CC BY
126
Фармакотерапия
Комплексная терапия хронического подагрического артрита
М.С. Елисеев, Я.Б. Хренников
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Подагра относится к группе микрокристаллических артритов, одним из патогномоничных клинических проявлений ее является образование депозитов моноурата натрия (МУН) с формированием тофусных образований [1]. Хотя подкожные тофусы входят в число 12 основных клинических критериев подагры [2], они возникают уже на поздней стадии заболевания. Учитывая, что, помимо длительности заболевания, определяющим фактором в формировании тофусов является выраженность гиперурикемии [3], большое значение имеют своевременная диагностика и назначение уратснижающих препаратов, способствующих постепенному рассасыванию тканевых отложений кристаллов МУН [4]. Тем не менее значительная часть больных подагрой не получают адекватной помощи, что влечет за собой формирование тофусных форм заболевания. Так, по данным В.А. Насоновой [1], в большинстве случаев диагноз подагры ставят не ранее чем через 7—8 лет после первого приступа артрита. В среднем же появления тофусов следует ожидать через 6—11 лет после первой атаки подагрического артрита [5, 6], через 6 лет после дебюта заболевания подкожные тофусы выявляются уже у 40% больных [6], причем в ряде случаев они возникают после одного или нескольких приступов подагрического артрита [5, 6].
Часто при развитии кристаллиндуцированного воспалительного процесса или в результате дистрофических изменений кожных покровов на фоне локальной ишемии в области тофусов происходят прорыв их содержимого и формирование раневого дефекта. При значительном размере вскрывшегося тофуса могут возникать длительно незаживающие хронические язвы, причем одним из наиболее тяжелых осложнений считается их инфицирование.
Основным методом лечения хронической тофус-ной подагры является применение аллопуринола и урикозурических препаратов, что способствует постепенному рассасыванию тканевых отложений уратов [4]. Однако этот процесс очень медленный, кроме того, иногда назначение уратснижающих препаратов невозможно из-за наличия у них множества противопоказаний и побочных эффектов. Не всегда эффективно и хирургическое лечение в силу развития локальной гипоксии и нарушения трофики, связанных с выраженной индурацией кристаллами МУН окружа-
ющих тканей. В таких случаях большое значение может иметь применение лекарственных средств, ускоряющих процессы репарации и заживление раневых поверхностей. Одним из наиболее широко используемых с этой целью препаратов является актовегин, вы-сокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Эффект препарата максимально выражен именно при гипоксическом повреждении тканей, а отличительной его чертой следует признать многофакторность фармакологического действия: влияние на процессы внутриклеточного метаболизма, восстановление кровообращения в ишемизированных тканях, стимуляция ангиогенеза, инсулиноподобное действие. Последний, наиболее клинически значимый для заживления ран эффект, обусловленный улучшением транспорта глюкозы и утилизации ее в ишемизированных тканях [7], связан с активностью входящих в состав препарата олигосахаридов [8]. Перспективным считается и применение актовегина при профилактике гнойно-септических осложнений после хирургических вмешательств [9].
Целью данной работы явилась оценка клинической эффективности актовегина в терапии хронической тофусной подагры у больных с длительно незаживающими язвенными дефектами на месте вскрывшихся подкожных тофусов.
Материал и методы. С 2004 по 2006 г. было обследовано 20 больных хронической тофусной подагрой (критерии S.L. Wallace и соавт., 1977) [2] с незаживающими ранами в области вскрывшихся тофусов. Лечение проводилось в стационаре ГУ Института ревматологии РАМН. Медиана и интерквартильный размах возраста больных составил 58,5 [52,8; 66,3] года (от 43 до 80 лет), длительность подагры — 11,5 [7,8; 16,3] года (от 5 до 27 лет). Среди включенных в исследование больных было 19 мужчин и 1 женщина. Единичные (не более 3) подкожные тофусы размером до 1 см обнаружены у 4 больных. У остальных пациентов имелись множественные тофусные образования, при этом размеры некоторых из них достигали величины крупного грецкого ореха (5—7 см). Абсолютным условием включения больных в исследование было наличие у них язвенных дефектов кожи в местах вскрывшихся тофу-сов, возникших не менее чем за полгода до обращения в клинику и сохранявшихся на момент осмотра.
Фармакотерапия
В этом случае язвенные дефекты считались хроническими. Больных с язвенными дефектами в области то-фусов, возникшими менее чем за полгода до обращения в клинику, в исследование не включали.
Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови определяли до и после проведения курса терапии акто-вегином уриказо-пероксидазным методом на анализаторе фирмы «Bayer». Состояние нормоурикемии констатировали при сывороточном значении мочевой кислоты < 416 мкмоль/л.
Для лечения хронических язвенных дефектов кожи использовали комбинацию ежедневных внутривенных инфузий 250 мл 20% актовегина в течение 10—14 дней и местного применения 20% актовегина в виде геля на протяжении 3 нед. Другое местное лечение не проводилось.
Уратснижающие препараты во время исследования не назначали. Если больные на момент осмотра уже принимали аллопуринол (не менее чем 6 мес), доза препарата оставалась неизменной в течение всего исследования.
Учитывая недостаточную эффективность или наличие противопоказаний к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), 12 больным провели курс внутривенных инъекций глю-кокортикоидов. Суммарная доза метилпреднизолона, вводимого внутривенно на 200 мл раствора NaCl 0,9%, колебалась от 250 до 1500 мг, в 4 случаях дополнительно вводили дипроспан 1,0 мл внутрисуставно или внутримышечно (1—3 инъекции). Остальные 8 больных получали внутрисуставные или внутримышечные инъекции дипроспана 1,0 мл (1—3 инъекции).
Клиническую эффективность лечения оценивали при поступлении больных в стационар и после завершения курса терапии актовегином. Диаметр язвенных дефектов измеряли при помощи миллиметровой линейки в наиболее широкой части язвы.
Количественные данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q1; Q3]. Статистическую обработку данных проводили на компьютере с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, США). Для сравнения 2 зависимых групп по одному признаку использовали непараметрический критерий Вилкоксона (W-тест). Качественные показатели в группах оценивали путем анализа таблиц сопряженности методом х2 с использованием точного двустороннего критерия Фишера.
Результаты исследования. Клиническая характеристика больных на момент госпитализации свидетельствовала о тяжелом течении подагры. Медиана и ин-терквартильный размах сывороточного уровня мочевой кислоты составили 450,2 [416,4; 484,5] мкмоль/л. У 5 больных сывороточный уровень мочевой кислоты соответствовал нормоурикемии, все они на момент включения в исследование получали аллопуринол. Только 7 из 20 больных регулярно принимали аллопу-
ринол, и лишь 5 — более 1 года. Доза аллопуринола колебалась от 100 до 300 мг/сут.
Все больные вынуждены были принимать либо НПВП (15 из них принимали диклофенак в дозе 50—150 мг/сут, 2 — индометацин по 100 мг/сут, 1 — ке-топрофен по 200 мг/сут), либо другие противовоспалительные препараты. Так, 1 больной получал колхицин по 1 мг/сут и 1 — метипред по 8 мг/сут.
Суставной статус характеризовался наличием выраженного суставного синдрома. Число припухших на момент осмотра суставов только у 1 больного равнялось 2, еще у 1 — 3, у остальных больных выявлялся полиартрит. В среднем же число припухших на момент осмотра суставов достигало 8 (от 4 до 16) [6; 10]. Общее количество пораженных за время болезни суставов составило 15 [9; 20]. Число выявляемых при осмотре подкожных тофусов колебалось от 3 до 30 [10; 17] (в среднем — 14).
Число язвенных дефектов на месте вскрывшихся тофусов у больных также было различным (от 1—2 до 8—10). Некоторые из образовавшихся кожных дефектов представляли собой длительно незаживающие язвы, достигающие нескольких сантиметров в диаметре.
Сравнительная клиническая характеристика больных до и после лечения представлена в таблице, из которой следует, что в результате лечения значительно сократилось число припухших суставов (р=0,003). К концу курса терапии актовегином отмечалось и статистически достоверное уменьшение количества язвенных дефектов кожи и размеров оставшихся язв (отмечалось полное заживление большинства раневых поверхностей). У 8 из 20 больных к концу исследования констатировано полное заживление всех имевшихся язвенных дефектов кожи, причем у 2 из них уже в течение 1-й недели лечения. Явную положительную динамику претерпели и хронические обширные длительно незаживающие язвы: из 75 язвенных дефектов 46 (т.е. почти 2/3, или 61%) зажили полностью. Так, если на момент госпитализации у 20 больных в сумме было 98 дефектов кожи, то через 2 нед терапии — уже 69, а к концу курса лечения актовегином — только 37 (р<0,0001). Причем отмечалась явная тенденция к заживлению оставшихся раневых поверхностей, что подтверждает достоверное уменьшение их диаметра (см. таблицу).
Ни у одного больного септических осложнений в области язвенных дефектов кожи за время наблюдения не выявлено.
Обсуждение. Как и многим другим ревматическим заболеваниям, подагре свойственны многообразие клинических форм и широкая вариабельность течения. Однако из-за приступообразного течения артрита, характерного для начала болезни, легкости, с которой чаще всего купируются эти первые приступы, доступности уратснижающих препаратов подаг-
“ АКТОВЕГИн
энергия жизни
Схемы применения в составе комплексной терапии различных заболеваний
• ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ (ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ, ПОСТТРАВ МАГИЧЕСКАЯ, ПОСЛЕДСТВИЯ ИНСУЛЬТА)
200-800 мг в сутки (5-20 мл) внутривенно 10-14 дней, далее по 1-2 таблетке (200 мг) 3 раза в день в течении 4 недель
• НАРУШЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО (АРТЕРИАЛЬНОГО И ВЕНОЗНОГО) КРОВООБРАЩЕНИЯ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ (АРТЕРИАЛЬНАЯ АНГИОПАТИЯ, ЯЗВЫ ГОЛЕНИ)
400-1000 мг в сутки (10-25 мл) внутривенно 10-14 дней, затем по 1 таблетке (200 мг} 3 раза в сутки в течении 1-2 месяцев. При наличии язвенного процесса дополнительно применять наружные формы
• ТРОФИЧЕСКИЕ И ДРУГИЕ ПЛОХО ЗАЖИВАЮЩИЕ ЯЗВЫ, ОЖОГИ
www.actovegin.ru 10 мл внутривенно или 5 мл внутримышечно ежедневно {дополнительно к местному лечению
www.nycomed.ru препаратом Актовегин в лекарственных формах для местного применения)
JPbureau 9261 Препараты їарггиеірированьї М3 Кв.
Фармакотерапия
ру принято считать относительно «благополучной» в отношении течения и прогноза болезнью. К сожалению, это не совсем так. Развитие хронической тофус-ной подагры — не редкость, это одна из наиболее часто встречающихся форм заболевания [6]. Так, имеющиеся в настоящее время данные позволяют рассма-
ем противопоказаний к назначению НПВП, несмотря на доказанную эффективность [15] (о чем свидетельствуют и результаты нашего исследования: было достигнуто быстрое снижение числа припухших суставов), к сожалению, не способствует заживлению раневых поверхностей [16].
Характеристика больных подагрой (n=20) до и после лечения актовегином, Ме [Q,; Qs]
Показатель До лечения После лечения р
Общее число язв 5 [3; 7] 2 [0; 3] 0,006
Число хронических язв 4 [2; 5] 2 [0; 3] 0,013
Диаметр хронических язв, см 1,9 [1,2; 2,5] 0,7 [0,3; 0,9] 0,004
Уровень мочевой кислоты, мкмоль/л 450,2 [416,4; 484,5] 435,7 [402,0; 469,3] н.д.*
Число припухших на момент осмотра
суставов 8 [6; 10] 3 [1; 5] 0,003
* различия недостоверны.
тривать подагру как хроническое системное заболевание, в основе которого лежит микрокристаллическое воспаление. Пересматриваются подходы к диагностике, оценке тяжести течения, лечению подагры, выбор которого должен быть строго индивидуален, при этом важно учитывать наличие коморбидных заболеваний. И именно инфицирование тофусов, по мнению экспертов, — одно из наиболее опасных осложнений подагры [10]. Нельзя забывать и о связанных с наличием тофусов функциональной недостаточности и болевом синдроме. Часто именно косметические, социальные и бытовые проблемы, обусловленные наличием крупных незаживающих язвенных дефектов, воспринимаются больным как основные и требующие незамедлительного решения.
Один из ведущих методов терапии подкожных тофусов — хирургический. Он направлен на коррекцию функциональной недостаточности, косметических дефектов благодаря механическому удалению депозитов МУН [11]. Однако, несмотря на безусловно хорошие клинические результаты, после операции нередко развиваются осложнения. Это могут быть обострения артрита [12, 13] или осложнения, связанные с трофическими нарушениями, в виде формирования плохо заживающих свищевых ходов, некротических изменений в области наложенных швов [14].
Применение глюкокортикостероидов, обусловленное недостаточной эффективностью или наличи-
Заключение. Итак, использование в комбинированной терапии хронической подагры, осложненной вскрывшимися тофусами, актовегина, улучшающего процессы тканевого метаболизма и обладающего выраженными репаративными свойствами, представляется полностью оправданным. Ранее мы сообщали о нескольких случаях успешного применения актовегина при подагре [17], что послужило основой для данного исследования. Кроме того, огромный опыт практического использования актовегина при лечении ишемических язв различного генеза [18—22] позволил нам при подборе комплексной терапии хронической подагры с наличием язв кожных покровов в области вскрывшихся тофусов остановить свой выбор именно на этом препарате.
Оценка эффективности терапии актовегином, основанная на анализе объективных клинических данных, показала несомненное клиническое улучшение в виде достоверного уменьшения числа и размеров имеющихся раневых поверхностей в области вскрывшихся тофусов, в том числе у больных с хроническими язвенными дефектами кожи.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что использование различных форм актовегина может с успехом применяться с целью заживления язвенных дефектов кожи при хронической тофусной подагре.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология 2004, 1: 5-7.
2. Wallace S.L., Robinson H., Masi A.T. et al.
Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of gout. Arthr Rheum, 1977; 20: 895-900.
3. Gutman A.B. The past four decades of progress in the knowledge of gout, with an assessment of the present status. Arthr Rheum 1973; 16: 431-45.
4. Gutman A.B. Gout, in Beeson PB, McDermott W (eds): Textbook of Medicine (ed 12). Philadelphia: Saunders, 1967, 1238 р.
5. Hench P.S. The diagnosis of gout and gouty arthritis. J Lab Clin Med 1936; 220: 48-55.
6. Барскова В.Г. Метаболический синдром и
Фармакотерапия
кардиоваскулярные нарушения при подагре. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2006; 291 с.
7. Серегин Г.И., Ленькова Н.А., Рытвин-ский С.С. и др. Актовегин в комплексной терапии больных с обширными раневыми повреждениями. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. Сборник научно-практических статей. М., 2002; 187-92.
8. Obermaier-Kusser B., Muhlbacher C., Mushack J. et al. Further evidence for a two-step model of glucose-transport regulation. Inositol phosphate-oligosaccharides regulate glucose-carrier activity. Biochem J 1989; 3: 699-705.
9. Николаенко Э.М., Фигурова Л.М., Волков Н.И. и др. Актовегин. Новые аспекты применения в клинической практике. Сборник научных статей. М., 1995; 32-41.
10. Zhang W., Doherty M., Pascual-G_mez E. et al. EULAR evidence based recommendation for the diagnosis and management of gout. Ann Rheum Dis 2005; 64(suppl III): 501.
11. Stroub R.L., Smith J.W., Carpenter K.G.,
Dietz G.H. The surgery of gout in the upper extremity. J Bone Joint Surg [Am] 1961; (43): 731-51.
12. Linton R.R., Talbott J.H. Surgical treatment of tophaceous gout. Ann Surg 1943; 117: 161-82.
13. Larmon W.A. Surgical management of tophaceous gout. Clin Orthop 1970; 71: 56-69.
14. Павлов В.П., Асин Б.А., Макаров С.А. и др. Хирургическое лечение хронической подагры. Научно-практическая ревматология, 2000; 3: 54-6.
15. Groff G.D., Franck W.A., Raddatz D.A. Systemic steroid therapy for acute gout: a clinical trial and review of the literature. Semin Arthr Rheum 1990; 19(6): 329-36.
16. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В.,
Ковалев Ю.В. Глюкокортикоиды в ревматологии. М.: Медицина, 1998.
17. Елисеев М.С., Барскова В.Г. Применение актовегина у больных с изъязвив-шимися подагрическими тофусами. Научно-практическая ревматология 2005; 5: 35-9.
18. Kusztos D., Bereczky M., Ablonczy D. et al. A controlled trial comparing two drugs used to treat peripheral vascular disorders with trophic Lesions. VASA 1972; 1: 212.
19. Monnard P. Konservative Behandlung von Lochgeschwuren und diabetischer Gangran mit einem eiweibfreien Kalbsblutextrakt Praxis, Schweiz. Rundschau f Med 1974; 63: 909.
20. Tsang M.W., Wong W.K., Hung C.S. et al. Human epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetic Care 2003; 26(6): 1856-61.
21. Новицкий В.А., Смолянинов А.Б., Гаврюшин О.А. и др. Коррекция расстройств при лечении больных с длительно рубцующимися гастродуоденальными язвами препаратом Актовегин. Проблемы излечимости в гастроэнтерологии. Решенные и нерешенные клинические загадки: Труды 25-й конференции. Смоленск, 1997; 392-7.
22. McLauchlan G.J., Handoll H.H. Interventions for treating acute and chronic Achilles tendinitis. Cochrane Database Syst Rev 2001; 2, CD000232 [MEDLINE].
Применение цитратных смесей у больных подагрой и нефролитиазом
Ф.М. Кудаева, М.С. Елисеев, В.Г. Барскова
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Поражение почек при подагре наряду с артритом является одним из основных клинических проявлений болезни, поскольку именно функциональное состояние почек, главного органа выведения мочевой кислоты, определяет тяжесть течения и в итоге прогноз заболевания [1]. Развитию гиперурикемии при подагре способствует множество факторов, приводящих либо к гиперпродукции, либо к снижению экскреции мочевой кислоты, чаще же наблюдается сочетание указанных состояний [2].
Нефролитиаз у больных первичной подагрой встречается в 1000 раз чаще, чем в популяции [3]. Уро-литиаз при подагре выявляется в 20% случаев, что также в сотни раз чаще, чем у больных без подагры, и зачастую (в 40% случаев) предшествует суставным проявлениям подагры.
Частота нефролитиаза, выявляемого при УЗИ, у пациентов, находившихся на стационарном лечении в нашем институте, была достаточно высокой (68,7%).
Кроме того, больные подагрой и нефролитиазом были старше, имели большие количество пораженных суставов, длительность последнего обострения,
частоту артрита, число тофусов и собственно индекс тяжести подагры, нежели пациенты без нефролитиаза. Частота выявления симптома «пробойника» у больных подагрой с нефролитиазом была выше, чем у таковых без нефролитиаза [4].
Хотя в состав почечных камней могут входить не только ураты, ядро камня всегда уратное. В связи с эти нефролитиаз у больных подагрой следует рассматривать как тофусную форму заболевания.
Уровень экскреции мочевой кислоты — важный, но не единственный фактор, влияющий на риск кам-необразования. Существенную роль играет и величина pH мочи. Так, при изменении pH с 5,0 до 8,0 резко возрастает растворимость мочевой кислоты и соответственно ее экскреция с 8 до 1520 мг/день, что ведет к супернасыщению мочи мочевой кислотой [5].
Таким образом, применение у больных подагрой цитратных препаратов, способствующих заще-лачиванию мочи и рассасыванию камней, может иметь важное значение, особенно в начале лечения аллопуринолом.
В настоящее время единственным доступным в России препаратом, оказывающим нефролитолити-
