CC BY
126
о о
о_
<
34. Mehta S.R., Yusuf S., Daz R. et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST"-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293: 437-446.
35. Bucciarelli-Ducci C., Bianchi M., De Luca L. et al. Effects of glucose-insulin-potassium infusion on myocardial perfusion and left ventri-
cular remodeling in patients treated with primary angioplasty for ST-ele-vation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006; 98: 1349-1353.
36. Krljanac G., Vasiljevic Z., Radovanovic M. et al. Effects of gluco-se-insulinpotassium infusion on ST-elevation myocardial infarction in patients treated with thrombolytic therapy. Am J Cardiol. 2005; 96: 1053-1058.
Комплексная терапия сердечно-сосудистых заболеваний и дефицит
магния
О.А.Низовцева Институт клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения, Москва
Дефицит магния в организме может сопровождаться повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. В статье рассматриваются результаты исследований, посвященных месту нарушений магниевого обмена в патогенезе распространенных заболеваний системы кровообращения. Использование препаратов магния в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний способствует профилактике атеросклероза, нормализации артериального давления, снижению риска аритмических осложнений. В связи с этим патогенетически обосновано использование комплексного препарата Магнерот®, в состав которого, помимо магния, входит оротовая кислота, способствующая проникновению его внутрь клетки.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, дефицит магния, Магнерот.
Combined Therapy of Cardiovascular Diseases and Magnesium Deficiency
O.A.Nizovtseva
Clinical Pharmacology Institute, Science Center for Medical Products Expertise, Moscow
Magnesium deficiency in the body can be accompanied by an increased risk of cardiovascular disease. The article discusses the results of studies on magnesium metabolism disorders in the pathogenesis of circulatory system common diseases. The use of magnesium in the complex therapy of cardiovascular diseases contributes to the prevention of atherosclerosis, normalization of blood pressure, reduces the risk of arrhythmic
events. In this regard, it is pathogenetically justified to use a complex preparation Magnerot®, comprising, in addition to magnesium, orotic acid, which facilitates its penetration into the cell.
Keywords: cardiovascular diseases, magnesium deficiency, Magnerot.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), по данным статистики, стабильно занимают первое место в ряду наиболее распространенных причин заболеваемости и высокой смертности населения. Ежегодно от болезней сердца умирают около 17 млн человек, что составляет примерно 29% всех случаев смерти. Согласно данным экспертов ВОЗ, ССЗ в 2010 г. занимали лидирующее место в структуре летальности среди социально значимой группы населения в большинстве экономически развитых стран мира: от этой патологии умерли около 18,5 млн, а уже в 2015 г. эта цифра достигнет 20 млн человек.
Эффективное, в первую очередь, патогенетическое лечение ССЗ является одной из главных задач современной фармакотерапии. При рассмотрении данной проблемы особое внимание необходимо уделить изучению биологической роли макро- и микроэлементов, которые играют важное значение в нормальном функционировании организма, в частности, в работе сердечно-сосудистой системы. В последние годы все большее внимание ученых в различных областях клинической медицины обращено к проблеме дефицита магния - снижения его концентрации внутри клетки - и его роли при различных патологических состояниях органов и систем [1, 2].
Значение магния для организма человека нельзя недооценивать - данный химический элемент является ко-фактором почти 300 клеточных ферментов. Магний необходим для нормального протекания множества биохимических реакций и физиологических процессов, что определяет его значение в обеспечении системного функционирования и позволяет рассматривать его как важнейший регулирующий фактор жизнедеятельности организма человека. В организме содержится до 25-30 г магния [4]. Около 67% его входит в состав костной ткани, дентина и эмали зубов, примерно 31% содержится внутриклеточно (в основном в мышечных клетках, где магний находится в комплексе с АТФ). Среди электролитов, присутствующих в организме человека, магний (Mg2+) занимает четвертое место после кальция (Са2+), натрия и калия по содержанию в сыворотке крови, а по содержанию внутри клетки -второе место после калия [3]. В сыворотке крови в норме 0,65-1,1 ммоль/л магния (25% связано с альбуминами и около 8% с глобулинами), лишь около
о
гС
го
-О
•н
.а.
Сведения об авторе:
Низовцева Ольга Александровна - к.м.н. Институт клинической фармакологии НЦЭСМП
о сС
о
I—
г-С
го
-О
.о.
1% магния содержится во внеклеточной жидкости (70% находится в ионизированном состоянии, около 30% связано с молекулами белка).
Магний поступает в организм с пищей, водой и солью. Норма поступления обычно составляет 200-400 мг в течение суток. Особенно богата магнием растительная пища: бобовые и злаки, шпинат, салаты, орехи. Однако содержание магния в них может существенно варьировать в зависимости от почвы произрастания. Также важным источником служит вода, чем она жестче, тем выше в ней содержание магния [5, 6]. В регионах с мягкой водой высока частота встречаемости гипомагниемии. Для усвоения магния требуется поступление в организм в достаточном количестве кофакторов: молочной, аспа-рагиновой, оротовой кислот и витамина В6. Витамины В1, В6, С, Ь, Е, кальций, фосфор (поступающие в оптимальных количествах), белок, эстрогены способствуют повышению уровня магния в организме [7]. Выводится магний преимущественно почками, а также с потоотделением.
В настоящее время установлено наличие около 600 белков, которые способны связывать магний как кофактор и участвовать более чем в 500 внутриклеточных биохимических реакциях, в частности, в гликолизе и гидролитическом расщеплении АТФ. В форме Mg2+-зависимой АТФазы магний обеспечивает высвобождение энергии, что является необходимым элементом практически для всех внутриклеточных энергообразующих и энергопотребляющих процессов различных органов и систем. Магний является естественным физиологическим антагонистом кальция, конкурирующим с ним, в отличие от блокато-ров быстрых и медленных кальциевых каналов, не только в структуре клеточной мембранны, но и на всех уровнях вутриклеточной системы [7, 8]. В мышечной клетке Mg2+, конкурируя на каналах сарколеммы, сдерживает «тригерный» вход Са2+ внутрь клетки, вызывающего сокращение миофибрилл, непосредственно вытесняет его из связи с тропонином С, что регулирует сократительное состояние кар-диомиоцита. Выполняя эту роль, магний участвует в расслаблении мышечного волокна (в том числе, в сосудистой стенке) и поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электро-возбуди-мых тканях. Способствуя фиксации калия в клетке и обеспечивая поляризацию клеточных мембран, он имеет исключительное значение в функционировании тканей с проводящей способностью и спонтанной электрической активностью (миокард, его проводящая система) [10, 11]. При изменении внутриклеточного соотношения Са/Mg и преобладании Са2+ происходит активация Са-чувствительных про-теаз и липаз, приводящих к повреждению мембран;
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ
Инфаркт миокарда (профилактика и комплексное лечение), стенокардия, хроническая сердечная недостаточность; магнийзависимые аритмии, спастические состояния (в том числе ангиоспазм), атеросклероз, гиперлипидемия.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Нарушения функции почек, мочекаменная болезнь (фосфатные и маг-ниево-кальциевые конкременты). Возможно применение Магнерота при беременности и в период лактации, поскольку в эти периоды потребность в магнии значительно увеличивается.
благодаря антагонизму кальция, магний выступает как цитопротективный фактор. За счет способности стимулировать синтез оксида азота и участия в агрегации тромбоцитов, магний влияет и на функцию эндотелия. Доказано, что дефицит магния увеличивает активность тромбоксана А2, что, как известно, сопровождается повреждением эндотелия и гиперкоагуляцией [12].
Исходя из представленных фактов, значение магния в функционировании органов системы кровообращения исключительно велико. Поэтому неудивительно, что недостаток этого элемента влияет на развитие и прогрессирование заболеваний системы кровообращения [13]. Дефицит магния в организме является очень распространенным явлением в современной популяции. Выделяют первичный (генетически обусловленный) и вторичный (алиментарный и др.) магниевый дефицит. Наиболее распространен алиментарный дефицит магния: как недостаточное его содержание в пище, воде или недоедание, так и избыток кальция, натрия, белка или жира в полноценной по другим параметрам пище существенно снижают его поступление в организм из-за образования невсасывающихся комплексов магния. Усугубляет дефицит магния злоупотребление алкоголем, физическое перенапряжение, стресс, беременность и лактация, т. е. ситуации, связанные с недостаточным всасыванием магния в желудочно-кишечном тракте, увеличением его выведения или повышенным расходованием [13, 14]. В России, по данным эпидемиологических исследований, около 30% жителей получают в день менее 70% суточной дозы магния, при этом дефицит магния манифистиру-ется значительно чаще у женщин, чем у мужчин.
Дефицит магния может играть значительную роль в патогенезе развития многих ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, некоторых видов аритмий и внезапной сердечной смерти [16]. По данным масштабных эпидемиологических исследований известно, что инфаркт миокарда и внезапная смерть чаще развиваются у лиц, живущих в местности с «мягкой» водой, и, наоборот, в регионах с «жесткой» водой подобная патология встречается реже. А миокард больных, умерших от сердечно-сосудистых заболеваний, содержит почти в 2 раза меньше магния, чем в других обследованных группах. По данным общества кардиологов Финляндии (2005), в результате реализации правительственной программы по профилактике магниевого дефицита у населения страны в течение последних 15 лет частота инфарктов миокарда снизилась более чем в 2 раза. Хроническая недостаточность магния и калия неблагоприятно сказывается на течении ИБС, что обусловлено нару-
МАГНЕРОТ® (Woerwag Pharma, Германия) Магния оротат Таблетки 500 мг №20 и №50
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, с небольшим количеством жидкости. Первую неделю: по 2 таблетки 3 раза в сутки, затем по 1 таблетке 2-3 раза в сутки в течение 4-6 нед (не менее). Повторные курсы - после консультации врача. При ночных судорогах икроножных мышц - 2-3 таблетки вечером.
Разделы: Фармакологическое действие, Побочные действия, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
20 таблеток
МЛГНЕРОГ
магния оротота дигидрат 500 мг
Для приема внутрь.
Сделано в Германии
^ Комплексное лечение и профилактика инфаркта миокарда, стенокардии, хронической сердечной недостаточности, аритмий сердца, вызванных дефицитом магния
^ Спастические состояния - боли и спазмы мышц (в том числе ангиоспазм)
^ Атеросклероз, артрит, нарушение липидного обмена
PHARMA
* Инструкция. Показания к применению.
о сС
о
I—
гС
го
-О
s
.CP
шениями функции эндотелия, активацией перекис-ного окисления, прогрессированием атеросклероза [16-18]. При ИБС в механизмы развития защитного эффекта ишемического прекондиционирования вовлечено множество различных факторов. Согласно последним данным, в поддержании нормального внутриклеточного энергофосфатного баланса ведущую роль играют митохондриальные ионы Mg2+, активизирующие К+-каналы, которые участвуют в электронно-транспортной цепи окислительного фосфорилирования в митохондриях. Фармакологическое открытие АТФ-зависимых К+-каналов с помощью внутривенного или перорального введения калий-магниевого состава полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондициони-рования - защиту кардиомицитов от ишемического повреждения [19].
Существуют доказательства взаимосвязи дефицита магния и атеросклероза. Показано, что дефицит магния ассоциируется с повышением уровня общего холестерина, липидов низкой плотности, триглице-ридов, снижением активности лецитин-холестерол-аминотрансферазы и липопротеинлипазы, повышением активности ГМК-КОА-редуктазы [13]. В нескольких экспериментах на животных показано, что на фоне приема дополнительного магния, даже в сочетании с атерогенной диетой, прогресс атеросклероза замедлялся по сравнению с контрольной группой, независимо от уровня холестерина. В некоторых исследованиях среди пациентов с гиперлипиде-мией был получен положительный достоверный эффект по снижению уровня общего холестерина и его атерогенных фракций. Кроме того, несколько факторов риска, таких как артериальная гипертен-зия, ожирение, инсулинорезистентность, имеют общий знаменатель - дефицит магния.
Риск возникновения артериальной гипертонии также тесно связан с дефицитом магния в организме. Многочисленные исследования выявили тесную связь между недостаточным содержанием магния в крови, который может привести к гипомагниемии, и уровнем артериального давления, что позволяет говорить о большом значении магния в составе пищевых добавок или лекарственных препаратов для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний [7]. В частности, по результатам скри-нингового исследования, проведенного в Нидерландах, было установлено, что уровень артериального давления находится в обратной зависимости от уровня интенсивности потребления магнийсодер-жащих продуктов - мясо, орехи, отруби и т. д. К аналогичным выводам о влиянии гипомагниемии на уровень АД пришли и американские исследователи в ходе опроса, проведенного среди двух тысяч девочек. В рамках исследования была произведена оценка трехдневного пищевого рациона на предмет содержания магния, в результате чего было установлено, что каждые 100 мг магния, принятые вместе с пищей, способствуют снижению уровня артериального давления на 3,22 мм ртутного столба.
Роль дефицита магния весьма существенна при остром инфаркте миокарда. Показано, что до 95% больных имеют гипомагниемию в остром периоде заболевания. Кардиомиоцит теряет магний в ответ на ишемию, что приводит к истощению энергетических запасов АТФ в клетке и изменению соотношения основных катионов в клетке. После медикаментозного, инструментального или спонтанного улучшение кровоснабжения миокарда при остром инфаркте дефицит магния может привести к нарушениям ритма сердца (так называемый реперфузионный синдром)
[12, 15, 16]. Но не только при инфаркте миокарда дефицит магния может служить причиной тахикардий и различных аритмий. Наиболее характерным является желудочковая тахикардия типа «пируэт», па-роксизмальная суправентрикулярная аритмия, мо-номорфная желудочковая аритмия.
Исследование Framinghem Heart Study продемонстрировало, что длительная гипомагниемия коррелирует с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. В исследовании PROMISE Study была выявлена большая частота желудочковой экстрасисто-лии и высокая летальность в группе пациентов с гипомагниемией в сравнении с группами, в которых отмечалась нормо- и гипермагниемия. Препараты магния давно используются как антиаритмические средства, сочетающие свойства антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV классов (антагонисты кальция). Магний предотвращает потерю калия клеткой и уменьшает вариабельность длительности интервала QT, которая является прогностически неблагоприятным фактором развития фатальных аритмий. Кроме того, магний способен ингиби-ровать симпатические влияния на сердце [14, 17]. В качестве антиаритмика соли магния наиболее эффективны (препарат выбора) при пируэтной желудочковой аритмии (torsades de pointes), благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций и укорачивать длительность интервала QT [11, 19]. Магний также используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения анти-аритмиков I класса. Приобретенное удлинение QT интервала может возникнуть при атеросклеротиче-ском или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного мио- или перикардита. Увеличение дисперсии интервала QT (более 0,47 мс) может также являться предиктором развития аритмогенных синкопаль-ных состояний у больных с аортальными пороками сердца. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT необходим постоянный прием р-блока-торов в сочетании с препаратами магния.
Результаты рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого исследования MAGICA позволили рассматривать препараты магния и калия как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий у пациентов на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, анти-аритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявляется спустя 3 нед от начала лечения и позволяет снизить число желудочковых экстрасистол на 12% и общее число экстрасистол на 60-70% [15].
Исходя из представленных фактов, значение Mg2+ в функционировании органов системы кровообращения исключительно велико. К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, подтверждающие эффективность применения препаратов магния при различных патологических состояниях системы кровообращения.
Одним из наиболее удачных соединений является магния оротат (Магнерот®), который не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием [12]. Оротат магния обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку, поскольку его диссоциация происходит только внутри клетки. Оротат магния не усугубляет внутриклеточный ацидоз (в отличие от препаратов, содержащих лактат магния), который часто встречается у пациентов при сердечной недостаточности. Выраженность антиаритмического
эффекта препарата Магнерот® столь высока, что именно нарушения ритма считаются основным показанием к его применению. Показана способность препарата Магнерот® предупреждать и купировать экстрасистолию как наджелудочковую, так и желудочковую, а также другие суправентрикулярные нарушения ритма. Магнерот® эффективен в качестве поддерживающего средства после купирования приступа мерцательной аритмии [16]. Положительный эффект препарата Магнерот® отмечен и при желудочковых аритмиях, но при тяжелых нарушениях ритма лучше его комбинировать с другими антиаритмическим средствами. Одно из наиболее важных и перспективных показаний к назначению маг-нерота - борьба с проаритмическими эффектами ан-тиаритмиков I и III классов. Магнерот® может быть использован при идиопатических нарушениях ритма у детей, а также у детей с удлинением интервала QT.
Универсальный режим приема препарата Магнерот® - 2 таблетки 3 раза в день в течение первой недели лечения, а затем по 1 таблетке 3 раза в сутки последующие 5 нед. Магнерот® можно применять длительное время. Исследователи единодушны в том, что Магнерот® хорошо переносится пациентами, и побочных эффектов не возникает. У больных со склонностью к запорам отмечается нормализация стула. Магнерот® нельзя применять при нарушениях функции почек, мочекаменной болезни.
Таким образом, препараты магния играют важную роль в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией, прежде всего, благодаря их способности благоприятно влиять на имеющиеся факторы риска и снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний на уровне популяции. Во всем мире препараты магния в качестве терапевтического средства приобретают все большее значение, поскольку они эффективны, практически лишены побочных действий и экономически доступны.
Литература
1. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М.: 2006; 303.
2. White R.E., Hurtle H.C. Magnesium ions in cardiac function: Regulator of ion channels and second messengers. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 859-867.
3. Elin R.J. Magnesium metabolism in health and disease. In Disea-se-a-Month. (Ed. Bone RC). Year Book Medical Publishers, Inc. 1988.
4. Classen H.G. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence. Rom. J. Intern. Med. 2004; 42 (3): 491-501.
5. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. on behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial. Circulation. 1998; 98: 2227-2234.
6. Городецкий В. В. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. В. В. Городецкий, О. Б. Талибов. М.: Медпрактика, 2003: 44.
7. Maier J.A. Low magnesium and atherosclerosis: an evidence-based. Molecular Aspects of Medicine. 2003; 24: 3-9.
8. lezhitsa I.N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure-pathophysiology, consequences and replenishment. Clin Calcium. 2005; 15 (11): 123-33.
9. Iezhitsa I. N. Potassium and magnesium depletions in congestive heart failure-pathophysiology, consequences and replenishment. Clin Calcium. 2005; 15 (11): 123-33.
10. Roberts D.M., Buckley N.A. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4).
11. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния. Обучающие программы Юнеско. Москва РСЦ Институт микроэлементов. 2006; 3-176.
12. Ежов А. В., Пименов Л. Т., Замостьянов М. В. Клиническая эффективность магнерота в лечении стабильной стенокардии напряжения в сочетании с артериальной гипертензией у лиц пожилого возраста. Рос. мед. вести. 2001, (1): 71-74.
13. Rosenfeldt F. Metabolic supplementation with orotic acid and magnesium orotate. Ca rdiovasc Drugs Ther. 1998; 12 (2): 147-152.
14. Hoshino K., Ogawa K., Hishitani T. et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome. Pediatr Int. 2006; 48(2): 112-7.
15. Лазебник Л. Б., Дроздова С. Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии. Кардиология. 1997 (5): 103-104.
16. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. М.: Медпрактика. 2002: 28.
17. Рагозина Н. П., Чурин К. В., Чурина С. К. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий. Вестник аритмологии. 2000; 19: 23-28.
18. Shechter M. Does magnesium have a role in the treatment of patients with coronary artery disease? Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3 (4): 231-9.
19. Zehender M., Meinertz T., Just H. Magnesium deficiency and magnesium substitution. Effect on ventricular cardiac arrhythmias of various etiology. Herz. 1997; 22 (1): 56-62.
О
rC
X
J
ro
-O X
•H
.Ci
