CC BY
26Комплексная терапия при атерогенной дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени
Е.А.Черкашова, Л.А.Звенигородская, Н.Г.Самсонова, Т.В.Нилова, С.Ю.Сильвестрова, С.Г.Хомерики Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Резюме. Одним из основных компонентов метаболического синдрома является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП признана одним из основных факторов сердечнососудистых заболеваний, поскольку синтез холестерина (ХС) осуществляется главным образом в печени. В связи с этим подбор гиполипидемической терапии, обладающей известным гепатотоксическим действием, является сложной задачей. В патогенезе НАЖБП немаловажную роль играет нарушение микрофлоры толстой кишки и как следствие - повышение содержания продуктов жизнедеятельности микроорганизмов (короткоцепочечные жирные кислоты, эндотоксин, оксид азота), что необходимо также учитывать в лечении атерогенной дислипидемии. У больных с НАЖБП и атерогенной дислипидемией назначение комбинированной терапии статином и пробиотиком является более эффективным в снижении уровня ХС и продуктов метаболизма кишечной микрофлоры по сравнению с монотерапией.
Ключевые слова: атерогенная дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, гиполипидемиче-ская терапия, дисбиоз, пробиотики.
Expediency of using probiotics in the treatment of atherogenic dyslipidemia
E.A.Cherkashova, L.A.Zvenigorodskaya, N.G.Samsonova, T.V.Nilova, S.Yu.Silvestrova, S.G.Khomeriki Central Research Institute of Gerontology, Moscow
Summary. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the major components of the metabolic syndrome. NAFLD is now recognized as one of the major cardiovascular risk factors since cholesterol synthesis takes place in the liver. In this connection, to choose hypolipidemic therapy that has well-known hepatotoxic effects is an intricate problem. Of great importance in the pathogenesis of NAFLD is the impaired colonic microflora and hence elevated levels of microbial waste products (short-chain fatty acids, endotoxin, nitric oxide), which should be also kept in mind when treating atherogenic dyslipidemia. Statin + probiotic combination therapy used in patients with NAFLD and atherogenic dyslipidemia is more effective than monotherapy in reducing the levels of cholesterol and intestinal microflora metabolism products.
Key words: atherogenic dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver disease, hypolipidemic therapy, dysbiosis, probiotics.
Сведения об авторах
Черкашова Елизавета Андреевна - мл. науч. сотр. отд. по изучению метаболического синдрома. E-mail: cherry-liza@mail.ru, gastroenter@rambler.ru
Звенигородская Лариса Арсентьевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд. по изучению метаболического синдрома
Самсонова Наталья Геннадьевна - ст. науч. сотр. отд. по изучению метаболического синдрома
Нилова Тамара Васильевна - канд. мед. наук, сотр. лаб. ЦНИИГ
Сильвестрова Светлана Юрьевна - канд. мед. наук, сотр. лаб. ЦНИИГ
Хомерики Сергей Германович - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием патоморфологии
Введение
Исследования последних лет, основанные на современных достижениях клинической медицины, доказали, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) играет важную роль в формировании факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Связано это с тем, что синтез холестерина (ХС) осуществляется главным образом в печени. С одной стороны, нарушение функционального состояния печени является одним из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии (ДЛП), так как изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой стороны - печень является органом-мишенью при атерогенной дислипидемии (рис. 1). Поэтому возникают сложности в
назначении гиполипидемических препаратов, в частности статинов, которые сами по себе обладают известным гепатотоксическим эффектом, и увеличение их дозы может привести к развитию лекарственного гепатита на фоне НАЖБП. В случаях нераспознанного стеатогепатита побочное действие лекарственных препаратов может быть связано с нарушением метаболизма препарата в печени.
В последнее время была доказана патогенетическая связь состояния кишечного биоценоза не только с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и с такими заболеваниями, как атеросклероз и артериальная гипертония, мочекаменная болезнь и пиелонефрит, желчнокаменная болезнь и гепатиты, бронхиальная астма и экзема [1-8]. Наибо-
Рис. 1. Строение и функции гепатоцита.
Эндоплазматический ретикул Эндоплазматический ретикул Клетка Купфера (захват и метаболизм
шероховатый (синтез специфических гладкий (активация системы ЛПНП, эндотоксинопосредованная
белков: белки свертывающей системы цитохрома Р 450, синтез стероидов: функция ФНО-а, цитокинов; имеет
крови, синтез ТГ из СЖК, ХС, первичных ЖК) специфические рецепторы к инсулину, ЛП)
Рис. 2. Роль ацетата и пропионата в обмене липидов.
Холестерин ].. Z Копростанол Ми"т*"'°р? Копростанон
Холестерин
^Ацетат 11 Пропионат
Рис. 3. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот.
Желчные кислоты
лее важными и изученными функциями кишечной микрофлоры являются обеспечение антиинфекционной защиты, стимуляция иммунных функций макроорганизма, обеспечение всасывания минералов и воды, синтез витаминов группы В и К, регуляция липидного и азотистого обменов, регуляция кишечной моторики [9]. По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. Все это позволяет выделить ее как самостоятельный орган. До настоящего времени уделяется необоснованно мало внимания значению микробной экологии пищеварительного тракта в реализации физиологических функций и патологических нарушений при дислипидемии. В этой связи формирование и про-грессирование дислипидемии необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микробиотой пищеварительного тракта.
С 1935 г. существует гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или разрушая экзогенные и эндогенные стерины, активно участвует в сте-риновом метаболизме. В 2001 г. Карнейро Де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как одном из путей реализации нарушений липидного метаболизма [10].
Микроорганизмы, обитающие в кишке, метаболи-зируют ХС, поступивший в толстую кишку, в копро-
—. Холееая кислота
Синтез холестерина |
| 1 рН К КИШКе *-Снижение бифидо- и лаьгтобаетерин
Микрибнын капеглицннгидропааа
Деконьгангация
* Дезоксихолевэя кислота -
- + ~~
Пищевые аолокна
Депкдроксилирование :
ЦрН
рн_1
Ионизация Стул
станол и далее - в копростанон (рис. 2).
Образующиеся в результате брожения ацетат и пропионат, всосавшись в кровь и достигнув печени, могут влиять на синтез ХС. В частности, показано, что ацетат стимулирует его синтез, а пропионат -тормозит. Третий путь влияния микрофлоры на обмен липидов в макроорганизме связан со способностью бактерий метаболизировать желчные кислоты, в частности холевую кислоту (рис. 3).
Невсосавшаяся в дистальных отделах подвздошной кишки конъюгированная холевая кислота в толстой кишке подвергается деконъюнгации микробной холе-глицингидролазой и дегидроксилированию при участии 7а-дегидроксилазы. Этот процесс стимулируется при повышении значений рН в кишке. Образовавшаяся дезоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. При повышении значений рН дезоксихолевая кислота ионизируется и хорошо всасывается в толстой кишке, а при снижении - выводится. Всасывание дезоксихолевой кислоты обеспечивает не только пополнение пула желчных кислот в организме, но также является важным фактором, стимулирующим синтез ХС. Повышение значений рН в толстой кишке, которое может
Рис. 4. Роль кишечной микрофлоры в регуляции липидного обмена.
Бифидо- и лактобэктерии
« 5«елчнь»е кнсгчиы
Деконьюгазы
Таурин- и глициноодержащив амиды желчных кислот
Толстокишечный холестерол j ГМГ-КоА-редуктаэы
Труднорастворимые осадки
-JCryjL-
V Холестерин |
Рис. 5. Дизайн исследования.
(Атир»аст»'»н 10 и]
быть связано с различными причинами, приводит к повышению активности ферментов, приводящих к синтезу дезоксихолевой кислоты, к повышению ее растворимости и всасывания и как следствие - повышению в крови уровня желчных кислот, ХС и тригли-церидов (ТГ). Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий [4, 11,12].
Также установлено, что покоящиеся и растущие клетки бифидобактерий в присутствии солей желчных кислот секретируют деконъюгазы, которые превращают таурин- и глицинсодержащие амиды желчных кислот в труднорастворимые осадки, связывающие толстокишечный холестерол и обеспечивающие экскрецию его с каловыми массами, уменьшают выход ХС из печеночных клеток за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, оказывают влияние на количество рецепторов для липопротеидов низкой плотности у форменных элементов крови (рис. 4).
Аналогичные свойства отмечаются у лактобацилл и некоторых других кишечных микроорганизмов [13-15]. Стоит еще раз подчеркнуть, что трансформация ХС в экскретируемые формы происходит в присутствии желчных кислот, выход которых имеет свойство уменьшаться при паренхиматозных заболеваниях печени.
Надо отметить, что в патогенезе атерогенной дис-липидемии немаловажную роль играют продукты метаболизма кишечной микрофлоры, в частности ко-роткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), эндотоксин, оксид азота [16-19]. КЖК - основной продукт микробной ферментации углеводов, жиров и белков. КЖК - монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода. К ним относятся уксусная, пропио-
Эслидин
Эссенциальные фосфолипиды + метионин
Новый гепатопротектор с гиполипидемическим действием
Нормализует все виды обмена:
• жировой
• белковый
• углеводный
Восстанавливает целостность клеток печени
Снижает концентрацию холестерина крови
) Уменьшает отложение в печени нейтрального жира
STADA
.рНИЖФЭРМ
| www.con-med.com | ТОМ 2 | № 1 | КАРДИОСОМАТИКА
Произведено ОАО «Нижфарм», Россия тел.: +7 (831) 278 80 88 www.stada.ru
новая, изомасляная, масляная, изовалериановая, валериановая, изокапроновая и капроновая кислоты. Неразветвленные летучие жирные кислоты - уксусная, пропионовая и масляная - образуются при анаэробном брожении углеводов. В присутствии этих кислот тормозится развитие условно-патогенных штаммов, которые в большинстве своем обладают протеолитическим типом метаболизма. Подавление протеолитических штаммов сопровождается угнетением гнилостных процессов и подавлением образования аммиака, ароматических аминов, сульфидов, эндогенных канцерогенов [9]. Образование разветвленных КЖК - изомасляной и изовалериановой -происходит при метаболизме белков из валина и лейцина соответственно.
Благодаря выработке жирных кислот происходит регуляция рН внутрикишечного содержимого. Локально КЖК определяют снижение рН и обеспечивают колонизационную резистентность, а также принимают участие в регуляции кишечной моторики, осуществляют дезинтоксикационную функцию за счет выведения продуктов метаболизма белков [20].
Также доказано их участие в энергообеспечении эпителиальных тканей, в процессах роста и диффе-ренцировки колоноцитов, поставки субстратов глю-конеогенеза, поддержании ионного и газового обменов, активации местного и системного иммунитета и многом другом [21].
Выполнение перечисленных и многих других метаболических функций возможно лишь в том случае, если нормальная микрофлора в полной мере обеспечена необходимыми для ее роста и развития нут-риентами. Важнейшими энергетическими источниками для нее являются углеводы: ди-, олиго- и полисахариды, не расщепляющиеся в просвете тонкой кишки, которые получили название «пребиотики». Для нормальной жизни бактерий толстой кишки нужны также витамины, некоторые из которых они синтезируют сами.
В настоящее время наиболее распространенными препаратами в лечении дислипидемии являются ста-тины. Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов. Тем не менее одним из побочных действий этой группы препаратов является повышение уровня трансаминаз (гепатотоксический
эффект). В связи с этим статины противопоказаны при болезнях печени. Учитывая распространенность хронических заболеваний печени, можно предположить, что значительное число пациентов не смогут принимать статины даже при наличии показаний к их применению и явном профилактическом эффекте. Кроме того, наличие самой атерогенной дислипи-демии также приводит к изменениям функционального состояния печени. Таким образом, терапия ста-тинами должна применяться не только с учетом индивидуальной переносимости препаратов, но и с учетом стадии НАЖБП.
Для предотвращения проявления гепатотоксиче-ского эффекта статинов у больных с НАЖБП целесообразно проводить курсы гепатопротективной терапии эссенциальными фосфолипидами (эссли-вер, эслидин, фосфоглив, фосфосил) и препаратами урсодезоксихолевой кислоты (урсосан, урсо-фальк). Препаратом выбора среди гепатопротекто-ров группы эссенциальных фосфолипидов в настоящее время является Эслидин. Входящий в его состав метионин - незаменимая аминокислота, которая является источником подвижных метильных групп. Метионин необходим для синтеза холина. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов и уменьшению отложения нейтрального жира в печени. При атеросклерозе метионин снижает концентрацию ХС и повышает концентрацию фосфолипи-дов в крови. Метионин и эссенциальные фосфоли-пиды усиливают действие друг друга. Метионин также участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. Таким образом, Эслидин восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмены веществ в организме.
Однако, учитывая участие кишечной микрофлоры в патогенезе атерогенной дислипидемии, необходимо также корректировать дисбиоз. Препаратами выбора в настоящее время являются Бифи-
Рис. 8. Диффузный перигепатоцеллюлярный фиброз (Х500).
Рис. 10. Изменение эндотоксина и оксида азота в крови у больных с НАЖБП и атерогенной дислипидемией.
I
Я
1 1 1 1
0.35 Н
0,51
J_I_I_I_I L_I
И-я группа (п=55) : 2-я группа (п=63)
0,1 0,2 0,3 0,4 0.5 0,6
I I
I |
76.4
- I I I "
■ 1-я группа (п=55) ü 2-я группа in—53)
55 60 65 70 75 00
Рис. 9. Деструкция мелких желчных протоков и пролиферация клеток эпителия (Х500).
. : Ht« г * г ш£ та Бя i
Л я "^ДИЧкв* - ' ЛЛ) "J
щ V .О v fa О-Л-ИЙЩ
i, • Ji/' ) Tí i ' ' Й JOÍ '
7% .П i IkS ,<;tf ■ ■ , ^Щк
I И ' I.; Ч-'гТ^'Ч* Jr '</'
Ka Pr «XA л *■
m Л'шШ - " 1
y - к^т . H^' Jrír
'f '-fe at** *
'-0 М^Я&ЯН
форм комплекс, бактистатин, линекс и другие пре-и пробиотики. Бифиформ комплекс содержит комбинацию условно-патогенных лакто- и бифидобак-терий, а также инулина, способствующего ускорению, стабилизации и усилению пролиферации этих бактерий в ЖКТ. Повышение содержания этой флоры проявляет антагонистические свойства в отношении остальных условно-патогенных и патогенных бактерий, вирусов и грибов, уменьшая их рост, инвазию в эритроциты, прохождение через кишечную стенку путем создания в своем биотопе неблагоприятной для посторонней микрофлоры рН среды, выработки бактерицинов, а также лишения конкурирующих микроорганизмов мест адгезии. Благодаря своим пребиотическим свойствам инулин также способствует протеолизу эндотоксинов, аллергенов и антигенов. Бактистатин - комплексный препарат, сочетающий свойства энтеро-сорбента и пробиотика.
Итак, кишечная микрофлора выполняет многочисленные функции, жизненно необходимые для макроорганизма. Участие ее в метаболизме липидов позволило сформулировать цель исследования -оценить состояние кишечной микрофлоры, качественный и количественный состав продуктов, характеризующих метаболическую активность микроорганизмов, а также определить роль коррекции дисбиоза в лечении больных с атерогенной дисли-пидемией и НАЖБП.
Материалы и методы
Проведены клинические наблюдения за 108 больными, из них 72 (66,7%) женщины и 36 (33,3%) мужчин в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст -53,0+9,32 года) с различными типами дислипидемии (по Фредриксону, 1967 г). Больные находились на амбулаторном и стационарном обследовании и лечении в отделении сочетанных заболеваний органов пищеварения Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.
В исследование включались больные с морбидным ожирением (объем талии/бедер более 0,9; индекс массы тела более 30 кг/м2), дислипидемией, отсутствием органического заболевания толстой кишки (исключались после проведения колоно- и/или ир-ригоскопии), а также до начала исследования всем больным исключался прием гиполипидемических препаратов, кишечных антисептиков, пре- и пробио-тиков в течение 3 мес. Критерии исключения больных: возраст старше 70 лет, органические заболевания толстого кишечника, вторичное ожирение (установленные генетические дефекты, церебральное ожирение), опухоли головного мозга, травма основания черепа и последствия хирургических операций, синдром пустого турецкого седла, травмы черепа, воспалительные заболевания (энцефалит и др.), эндокринное ожирение (гипофизарное, гипотиреоид-ное, надпочечниковое), ожирение на фоне психических заболеваний и/или приема нейролептиков, наличие гепатита другой этиологии (вирусной, алиментарной), отказ больного от исследования.
У всех обследуемых больных, кроме тщательного сбора анамнеза и клинического обследования, проводили оценку биохимических показателей крови: ли-пидного спектра - общий ХС, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), ТГ; показателей функции печени -аланинаминотрансаминаза (АЛТ), аспартатаминот-рансаминаза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), g-глутамилтранспептидаза (ГГТП); исследование КЖК в кале методом газожидкостного хроматографиче-ского анализа, определение степени выраженности дисбиоза кишечника по классификации Р.В.Эп-штейн-Литвак, Ф.Л.Вильшанской (1977 г.), а также проводилось определение уровня эндотоксина и ок-
Рис. 11. Динамика липидного спектра и печеночных ферментов на фоне терапии аторвастатином.
Рис. 12. Динамика эндотоксина и оксида азота у больных НАЖБП на фоне терапии аторвастатином.
ЕЭ/МЛ
мкмоль/л
1-я группа (п=17) 2-я группа (п=16) *р<0,05 и До лечения ■ После лечения Эндотоксин
1-я группа (п=17) 2-я группа (п=16) *р<0,05 в До лечения ■ После лечения Оксид азота
сида азота в сыворотке крови (по методу В.А.Метель-ской, 2005 г.). Указанные исследования проводились до и после лечения. Кроме этого, проводилось серологическое исследование маркеров вирусных гепатитов (В, С) иммуноферментным методом, а также исследование крови на АМА-М2 и ANA. Также 34 больным провели пункционную биопсию печени с изучением гистологической картины.
Больные были разделены на 2 группы в зависимости от стадии НАЖБП (рис. 5):
1-я группа - НАЖБП в стадии стеатоза;
2-я группа - НАЖБП в стадии стеатогепатита.
По проводимой терапии больные были разделены на 3 подгруппы:
а) больные, получавшие гиполипидемическую терапию (статин 10 мг);
б) больные, получавшие пробиотик;
в) больные, получавшие пробиотик в комбинации с гиполипидемической терапией (статин 10 мг). Для обработки данных был использован стандартный статистический пакет ЗГайэйса 6.0 с применением непараметрических методов оценки (критерий Уилкоксона-Уитни-Манна). Критический уровень значимости в исследовании принимался равным 0,05 и более.
Результаты
В биохимическом анализе крови повышение уровня АЛТ отмечалось у 24% больных, АСТ - у 23%, ГГТП - у 48,6%, ЩФ - 6,6% больных. У этой же группы больных при проведении пункционной биопсии печени определялись признаки НАЖБП в стадии стеатогепатита: крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (рис. 6), внутридольковые инфильтраты (рис. 7), реже
Рис. 13. Динамика липидного спектра и печеночных ферментов на фоне терапии статином и пробиотиком.
портальное воспаление, перигепатоцеллюлярный фиброз и перипортальный фиброз (рис. 8), а также изменения мелких желчных протоков (рис. 9) - пери-дуктулярная лимфоцитарная инфильтрация, перидук-тулярный фиброз и пролиферация дуктул.
Однако в ходе исследования не выявлено прямой корреляции между биохимическими показателями функции печени и тяжестью морфологических изменений в печени (появление морфологических признаков стеатогепатита предшествует развитию цитолитического и холестатического синдрома по данным лабораторного обследования).
В анализе кала на флору у части больных (68%) отмечалось снижение бифидобактерий (6,67х107± 0,48х107), а также в ряде случаев увеличение условно-патогенной и наличие патогенной микрофлоры. До лечения у всех больных диагностировано снижение суммарного количества КЖК в кале.
Исследование не показало достоверной связи дис-биоза толстой кишки и количества КЖК в крови с уровнем липидов в крови. Однако в 100% случаев определялось повышение эндотоксина (0,37±0,01) и оксида азота (72,25±2,22) в крови (нормальные значения: эндотоксин 0,18±0,05 ЕЭ/мл, оксид азота 32,15±0,51 мкмоль/л). Следует отметить, что данные показатели были достоверно выше в группе больных с печеночной гиперферментемией (рис. 10).
На фоне терапии статином отмечался выраженный гиполипидемический эффект (рис. 11), однако данная терапия была менее эффективна у больных со стеатогепатитом, а также вызывала повышение ферментов печени (см. рис. 11). Уровень КЖК существенно не менялся, однако эндотоксин и оксид азота в крови были достоверно выше в обеих группах больных после лечения (рис. 12).
Лечение пробиотиком не оказывало гиполипиде-мического действия, улучшая показатели печеночного обмена и состава кишечной микрофлоры, о чем свидетельствует повышение суммарного количества КЖК в кале и крови и снижение эндотоксина и оксида азота в крови.
Комбинированная терапия пробиотиком и стати-ном оказала более выраженный гиполипидемиче-ский эффект в отсутствие значительного повышения ферментов печени (рис. 13). Однако наблюдалось одновременное повышение КЖК и снижение эндотоксина и оксида азота в крови (рис. 14), что отражает их роль в патогенезе атерогенной дислипидемии.
Выводы
1. У больных НАЖБП с повышенной активностью печеночных ферментов наблюдается увеличение эндотоксина в 1,5 раза и оксида азота в 1,2 раза по сравнению с группой больных с нормальным уровнем печеночных ферментов (р<0,05). Выявлена прямая корреляция содержания эндотоксина и оксида азота с уровнем АСТ (г эндотоксина = 0,34, г оксида азота = 0,34), ГГТП (г эндотоксина = 0,88, г оксида азота = 0,86) (р<0,05), что доказывает участие указанных метаболитов кишечной микрофлоры в патогенезе НАЖБП.
2. Показатели суммарного количества КЖК и анаэробного индекса в кале и крови малоинформативны в диагностике НАЖБП: коэффициент корреляции данных показателей с уровнем печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ) и липидным спектром менее 0,2 (г<0,2).
3. Эндотоксин и оксид азота могут быть использованы в качестве маркеров развития неалкогольного стеатогепатита как стадии НАЖБП. При повыше -
Рис. 14. Динамика эндотоксина и оксида азота у больных НАЖБП на фоне терапии статином и пробиотиком.
нии эндотоксина и оксида азота выявлено про-грессирование воспалительной инфильтрации печени, о чем свидетельствует повышение индекса гистологической активности (r эндотоксина=0,84, r оксида азота = 0,69).
4. Применение пробиотиков у больных НАЖБП в стадии стеатогепатита способствует снижению активности печеночных ферментов (АЛТ на 38,5%; АСТ на 30%; ГГТП на 33,2%).
5. При назначении монотерапии пробиотиками у больных НАЖБП и атерогенной дислипидемией отмечена тенденция к снижению общего ХС у 12% больных, ХС ЛПНП - у 10%, ТГ - у 7% (р>0,05).'
6. Комбинированная терапия статинами и пробиоти-ками оказывает достоверный гиполипидемиче-ский эффект в обеих группах (в 1-й группе общий ХС снижался на 28%, ХС ЛПНП - на 33%, ТГ - на 36%, во 2-й группе - на 23, 46 и 49% соответственно, р<0,05), сопровождается снижением эндотоксина (на 32% в 1-й группе, 38,9% во 2-й группе, р<0,05), оксида азота (на 18,9% в 1-й группе и 23,1% во 2-й группе, р<0,05). Отмечено уменьшение гепа-тотоксического эффекта статинов (в 1-й группе статистически значимого повышения печеночных ферментов не отмечено, во 2-й группе выявлена тенденция к снижению АЛТ на 19%, ГГТП - на 12%, р>0,05).
Литература
1. Карнаушкина МА Бронхиальная проходимость у больных крапивницей и токсикодермией. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М, 1997.
Коннов ПЕ. Состояние органов пищеварения и гуморальных факторов иммунитета при экзематозном процессе с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам. Автореф. дис.... канд. мед. наук. Самара, 2003.
3. Kruger S, Kunz D, GrafJ et al. Endotoxin sensitivity and immune competence in chronic heart failure. Clin ChimActa 2004; 343 (1-2): 135-9.
4- Sontag SJ, O'Connell S, Khandelwal S et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy Gastroenterology 1990;99 (3): 613-20.
5. Heaton KW. The role of the large intestine in cholesterol gallstone formation. Bile acids in hepatobiliary diseases. Eds.: TNorthfield, HAhmed, RJazrawl, PZeutler-Munro. Dordrecht: Kluwer Publisher, 2000; p. 192-9.
6. Ардатская МД. Диагностическое значение содержания ко-роткоцепочечных жирных кислот при синдроме раздраженного кишечника. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол. и коло-проктол.2000; 10 (3): 36-41.
7. Jenkins DJA, Kendall CWC, Vuksan V. Inulin, Oligofructose and Intestinal Function. J Nutr 1999; 129:1431-3.
8. Джанашия Пх, Назаренко Ва, Николенко Са Дислипопро-теидемии: клиника, диагностика,лечение.М.:РГМУ,2000.
9. Husebye E, Hellstrom R, Midtvedt T. The role of normal microbial flora in control of small intestine motility Microbiol Therapy 1990; 20:389-94.
10. Conraads VM, JorensPG, De Clerck LS et al. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure a pilot study Europ J Heart Fail2004; 6:483-91.
11. Wigg AJ, Robert-Thompson JG, Dymock RB. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor - alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steato-hepatitis. Gut2001; 48:206-11.
12. Ткаченко ЕИ, Успенский ЮП. Питание, микробиоценоз и интеллект человека. Санкт-Петербург: СпецЛит, 2006.
13. Rolfe RD. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinalflora and their influence on the host. Rev Infect Dis 1984; 6 (Suppl. 1): S73-9.
14. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит. Клин. перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001; 2: 12-5.
15. Cherbut C, Aube AC, Blottiere HM, Galmiche JP. Effects of short-chain fatty acids on gastrointestinal motility. Scand J Gastroenterol 1997; 32 (Suppl. 222): 58-61.
16. Артюнов ГА, КафарскаяЛИ,, Власенко ВК. и др. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум. Сердечная недостаточность. 2004;5 (5): 224-9.
17. Конев ЮВ, Лазебник ЛБ., Яковлев МЮ. и др. Атеросклероз и эндотоксин.Клин. геронтология. 2004; 7:36-42.
18. Репин В.С., Сухих Г.Т.Медицинская клеточная биология.М., 1998.
19. Ткаченко ЕИ, Суворова АН.Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. СПб.: СпецЛит. 2007.
20. Midtvedt T, LingaasE, Carlstedt-Duke B et al. Intestinal microbial conversion of choles-terol to coprostanol mark. Influence of antibiotics. Acta Path Microjbial 1990; 98:967-81.
21. Клеменов АВ., Мартынов ВЛ. Хроническая дуоденальная непроходимость и дисбактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана.Аллергология. 2003; (1): 23-6.
*
