CC BY
42
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Комплексная терапия диабетической полиневропатии с учетом нарушения функции эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Пьяных О.П., Косян А. А., Гариева М.А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Цель исследования - оценка функционального состояния эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) после комплексной терапии диабетической полиневропатии (ДН) препаратами альфа-липоевой кислоты, витамина В12, кокарбоксилазы, аденозинтрифосфата и никотинамида.
Материал и методы. В исследовании принимали участие 24 пациента 45-70 лет с диагнозом СД2 с дистальной сенсомоторной ДН. Пациентов разделили на 2 равные группы исходя из скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) артерий верхних конечностей: 1-я группа - с физиологическими значениями СРПВ; 2-я группа - с повышенными показателями СРПВ. Всем пациентам в течение 10 дней с 6-месячным интервалом была назначена комплексная терапия (альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид).
Результаты и обсуждение. На старте исследования группы были сопоставимы по уровням основных показателей. До терапии у пациентов 2-й группы наблюдалось снижение уровня супероксиддисмутазы (СОД) и тенденция к снижению уровня глутатионпероксидазы (ГПО) по сравнению с аналогичными показателями пациентов 1-й группы. Уровень гомоцистеина (ГЦ) был выше референсных значений и положительно коррелировал с показателями СРПВ (r=0,6; p<0,05) во 2-й группе. Кроме этого, во 2-й группе показатели TSS были значительно выше, наблюдалась отрицательная корреляция между значениями СРПВ и TSS (r= -0,4; p<0,05).
После терапии у пациентов обеих групп наблюдалось повышение уровней ГПО и активного витамина В12, а также улучшение функционального состояния периферической нервной системы по шкале NIS-LL и данным электронейромиографии. У пациентов 2-й группы наблюдались нормализация показателей СРПВ и снижение уровня ГЦ.
Заключение. Совместное применение антиоксидантов и нейротропных препаратов, повышая уровни антиоксидантных ферментов и активного витамина В12, а также снижая уровень ГЦ, способствует улучшению функции эндотелия и периферической нервной системы.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Пьяных О.П., Косян А.А., Гариева М.А. Комплексная терапия диабетической полиневропатии с учетом нарушения функции эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 31-39. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-31-39 Статья поступила в редакцию 25.05.2020. Принята в печать 15.06.2020.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа, диабетическая невропатия, функция эндотелия, витамин В12 , анти-
оксиданты
Complex therapy of diabetic polyneuropathy taking into account endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus P'yanykh O.P., Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Kosyan A.A., 125993, Moscow, Russian Federation Garieva M.A.
The aim of the study is to assess the functional state of the endothelium in patients with type 2 Keywords:
diabetes after complex therapy with drugs of alpha-lipoic acid, vitamin B 12, cocarboxylase, ATP and type 2 diabetes
nicotinamide. mellitus, diabetic
Material and methods. The study involved 24 patients aged 45-70 years with a diagnosis of type neuropathy,
2 diabetes with distal sensorimotor diabetic polyneuropathy. Patients were divided into 2 groups based endothelial
on the speed of pulse wave propagation (PWV) of the arteries of the upper extremities: 1st group with function,
physiological values of PWV (n=12), 2nd group - with increased PWV (n=12). All patients were prescribed vitamin B12 ,
complex therapy for 10 days with a 6-month interval (alpha lipoic acid, cocarboxylase, triphosphadenine antioxidants
disodium trihydrate, cyanocobalamin, nicotinamide).
Results and discussion. At the start of the study, the groups were comparable in terms of the main
indicators. Before therapy, a decrease in the level of SOD and a tendency toward a decrease in the level
of GPO were observed in 2nd group compared with 1st group. The level of HC was higher than the reference
values and positively correlated with the values of PWV (r=0.6; p<0.05) in 2nd group. In addition, in 2nd
group the TSS values were significantly higher and there was a negative correlation between the values
of PWV and TSS (r= -0.4; p<0.05).
After therapy, in both groups there was an increase in the levels of GPO and active vitamin B as well as
an improvement in the functional state of the peripheral nervous system according to the NIS-LL scale and
ENMG data. In 2nd group, normalization of PWV indicators and a decrease in the level of HC were observed.
Conclusion. The combined use of antioxidants and neurotropic drugs, leading to increased levels
of antioxidant enzymes and active vitamin B 12, as well as to a decrease in homocysteine levels, helps to
improve the function of the endothelium and peripheral nervous system.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: P'yanykh O.P., Kosyan A.A., Garieva M.A. Complex therapy of diabetic polyneuropathy taking into account endothelial
dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions,
Training]. 2020; 9 (2): 31-9. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-31-39 (in Russian)
Received 25.05.2020. Accepted 15.0б.2020.
С увеличением заболеваемости сахарным диабетом (СД) повышаются инвалидизация и смертность населения, что обусловлено развитием и прогрессированием макро-и микрососудистых осложнений СД [1].
Одним из самых распространенных осложнений СД является диабетическая невропатия (ДН), которая достигает 90% среди больных СД. Затрагивая соматическую (дистальная или периферическая ДН) и вегетативную (висцеральная или автономная ДН) нервные системы, ДН приводит к развитию синдрома диабетической стопы - основной причины нетравматических ампутаций нижних конечностей у пациентов с СД [2, 3].
В основе развития и прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений лежит гипергликемия, которая приводит к активации патологических процессов, включая нарушения окислительно-восстановительного баланса и функции эндотелия (ФЭ) [4].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) характеризируется неоднократным увеличением синтеза биологически активных веществ (оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тром-
богенных факторов) эндотелиальными клетками, нарушая регуляцию сосудистого тонуса, функции свертываемой системы, кровоснабжения тканей организма, которые играют ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертензия, инсульты, инфаркты и др.) [5].
По мнениям многих исследователей, в основе ЭД при СД лежит активация окислительного стресса (ОС) в условиях гипергликемии. При активации ОС снижается биодоступность самого важного эндокринного вазорегулятора микроцирку-ляторной системы монооксида азота (N0). Снижение биодоступности N0 создает благоприятные условия для активации тромбообразования и медиаторов воспаления, что в конечном итоге приводит к структурному повреждению эндотелиальных клеток. Еще одной причиной повреждения эндотелиальных клеток является высокий уровень пероксинитрита, который образуется в ходе воздействия активных форм кислорода (АФК) с N0. Пероксинитрит приводит к гибели клеток организма, поскольку обладает цитотоксическим эффектом и повреждает ДНК, липиды и белки [5].
ЭД, в свою очередь, усиливает ОС, нарушая кровоснабжение в органах и тканях всего организма за счет усиления тромбо-образования и вазоконстрикции. Замыкается патологический круг, еще больше усугубляя нарушение гомеостаза организма и ускоряя прогрессирование диабетических осложнений, в том числе ДН [6-8].
Кроме гипергликемии, одним из факторов, приводящих к ЭД при СД, может стать повышенный уровень гомоцистеина (ГЦ), который наблюдается более чем у 30% пациентов с СД 2-го типа (СД2), что может быть обусловлено недостатком витамина В12 на фоне приема сахароснижающего препарата метформина [9-11]. Многие авторы предполагают в качестве возможного механизма, с помощью которого ГЦ вызывает поражение сосудов и эндотелия за счет снижения биодоступности N0, подавление активности антиоксидантных ферментов и активацию ОС [5].
На сегодняшний день меры терапии диабетических осложнений направлены на нормализацию углеводного обмена в организме. Кроме этого, учитывая механизмы развития ДН, исследователи рекомендуют прием препаратов с антиокси-дантными (альфа-липоевой кислоты) и нейротропными свойствами. Препараты альфа-липоевой кислоты предотвращают обусловленную свободными радикалами повреждения нервной системы и эндотелия сосудов, уменьшая прогрессирование ДН и ЭД. В свою очередь, препараты витамина группы В, в частности витамин В12, улучшая метаболические процессы нервной ткани и синтеза миелина, а также снижая уровень ГЦ, могут стать препаратами дополнения при лечении ДН у пациентов, принимающих метформин [10-13]. А учитывая, что применение антиоксидантных и нейротропных препаратов демонстрирует значительный положительный результат в терапии ДН [12], вызывает интерес изучение влияния комбинации этих препаратов на функциональное состояние эндотелия сосудов у данной категории пациентов.
Цель исследования - оценка функционального состояния эндотелия у пациентов с СД2 при комплексной терапии ДН препаратами альфа-липоевой кислоты, витамина В12, кокар-боксилазы, аденозинтрифосфата (АТФ) и никотинамида.
Материал и методы
В клиническом исследовании приняли участие 24 пациента (9 мужчин и 15 женщин) 45-70 лет с установленным диагнозом СД2 с дистальной сенсомоторной ДН, которые дали свое письменное согласие следовать протоколу исследования.
Критерии включения: установленный диагноз СД2 с дистальной сенсомоторной ДН; возраст - 45-70 лет; уровень гликированного гемоглобина (ИЬА1с) от 6,5 до 11%; способность и желание пациента следовать протоколу исследования.
Критерии исключения: СД 1-го типа; тяжелая патология сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда в последние 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия - АД >200/110 мм рт.ст.); тяжелая патология желудочно-кишечного тракта; хроническая болезнь почек (ХБП) стадий С3а-5 (СКФ <45 мл/мин/1,73 м2); наличие острых осложнений СД; клинический дефицит витамина В12 в анамнезе; прием препаратов и веществ, влияющих на обмен ГЦ и антиоксидантных ферментов (альфа-липоевая и фолиевая
кислоты, витамины В12, В6 и др., диета с высоким содержанием животных белков, злоупотребление алкоголем), в течение 3 нед до исследования, а также несоблюдение диетических рекомендаций для пациентов СД2 в полном объеме; пациенты с клинически значимыми проявлениями интеркуррентного заболевания; беременность, лактация; наличие противопоказаний к исследуемым препаратам.
Исследование проводили на базе ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ с разрешения локального этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России от 19.04.2016, протокол № 5. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.
Методы исследования
Общеклиническое обследование в стандартных условиях: сбор анамнеза, осмотр, измерение артериального давления (АД, мм рт.ст.), частоты сердечных сокращений (ЧСС в минуту), массы тела (кг), роста (см) и вычисление индекса массы тела (ИМТ, кг/м2).
Определение показателей углеводного [ИЬА1с (%), гликемии натощак (ммоль/л), постпрандиальной гликемии (ммоль/л) и С-пептида (нг/мл)] и липидного обмена [холестерин (ХС), липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) (ммоль/л)].
Определение уровня активного витамина В12 (референ-сные значения - 25-165 пмоль/л), ГЦ (референсные значения - 5-15 мкмоль/л), ферментов антиоксидантной системы: супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионперксидазы (ГПО) в венозной крови натощак (референсные значения СОД в эритроцитах - 164-240 Ед/мл, а ГПО - 4171-10 881 Ед/л).
Для оценки функционального состояния периферической нервной системы использовали общую шкалу неврологических симптомов TSS (Total Symptoms Score). Выраженность ДН оценивали по степени и частоте парестезии, онемения, жжения и боли за последние сутки. Также использовали шкалу неврологического дефицита NIS-LL (Neuropathy Impairment Scorein the Lower Limbs) для количественной оценки симптоматики при полиневропатии: оценивали мышечную слабость, состояние рефлексов и чувствительность. Также с помощью метода стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) по стандартной методике были обследованы моторные (общий малоберцовый нерв - nervusperoneus) и сенсорные (икроножный нерв - nervussuralis) нервы нижних конечностей. Для оценки состояния n. peroneus определяли амплитуду моторного ответа (М-ответ), скорость распространения возбуждения (СРВ) по моторному нерву и резидуальную латентность (РЛ). Для оценки состояния n. suralis определяли амплитуду сенсорного ответа (S-ответ) и СРВ по сенсорному нерву. Референсные значения и единицы измерений определяемых показателей приведены в табл. 1.
В качестве инструментального метода исследования для оценки функционального состояния эндотелия использовали вазографию - неинвазивный метод, который позволяет с помощью вызванной ишемии оценить степень эндотелий-зависимой вазодилатации. Ишемию достигали с помощью пневматической манжеты на плече, в которую подавали воздух под давлением, превышающим систолическое АД пациента на 30-40 мм рт.ст., пережимая плечевую артерию в течение 3 мин. Это приводит к высвобождению эндотелиальных релаксирующих факторов,
Таблица 1. Референсные значения показателей, определяемых в исследовании
Нерв Показатель Референсное значение
Малоберцовый нерв [n. fibularis (peroneus) communis] Амплитуда M-ответа, мВ >3,5
СРВ, м/с >40
РЛ, мс <3,0
Икроножный нерв (n. suralis) Амплитуда S-ответа, мкВ >6,0
СРВ, м/с >40
Примечание. Здесь и в табл. 2-5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
которые расслабляют гладкую мускулатуру стенок сосудов и приводят к вазодилатации [14]. До пережатия и по окончании 3-минутной гиперемии автоматически в течение 60 с проводили замер амплитуд пульсовых волн на артериях запястья. ФЭ определяли как отношение амплитуд пульсовых волн до и после пережатия, выраженное в процентах (референсные значения - 30-60%). Вазографию проводили с помощью вазографа «Тонокард» (Россия). Также с помощью вазографии определяли скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) для оценки степени жесткости стенок сосудов, что также является важным показателям функционального состояния эндотелия. Использование высокочувствительных датчиков, расположенных с помощью манжеток в проекции плечевой артерии и артерий запястья, позволяло автоматически измерить расстояние между ними (метр, м) и время (секунда, с), за которое пульсовая волна проходит это расстояние. СРПВ вычисляли как отношение метра к секунде (м/с) (референсное значение - 6-8,5 м/с) [15].
Дизайн исследования
После включения в исследование пациентов разделили на 2 равные группы (n=12) исходя из значения показателей СРПВ. В 1-ю группу вошли пациенты с нормальным значением показателей СРПВ (6,75; 1,05 м/с), а во 2-ю группу - с повышенными от референсных значений показателями СРПВ (11,05; 1,07 м/с).
Всем пациентам после включения в исследование с 6-месячным интервалом назначена терапия ДН препаратами кокарнит (кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианкобаламин, никотинамид - № ЛП-002839 от 23.01.2015) в дозе 2 мл 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 9 дней и Октолипен® 300 мг (препарат альфа-липоевой кислоты -№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней. Всем пациентам до начала и в конце терапии были проведены все вышеперечисленные клинико-лабораторные и инструментальные исследования (рис. 1). Наблюдение длилось 24 нед.
Статистическая обработка
Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программ Microsoft Excel 2010, Statistica 13 (Stat Soft, США).
Результаты статистического анализа приведены в виде медианы и интраквартильного интервала (Me; IQR). Оценку сравниваемых показателей связанных выборок до и после терапии проводили с помощью ^-критерия Вилкоксона. Оценку сравниваемых показателей между двумя группами - с помощью
1-я группа
2-я группа
Клинико-лабораторные и инструментальные исследования
Кокарнит 2 мг в/м № 9 + Октолипен 600 мг в/в № 10
Через 6 мес
Кокарнит 2 мг в/м № 9 + Октолипен 600 мг в/в № 10
Клинико-лабораторные и инструментальные исследования
Клинико-лабораторные и инструментальные исследования
Кокарнит 2 мг в/м № 9 + Октолипен 600 мг в/в № 10
Через 6 мес
Кокарнит 2 мг в/м № 9 + Октолипен 600 мг в/в № 10
Клинико-лабораторные и инструментальные исследования
Рис. 1. Дизайн исследования
в/в - внутривенно; в/м - внутримышечно.
У-критерия Манна-Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Для установления достоверности и силы связи между показателями использовали коэффициент корреляции Спирмена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (г): г<±0,25 - слабая корреляция; ±0,25<г<±0,7 - умеренная корреляция; г>±0,7 -сильная корреляция. Статистическую значимость полученного коэффициента оценивали при помощи ¿-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты
Сравнительный анализ полученных данных в обеих группах до терапии говорит о том, что группы сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, стажу диабета и уровням основных показателей (р>0,05) (табл. 2).
После терапии во 2-й группе отмечалась нормализация показателей СРПВ: до терапии значение СРПВ составило 11,05; 1,7 м/с, а после - 7,25; 0,73 м/с (р<0,05). В 1-й группе по показателям СРПВ не наблюдалась статистически значимой динамики: до терапии значение СРПВ составило 6,75; 1,05 м/с, а после - 7,15; 1,35 м/с (р>0,05).
В обеих группах до терапии было выявлено нарушение ФЭ. Во 2-й группе нарушение ФЭ встречалось у 99% пациентов и было более выражено (10,1; 28,8%), чем в 1-й группе (19,5; 28,6%), где нарушение ФЭ встречалось у 67% пациентов.
Таблица 2. Сравнение общих клинических характеристик пациентов по группам до терапии
Показатель 1-я группа (п=12) Ме; ^ 2-я группа (п=12) Ме; ^ Р
Возраст, годы 62,5; 11,5 56,5; 4 0,3
Длительность СД2, годы 4; 4 8,5; 7 0,2
ИМТ, кг/м2 30,3; 11,9 35,5; 11,6 0,2
НЬ^ % 7,75; 2,17 7,19; 1,6 0,2
Глюкоза в крови до еды, ммоль/л 6,3; 1,35 6,1; 0,75 0,9
Глюкоза в крови после еды, ммоль/л 8,3; 1,65 7,83; 2,15 0,5
ХС ЛПВП в крови, ммоль/л 1,85; 1,4 1,74; 1,3 0,3
ХС ЛПНП в крови, ммоль/л 2,9; 1,45 3,1; 1,1 0,6
После терапии в обеих группах наблюдалась положительная динамика показателей ФЭ: в 1-й группе - 25,5; 21%, а во 2-й группе - 35; 20% (рис. 2).
Следует подчеркнуть: если до терапии в обеих группах были выявлены показатели ФЭ с отрицательными и нулевыми значениями, то после терапии минимальное значение в 1-й группе составило 5,1%, а во 2-й - 21,6%.
Кроме этого, улучшение показателей ФЭ после терапии во 2-й группе по сравнению с 1-й более значимо ^<0,05).
Сравнительная характеристика показателей углеводного и жирового обмена у исследуемых пациентов до и после терапии
Исходная схема сахароснижающей терапии (рис. 3) оставалась стабильной, поскольку показатели углеводного обмена были близки к целевым значениям для данной категории пациентов. Важно отметить, что количество пациентов, принимающих метформин, в дозе не менее 850 мг в 1-й группе было меньше на 25%, чем во 2-й. Помимо медикаментозной терапии СД и коррекции диетических рекомендаций, все пациенты прошли обучение в школе диабета.
У пациентов обеих групп после терапии наблюдалась положительная динамика по показателям углеводного обмена, что
40-|
в 1-й группе во 2-й группе в 1-й группе во 2-й группе
■ До терапии ■ После терапии Рис. 2. Показатели функционального состояния эндотелия СРПВ - скорость распространения пульсовой волны; ФЭ -функция эндотелия.
может быть обусловлено коррекцией диетических рекомендаций и обучением в школе диабета.
Сравнительный анализ показателей углеводного обмена между группами после терапии не выявил значимой разницы ^>0,05) (табл. 3). Несмотря на то что исходная гиполипидеми-ческая терапия оставалась стабильной в ходе всего исследо-
1-я группа
2-я группа
1
иДПП-4
□ Метформин
I аГПП-1
□ СМ
I иSGLT2
□ Инсулин
1
иДПП-4
□ Метформин
I аГПП-1
□ СМ
I иSGLT2
□ Инсулин
12
Рис. 3. Схема сахароснижающей терапии
СМ - сульфонилмочевина; иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4; иЭ0И2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранс-портера 2-го типа; аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.
6
7
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 3. Показатели углеводного и жирового обмена пациентов после терапии
Показатель 1-я группа (n=12) Me; IQR 2-я группа (n=12) Me; IQR Р
Глюкоза натощак, ммоль/л 5,6; 1 6; 1 0,1
Постпрандиальная глюкоза, ммоль/л 7,5; 1 8; 1 0,2
НЬ^ % 7,1; 1,6 6,7; 0,6 0,2
ЛПНП, ммоль/л 3,1; 0,4 2,2; 1,2 0,05
ЛПВП, ммоль/л 1,2; 1,2 1; 1,1 0,8
вания, после терапии между группами наблюдалась значимая разница по уровню ЛПНП: во 2-й группе эти показатели были ниже, чем в 1-й.
Сравнительная характеристика показателей ферментов антиоксидантной системы, витамина В12 и гомоцистеина у исследуемых пациентов до и после терапии
При изучении исходных показателей уровней антиокси-дантных ферментов было выявлено снижение уровня СОД и тенденция к снижению уровня ГПО у пациентов во 2-й группе по сравнению с пациентами 1-й группы (табл. 4). Корреляционный анализ показал, что во 2-й группе ФЭ ухудшалась со снижением уровня СОД (г=0,43; p<0,05).
До терапии во 2-й группе наблюдалась тенденция к увеличению значения уровня ГЦ и его среднее значение было выше референсных значений. Кроме этого, во 2-й группе с увеличением уровня ГЦ еще больше увеличивались значения показателей жесткости сосудов - СРПВ (г=0,6; p<0,05) и снижались значения показателей ФЭ (г= -0,53; p<0,05) (рис. 4).
Во 2-й группе по сравнению с 1-й группой уровень активного витамина В12 статистически не отличался, но во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между значением СРПВ и уровнем активного витамина В12 (г= -0,438; p<0,05).
Несмотря на то что исходное значение уровня ГЦ во 2-й группе было выше референсных значений, после терапии наблюдалось значительное снижение значения уровня ГЦ во 2-й группе (9,35; 1,6 мкмоль/л) по сравнению с 1-й группой (11,95; 3,2 мкмоль/л) (э<0,05) (рис. 5).
После терапии во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем ГЦ и значением ФЭ (г= -0,45; p<0,05) и положительная корреляция с уровнем ГЦ и значением СРПВ (г=0,68; p<0,05).
50 -| 403020100
-104
— Значение ФЭ, %
— Уровень ГЦ, мкмоль/л
— Линейная (значение ФЭ, %)
— Линейная (уровень ГЦ, мкмоль/л)
Рис. 4. Корреляция между уровнем гомоцистеина (ГЦ) и значением функциями эндотелия (ФЭ) у пациентов 2-й группы
После терапии в обеих группах наблюдалось увеличение уровней ГПО, которые статистически не различались между группами: после терапии в 1-й группе уровень ГПО составил 6473,5; 2508,5 Ед/л, а во 2-й группе - 5745; 2636,5 Ед/л (э>0,05).
После терапии во 2-й группе наблюдалось увеличение уровня СОД (до терапии - 176,95; 13 Ед/мл; после - 186,8; 20 Ед/мл), а в 1-й группе - снижение (до терапии - 194,4; 25,6 Ед/мл; после -183,4; 34,8 Ед/мл), но изменения по уровню СОД и внутри группы, и между группами не были статистически значимы ^>0,05).
Сравнительная характеристика показателей функционального состояния периферической нервной системы у исследуемых пациентов до и после терапии
Функциональное состояние периферической нервной системы до и после терапии оценивали с помощью шкал Т55 и N15^, а также стимуляционной ЭНМГ.
Таблица 4. Показатели ферментов антиоксидантной системы, витамина В и гомоцистеина до терапии
Показатель 1-я группа (n=12) Me; IQR 2-я группа (n=12) Me; IQR Р
Уровень активного витамина В12 в крови, пмоль/л 105,7; 135,7 98,35; 90,3 0,9
ГПО, Ед/л 4862; 1675,5 4732; 1694,5 0,7
ГЦ, мкмоль/л 13,75; 6,7 15,45; 9,7 0,5
СОД, Ед/мл 194,4; 25,6 176,95; 13 0,03
До терапии у пациентов 1-й группы значение TSS (8; 5,4 балла) было значительно меньше, чем у пациентов 2-й группы (11; 3,2 балла) (p<0,05). По значению NIS-LL группы не отличались - 17; 7 баллов в 1-й группе и 18; 3 балла во 2-й группе. После терапии значения TSS (7,6; 3,8 балла) и NIS-LL (10; 1 балл) во 2-й группе демонстрировали статистически значимую положительную динамику (p<0,05). В 1-й группе только значение NIS-LL (10; 6,5 балла) достоверно снижалось (p<0,05), а достоверного снижения в значениях TSS (7,7; 5,4 балла) не наблюдалось (p>0,05).
Корреляционный анализ во 2-й группе показал, что до терапии значение TSS отрицательно коррелировало с уровнем СОД (r= -0,98; p<0,05), со значением ФЭ (r= -0,46; p<0,05) и положительно со значениями СРПВ (r= -0,4; p<0,05).
Сравнительный анализ показателей ЭНМГ между группами до терапии не выявил значимой разницы (p>0,05) (табл. 5).
По показателям ЭНМГ после применения комплексной терапии в обеих группах наблюдалось значительное улучшение амплитуды M-ответа: 4,2; 4,1 мВ в 1-й группе и 4; 3,3 мВ во 2-й (p<0,05) n. peroneus, и СРВ: 55; 16 м/с в 1-й группе и 54,2; 15,6 м/с во 2-й (p<0,05)) по n. peroneus, а также амплитуды S-ответа [4,7; 5,2 мкВ в 1-й группе и 7,1;6,7 мкВ во 2-й) (p<0,05)] n. suralis. Следует отметить, что улучшение СРВ по n. suralis во 2-й группе (52; 18,6 м/с) было более значительным, чем в 1-й группе (35,3; 47,7 м/с) (p<0,05).
Корреляционный анализ до терапии выявил отрицательную корреляцию между показателями СРПВ и показателями амплитуды S-ответа n. suralis (r= -0,5; р<0,05) во 2-й группе. После терапии с улучшением ФЭ увеличивалось значение СРВ (r=0,5; р<0,05) по n. peroneus во 2-й группе. Увеличение уровней СОД (r=0,4; р<0,05) и ГПО (r=0,42; р<0,05) во 2-й группе положительно влияло на амплитуду S-ответа n. suralis. Кроме этого, во 2-й группе наблюдалась положительная корреляция между показателями уровня СОД (r=0,3; р<0,05) и ГПО (r=0,5; р<0,05) со значением СРВ n. suralis.
Обсуждение
Нарушение углеводного и липидного обмена, а также повышение уровня веществ, которые быстро окисляются в организме, таких как ГЦ, истощают запасы антиоксидантной системы, меняя ход окислительно-восстановительных процессов. В результате в организме накапливаются свободные радикалы, губительно действующие на эндотелий сосудов и нервную систему. Учитывая патогенетические механизмы развития и прогрессирования ДН, а также данные исследователей, где
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Уровень гомоцистеина до терапии (мкмоль/л)
Уровень гомоцистеина после терапии (мкмоль/л)
■ 1-я группа ■ 2-я группа Рис. 5. Динамика уровня гомоцистеина
продемонстрированы значительные положительные эффекты применения препаратов альфа-липоевой кислоты в терапии ДН и ЭД [13], а также нормализация уровня ГЦ и улучшение проявления ДН на фоне сочетания терапии альфа-липоевой кислоты с витаминами группы В, по сравнению только с приемом альфа-липоевой кислоты [12], в данном исследовании было принято решение изучить влияние этих препаратов не только на проявление ДН, но и на функцию эндотелия.
Кроме этого, исследования показывают, что пациенты с СД2, принимающие метформин, являются группой риска по развитию недостатка витамина В12 и, как следствие, нарушения обмена ГЦ [5]. В данном исследовании во 2-й группе по сравнению с 1-й группой количество пациентов, принимающих метформин, на 25% больше, уровень активного витамина В12 незначительно ниже, а уровень ГЦ выше референсных значений. Во 2-й группе наблюдалось повышение уровня ГЦ, что отрицательно влияет на показатели эндотелиаль-ной функции и может быть связано с нехваткой витамина В12 в организме: во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем активного витамина В12 и ГЦ (г= -0,64; р<0,05) (рис. 6).
С восполнением нехватки витамина В12 в организме на фоне приема кокарнита (который содержит витамин В12) значительно снижается уровень ГЦ и улучшаются показатели функции эндотелия у пациентов во 2-й группе.
Нарушение функции эндотелия, в свою очередь, приводит к ухудшению течения ДН. В частности, на фоне нарушенной функции эндотелия симптомы ДН более выражены по шкале ТББ, а также нарушение функции эндотелия отрицательно влияет на функциональное состояние икроножного нерва.
Таблица 5. Показатели электронейромиографии до терапии
Нерв Показатель 1-я группа (n=12) 2-я группа (n=12) Р
Малоберцовый нерв Амплитуда M-ответа, мВ 1,27; 2,2 1,4; 2,2 0,9
[n. fibularis (peroneus) communis] СРВ, м/с 53,5; 27,4 45; 12 0,14
РЛ, мс 2,8; 4 1,9; 1,9 0,2
Икроножный нерв (n. suralis) Амплитуда S-ответа, мкВ 3,9; 9,4 1,6; 7,8 0,3
СРВ, м/с 51,7; 49,95 13,5; 82 0,7
Следует отметить, что в обеих группах, особенно во 2-й, истощение запасов антиоксидантной системы отрицательно влияет на показатели функционального состояния периферической нервной системы и на функцию эндотелия, а использование препаратов альфа-липоевой кислоты восполняет запасы антиоксидантных ферментов (в частности, ГПО), улучшая функции эндотелия и функциональное состояние периферической нервной системы.
Заключение
Эндотелиальная дисфункция как результат нарушенного окислительно-восстановительного баланса организма у пациентов с СД2 способствует прогрессированию ДН. Совместное применение антиоксидантов и нейротропных препаратов, повышая уровни антиоксидантных ферментов и активного витамина В12, а также снижая уровня ГЦ, способствует улучшению функции эндотелия и периферической нервной системы.
180 -, 160140 -120 -100 -806040200
0
6
8
10
12
24 — Уровень ГЦ —Уровень активного В12 ^Линейная (уровень ГЦ) ^Линейная (уровень активного В12)
Рис. 6. Корреляция между уровнем гомоцистеина (ГЦ) и активным витамином В12 (r= -0,64; p<0,05)
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Пьяных Ольга Павловна (Olga P. P'yanykh) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, ученый секретарь сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5801-0023
Косян Анюта Амаяковна (Anyuta A. Kosyan) - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5839-0211
Гариева Майя Акакиевна (Mayya A. Garieva) - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4689-5762
ЛИТЕРАТУРА
1. Gojka R. WHO Global report on diabetes: a summary // Int. J. Noncommun. Dis. 2016. Vol. 1, N 1. P. 3-8. DOI: 10.4103/24688827.184853
2. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R., Malik R.A. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 136154. DOI: 10.2337/dc16-2042
3. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L., Tai K.S., Stacey B. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep // J. Pain Symptom Manage. 2005. Vol. 30. P. 374 - 3 8 5. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2005.04.009
4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615-1625. DOI: 10.2337/diabetes.54.6.1615
5. Аметов А.С., Косян А.А. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полиневропатии и эндотелиальной дисфункции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-39.
6. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23, N 4. P. 222-231. DOI: 10.5830/cvja-2011-068
7. Strijdom H. Endothelial dysfunction: are we ready to heed the vasculature's early-warning signal? // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23, N 4. P. 184-185.
8. Park K.H., Park W.J. Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches // J. Ko-
rean Med. Sci. 2015. Vol. 30, N 9. P. 1213-1225. DOI: 10.3346/ jkms.2015.30.9.1213
9. Marathe P.H., Gao H.X., Close K.L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017 // J. Diabetes. 2017. Vol. 9, N 4. P. 320-324. DOI: 10.1111/1753-0407.12524
10. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю. Влияние гипергомоцистеи-немии на уровень антиоксидантных ферментов в крови и на степень выраженности диабетической невропатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 9-16.
11. Ametov A.S., Kosyan A.A., Garieva M.A. The importance of early diagnosis of subclinical vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus, complicated by diabetic neuropathy // Process Management and Scientific Developments. 2019. November 14. Part 4. P. 122-128. URL: http://naukarus.ru/wp-content/uploads/2019/11/D0I-PMSD-November-14-Part-4.pdf. DOI: 10.34660/INF.2019.1.41251
12. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю., Пьяных О.П. Преимущество применения комплексной терапии диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 8-21.
13. Журавлева Л.В., Лопина Н.А. Анализ эффективности применения альфа-липоевой кислоты у пациентов очень высокого кардиоваскуляр-ного риска // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 31-40.
14. Arrebola-Moreno A.L., Laclaustra M., Kaski J.C. Noninvasive assessment of endothelial function in clinical practice // Rev. Esp. Cardiol. 2012. Vol. 65, N 1. P. 80-90. DOI: 10.1016/j.rec.2011.10.004
Пьяных О.П., Косян А.А., Гариева М.А.
КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ С УЧЕТОМ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
15. Гурфинкель Ю.И., Атьков О.Ю., Сасонко М.Л., Саримов Р.М. Новый у пациентов с артериальной гипертензией // Российский кардиологиче-подход к интегральной оценке состояния сердечно-сосудистой системы ский журнал. 2014. № 1 (105). С. 101-106.
REFERENCES
1. Gojka R. WHO Global report on diabetes: a summary. Int J Non-commun Dis. 2016; 1 (1): 3-8. DOI: 10.4103/2468-8827.184853.
2. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R., Malik R.A., et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40 (1): 136-54. DOI: 10.2337/dc16-2042.
3. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L., Tai K.S., Stacey B. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom Manage. 2005; 30: 374-85. DOI: 10.1016/j.jpain-symman.2005.04.009
4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005; 54: 1615-25. DOI: 10.2337/dia-betes.54.6.1615
5. Ametov A.S., Kosyan A.A. The role of homocysteine in the development of diabetic polyneuropathy and endothelial dysfunction. En-dokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 32-9. (in Russian)
6. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc J Afr. 2012; 23 (4): 222-31. DOI: 10.5830/cvja-2011-068
7. Strijdom H. Endothelial dysfunction: are we ready to heed the vasculature's early-warning signal? Cardiovasc J Afr. 2012; 23 (4): 184-5.
8. Park K.H., Park W.J. Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches. J Korean Med Sci. 2015; 30 (9): 1213-25. DOI: 10.3346/jkms.2015.30.9.1213
9. Marathe P.H., Gao H.X., Close K.L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017. J Diabetes. 2017; 9 (4): 320-4. DOI: 10.1111/1753-0407.12524
10. Ametov A.S., Kosyan A.A., Pashkova E. Yu. The effect of hyperho-mocystelnemla on the level of antioxidant enzymes In the blood and on the severity of diabetic neuropathy In patients with type 2 diabetes. En-dokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 9-16. (in Russian)
11. Ametov A.S., Kosyan A.A., Garieva M.A. The importance of early diagnosis of subclinical vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus, complicated by diabetic neuropathy. In: Process Management and Scientific Developments. 2019. November 14. Part 4: 122-8. URL: http://naukarus.ru/wp-content/uploads/2019/11/D0I-PMSD-No-vember-14-Part-4.pdf. DOI: 10.34660/INF.2019.1.41251
12. Ametov A.S., Kosyan A.A., Pashkova E. Yu., Pyanykh O.P. The advantage of using complex therapy for diabetic polyneuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 8-21. (in Russian)
13. Zhuravleva L.V., Lopina N.A. Analysis of the effectiveness of the use of alpha-lipoic acid in patients with very high cardiovascular risk. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 31-40. (in Russian)
14. Arrebola-Moreno A.L., Laclaustra M., Kaski J.C. Noninvasive assessment of endothelial function in clinical practice. Rev Esp Cardiol. 2012; 65 (1): 80-90. DOI: 10.1016/j.rec.2011.10.004
15. Gurfinkel' Yu.I., At'kov O. Yu., Sasonko M.L., Sarimov R.M. A new approach to the integrated assessment of the state of the cardiovascular system in patients with arterial hypertension. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2014; 1 (105): 101-6. (in Russian)
