоспалительного назначения и повышают их функциональную активность [3]. Сравнение содержания ИЛ-ф, ИЛ-6 и ФНО-а в группах обследованных больных показало достоверно более высокое их содержание у больных стенокардией с инфарктом миокарда в анамнезе.
Наиболее высокий уровень ИЛ-8 (14,8±1,0 пг/мл) определен в сыворотке крови больных стенокардией на фоне постинфаркт-ного кардиосклероза. Хемостатический цитокин - ИЛ-8 -играет важную роль в инициации и поддержания воспаления, так как ответственен за индукцию адгезивных молекул, ведущих взаимодействие лейкоцитов и эндотелия и последующую лейкоцитарную экстравазацию в месте воспалительной реакции [4]. Повреждение сосудистого эндотелия индуцирует выработку ИЛ-8.
Определение концентрации ИНФ-у показало рост уровня данного цитокина у больных ИБС, величина которого была достоверно выше в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом. ИНФ-у секретируется Т-лимфоцитами под действием ИЛ-ф. При участии ИНФ-у, ИЛ-Щ ИЛ-6, ФНО-а вызывают представление адгезивных молекул эндотелиальными клетками.
Цитокины составляют сеть взаимодействий, в рамках которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами. Поэтому в нашей работе проводилось изучение сывороточного уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-ßb у больных ИБС. Достоверно более высокий уровень ИЛ-4 (46,6±2,5 пкг/мл) опре-
делен в группе больных стенокардией в сравнении с контролем. Наибольшее содержание данного цитокина имело место в сыворотке крови больных стенокардией ІІ-ІІІ ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза (68,9±2,4 пкг/мл).
Определение взаимосвязи между уровнем ИЛ-4 и провос-палительными цитокинами (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6) установило прямую корреляционную зависимость между ИЛ-4 и ФНО-а (г=0,51, р<0,05), ИЛ-4 и ИЛ-1р (г=0,64, р<0,01), ИЛ-4 и ИЛ-6 (г=0,47, р<0,05). Вероятно, повышение уровня ИЛ-4 при ИБС носит компенсаторный, контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и выступает в качестве фактора стабилизирующего течение заболевания. Проведено изучение содержания ТФР-р1 в группах обследованных больных, поскольку ТФР-р1 является мощным регулятором иммунного ответа в сосудистой стенке, определяющим участие лейкоцитов и эндотелиальных клеток в воспалительных реакциях [6]. Следует отметить плейотропный характер действия данного цитокина, заключающийся в том, что длительная хроническая его гиперпродукция ведет к гиперплазии гладкомышечных клеток, прогрессированию ремоделирования кардиоваскулярного русла [7].
Определение концентрации ТФР-р1 в сыворотке крови больных ИБС показало его увеличение (81,1±5,6 пкг/мл) в сравнении с группой контроля. Сопоставление концентрации ТФР-р1 у больных ИБС различных групп выявило более высокий уровень ТФР-р1 у больных ИБС на фоне постинфарктного кардиосклероза (86,6±5,7 пкг/мл, р<0,01).
Следует отметить, что ТФР-р1 был впервые описан как фактор, деактивирующий макрофаги. ТФР-р1 может действовать как противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют ТФР-р1 в активной форме, как ингибитор продукции воспалительных цитокинов иммигрировавшими макрофагами [7]. Поэтому повышение ТФР-р1 у больных ИБС может рассматриваться как компенсаторная реакция, направленная на уменьшение активности провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-8, что косвенно подтверждается наличием прямой корреляционной связи между уровнем ТФР-р1 и ФНО-а (г=0,79, р<0,01), ТФР-р1 и ИЛ-8 (г=0,81, р<0,01) в сыворотке крови больных стенокардией.
С учётом противовоспалительной активности ИЛ-10 и его свойств влиять на продукцию ИЛ-1р и ФНО-а моноцитами проведено изучение концентрации данного цитокина у больных стенокардией. Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови больных ИБС составил 18,6±1,9 пкг/мл, что достоверно выше в сравнении с аналогичными показателем в группе контроля. Наиболее высокая концентрация ИЛ-10 (29,8±1,9 пкг/мл, р<0,05) определена у больных ИБС при постинфарктном кардиосклерозе.
Установлена прямая зависимость между концентрацией ИЛ-10 и ФНО-а, ИЛ-1р при сочетанной патологии, коэффициенты корреляции составили г=0,63, р<0,01; г=0,69, р<0,01 соответственно. Представляло интерес изучение влияния терапии на динамику цитокинового статуса у больных ИБС после 12 недель лечения р-блокатором бисопрололом и ингибитором іі-каналов кораксаном. Определение концентрации цитокинов провоспали-тельного действия у больных ИБС на фоне терапии выявило следующие результаты. В группе больных, получавших лечение бисопрололом, уровень ФНО-а снизился на 27,8%, уровень ИЛ-1р - на 26,8%, ИЛ-6 - на 15,7%. Лечение кораксаном привело к уменьшению уровня ФНО-а на 10,1%, уровня ИЛ-1р - на 9,8%, ИЛ-6 - на 11,2%. У больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом после лечения выявлены следующие изменения: терапия бисопрололом вела к снижению уровня ФНО-а до
155,2±3,2 пкг/мл (р<0,01), концентрация ИЛ-6 составила 95,3±2,5 (р<0,01), ИЛ-1р - 76,6±2, (р<0,01), ИЛ-8 - 62,5±2,1 (р<0,01), ИФН-у - 13,9±1,1 пкг/мл (р<0,05). Использование кораксана в сравнении с бисопрололом не сопровождалось достоверным снижением концентрации цитокинов в сыворотке крови больных ИБС с инфарктом миокарда в анамнезе.
У больных ИБС на фоне постинфарктного кардиосклероза назначение бисопролола вело к достоверному снижению уровня ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-р1, концентрация которых после 12 недель терапии составила 72,2±1,8, 20,5±1,6 и 81,4±4,2 пкг/мл соответственно. Лечение кораксаном не вызывало достоверных изменений содержания ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-р1 в сыворотке крови больных ИБС стабильной стенокардией с инфарктом миокарда в анамнезе.
Проведенные исследования выявили активацию провоспа-лительных цитокинов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-ШФК, достоверное большие изменения цито-кинового статуса определены в группе больных с постинфаркт-ным кардиосклерозом. Наряду с установленной провоспалитель-ной цитокинемией, определен рост активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р1, который носит компенсаторный характер и направлен на уменьшение продукции про-воспалительных цитокинов для ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого русла при сочетанной патологии.
Проведенные исследования показали наличие корригирующего влияния бисопролола на показатели цитокинового статуса у больных всех обследованных групп. Достоверного влияния кораксана на цитокиновый статус у больных ИБС не выявлено. Разная эффективность влияния бисопролола и кораксана на цитокиновый статус связана с антиоксидант-ным механизмом действия бисопролола [3], обеспечивающим противовоспалительную активность препарата.
Литература
1. Беленков Ю.Н. и др. // Сердечная недостаточность. 2000. Т. 1, № 4. С. 135-138.
2. Верткин А.Л., Тополянский А.В. // Кардиология. 2002. № 2. С. 100-103.
3. Гиляревский С.Р. и др. // ЖСН.2004. Т.5, № 4. C. 1114.
4. Нагорнев В.А. // Рос. мед. вести. 2000. Т. 5, № 1. С. 49-50.
5. Обухова О.А. Влияние антагониста кальция исрадипина на показатели гуморального и клеточного иммунитета у больных гипертонической болезнью: Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1997. 29 с.
6. Сидоренко Б.А. // Кремлевская медицина. Клинич. вестник. 1999. № 2. С. 18-24.
7. Шестакова, М.В. // РМЖ. 2001. № 9. С. 22-26.
8. Necroutenko L. et al. // Abstract of 72nd European Atherosclerosis Society Congress. Glasgow. 2001. P. 342-343.
THE CHANGINGS OF CYTOKIN'S STATUS INDICATORS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE: STABLE ANGINA II-III FUNCTIONAL CLASS DEPENDING ON THERAPY
A.V. PRASOLOV, L.A. KNYAZEVA, L.I. KNYAZEVA, L.A. ZHUKOVA Summary
In given article presented studying of proinflammatory and antiinflammatory cytokines level in patients with ischemic heart disease: stable angina II-III FC including patients with postinfarction cardiosclerosis depending on spent therapy by bisoprolol and an inhibitor of if-channels koraksan. The level augmentation pro- and antiinflammatory cytokines in serum in patients with stable angina with a postinfarction cardiosclerosis in comparison with patients without a myocardial infarction in the anamnesis is shown. Corrective influence of bisoprolol on cytokin's status in patients all investigated groups is taped. Authentic dynamics of level of a proinflammatory cytokinemia against 12-week therapy by koraksan has not been received.
Key words: postinfarction cardiosclerosis, endothelian dysfunction
Таблица 2
Содержание провоспалительных цитокинов у больных стабильной стенокардией в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом.
Группы обследован- ных Сывороточные цитокины М±m (пг/мл)
ИЛ-^ ИЛ-6 ФНО-a ИЛ-8 ИНФ-у
Контроль (n=20) 21,8±5,8 10,3±1,2 22,6±4,8 9,6±0,6 10,1 ±1,2
Больные ИБС (n=30) 86,8±7,3*1 66,9±3,9*1 198,6±18,2*1 12,2±0,91 *1 13,4± 1,6*1
Больные ИБС на фоне постинфаркт-ного кардиосклероза (n=30) 98,7±7,6*1,2 78,4±5,1*1,2 246,8±19,3 14,8±1,07*1,2 16,9±1,8*1,2
