CC BY
34© Б.И. Вишневский, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-03
КОМПЕНСАТОРНЫЕ МУТАЦИИ КАК МЕХАНИЗМ СОХРАНЕНИЯ ВИРУЛЕНТНОСТИ И ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ФОРМ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Б.И. Вишневский
ФГБУСанкт-Петербургский НИИфтизиопульмонологии Минздрава России, Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2—4
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Вишневский Борис Израилевич — научный консультант ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор. Тел. +7 (961) 802-81-84. E-mail: bivish@rambler.ru ORCID: 0000-0001-8061-2784
Туберкулез (ТБ) остается одной из основных причин смертности от инфекционных заболеваний в мире. Согласно данным ВОЗ, ежегодно в мире заболевают до 10 млн человек и почти 4,5 тыс. от него умирают. Несмотря на стойкое снижение основных эпидемиологических показателей по ТБ, продолжается неуклонное повышение лекарственной устойчивости (ЛУ) ми-кобактерий туберкулеза (МБТ), а по данным СПбНИИФ — при всех его локализациях. Наблюдается опасное распространение множественной (МЛУ) и широкой ЛУ МБТ, и, что наиболее тревожно, тотальной ЛУ МБТ ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП).
Цель обзора — обобщить современные данные о несущих серьезную угрозу компенсаторных мутациях, позволяющих сохранить жизнеспособность и вирулентность ЛУ-форм МБТ.
Материал и методы. Поиск литературы осуществлен по базам eLIBRARY.RU, MedLine, PubMed за 2000—2021 гг.
Результаты. Лекарственная резистентность МБТ, в отличие от других инфекций, происходит вследствие накопления хромосомных мутаций, а не за счет плазмид и мобильных генетических элементов. В настоящее время известны мутации в генах, ассоциированные с ЛУ практически ко всем ПТП. Приобретение ЛУ имеет плейотропные эффекты, то есть связано с известными биологическими издержками, нередко приводимыми к снижению жизнеспособности и вирулентности МБТ. Но многочисленными исследованиями установлено, что в ходе эволюции МБТ приобретают так называемые компенсаторные мутации в других генах, которые могут эпистатически взаимодействовать с мутациями устойчивости, снижая тем самым «стоимость» адаптивной приспособленности с сохранением жизнеспособности и вирулентности возбудителя.
Заключение. Наблюдаемый в настоящее время кризис классической антибактериальной терапии диктует необходимость дальнейшего углубленного исследования компенсаторных мутаций, главным образом, для поиска «антимутаторов» как альтернативной терапии в целях повышения эффективности лечения ТБ.
Ключевые слова: микобактерии туберкулеза, лекарственная устойчивость, механизмы развития, плейотропные эффекты резистентности, компенсаторные мутации, поиск «антимутаторов»
COMPENSATORY MUTATIONS AS A MECHANISM FOR PRESERVING VIRULENCE AND VIABILITY OF DRUG-RESISTANT FORMS OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
B.I. Vishnevsкiy
St. Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ligovsky pr. 2—4, St. Petersburg, 191036, Russian Federation
INFORMATION ABOUT THE AUTHOR
Vishnevsky Boris Izrailevich — Scientific Advisor, FSBI SPb Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Doctor of Medical Sciences, Professor. Tel.: +7 (961) 802-81-84. E-mail: bivish@rambler.ru ORCID: 0000-00018061-2784
Tuberculosis remains one of the leading causes of death from infectious diseases in the world. According to WHO data, tuberculosis is diagnosed annually in more than 100 million people and causes 4.5 thousand deaths. Despite a steady decline in the main epidemiological indicators for tuberculosis, the drug resistance of Mycobacterium tuberculosis (MBT) continues to increase steadily,
and according to the Saint-Petersburg Research Institute for Phthisiopulmonology data that occures in all its localizations. There is a dangerous spread of multiple and broad drug resistance of MBT, and, most alarmingly, total resistance of MBT to all anti-tuberculosis drugs.
The purpose of the review is to summarize current data on compensatory mutations that pose a serious threat, allowing to preserve the viability and virulence of drug-resistant forms of M. tuberculosis.
Material and methods. The literature search was carried out using databases eLIBRARY.RU, MedLine, PubMed for 2000 — 2021.
Results. MBT drug resistance, unlike other infections, results from accumulation of chromosomal mutations, rather than from plasmids and mobile genetic elements. Currently, mutations in genes associated with resistance to almost all anti-tuberculosis drugs are known.
Drug resistance acquisition has pleiotropic effects, i.e. it is associated with known biological costs, often reducing the viability and virulence of MBT. But numerous studies have established that in the course of MBT evolution, so-called compensatory mutations are acquired in other genes, that can interact epistatically with resistance mutations, thereby reducing the «cost» of adaptiveness while maintaining the viability and virulence of the pathogen.
Conclusion. The current crisis of classical antibacterial therapy necessitates further in-depth study of compensatory mutations, mainly to find «antimutators» as an alternative therapy to improve the effectiveness of tuberculosis treatment.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, drug resistance, mechanisms of development, pleiotropic effects of resistance, compensatory mutations, search for «antimutators
ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез (ТБ) по-прежнему остается одной из основных причин смерти от инфекционных болезней в мире. Согласно данным ВОЗ, ежегодно в мире ТБ заболевают до 10 млн человек, и около 1,5 млн человек умирают от этой болезни, иными словами, каждый день от него умирают почти 4,5 тыс. человек, почти 30 тыс. человек заболевают им [1].
«Успешность» ТБ-инфекции основана на жизнеспособности («фитнес»), определяемой, в основном по скорости роста микобактерий туберкулеза (МБТ), вирулентности и лекарственной устойчивости (ЛУ).
Несмотря на стойкое снижение основных эпидемиологических показателей по ТБ, продолжается неуклонное повышение лекарственной резистентности МБТ. По данным СПб НИИ фтизиопульмо-нологии наблюдается стремительное возрастание ЛУ МБТ при всех локализациях ТБ, причем при внелегочной локализации даже опережающими темпами [2]. Одной из причин возрастания ЛУ МБТ является относительно небольшое количество противотуберкулезных препаратов (ПТП). Спустя >60 лет после получения первого эффективного противотуберкулезного антибактериального препарата (АБП) стрептомицина на фармакологическом рынке появились только 2 новых лицензированных препарата, созданных специально для борьбы с ЛУ штаммами МБТ, — бедаквилин (2012) и деламанид (2014) [3]. С 2017 г. в РФ к этим препаратам добавлен линезолид.
Наиболее опасно распространение множественной (МЛУ) и широкой (ШЛУ) ЛУ МБТ. МЛУ - это устойчивость МБТ одновременно к изониазиду и ри-фампицину, независимо от наличия или отсутствия резистентности к другим ПТП. ШЛУ — это МЛУ + резистентность к одному или обоим фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин) + устойчивость по крайней мере к одному из дополнительных препаратов группы А (бедаквилин, линезолид) [4].
В настоящее время выявлена и тотальная ЛУ (ТЛУ) МБТ ко всем применяемым ПТП [5]. Нарастание ЛУ МБТ ВОЗ определила как глобальную угрозу человечеству [6], тем более что в последние годы причиной смерти больных ТБ в 98% случаев являются мультирезистентные штаммы [7].
Существует мнение, что если не препятствовать появлению и развитию МЛУ/ШЛУ-штаммов, то очень скоро мир повсеместно может столкнуться с ТЛУ МБТ к препаратам I, II и резервного ряда, при этом смертность от ТБ к 2050 г. сможет превзойти таковую от онкологических заболеваний [8].
Механизмы развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза
В основе развития ЛУ МБТ, как и любых других инфекционных микроорганизмов, лежит селекция, то есть отбор и преимущественное выживание МБТ, имеющих мутации в генах, ассоциированных с устойчивостью к антибактериальным агентам, при воздействии ПТП.
Микробные организмы используют ряд механизмов, обусловливающих ЛУ. Эти механизмы условно можно разделить на 3 категории: барьерный механизм (изменение проницаемости клеточных стенок и мембран — у МБТ это толстая восковая гидрофобная клеточная стенка), разложение или инактивация ферментами (например р-лактамаза как причина природной резистентности микобак-терий к р-лактамным АБП). Модификация (или сверхэкспрессия) мишени АБП, происходящая благодаря изменению нуклеотидной последовательности соответствующих генов и, как следствие, изменение метаболизма, тем самым снижающее аффинность связывания АБП. Типичным примером этого является природная устойчивость МБТ к макролидным и линкозамидным АБП. Другим примером, демонстрирующим способность M. tuberculosis нейтрализовать действие лекарства посредством ферментативной модификации его ми-
шени, является метилирование рибосомной РНК, которая опосредует устойчивость к циклическим пептидным АБП [9, 10].
Благодаря возможности развития с определенной частотой хромосомных мутаций в геноме M. tuberculosis (в международной практике обозначается как первичная ЛУ) в основном из-за появления однонуклеотидных полиморфизмов, возникают штаммы, обладающие природной резистентностью к АБП [11].
ЛУ МБТ может быть приобретена во время лечения путем возникновения хромосомных мутаций в генах-мишенях лекарств — это так называемая вторичная резистентность, или может передаваться от одного человека другому, но это явление расценивается как первичная резистентность «реципиента» [12, 13].
Развитие приобретенной резистентности является распространенным явлением в результате однону-клеотидных полиморфизмов (SNPS), вставок и деле-ций [14].
Вторичная (приобретенная) ЛУ, как правило, является «плодом совместных усилий» врача и больного, зависит от погрешностей проводимого лечения, в частности, от недостаточно высокой дозировки ПТП. В исследовании [15] показано, что воздействие на бактериальные клетки сублетальных уровней бактерицидных АБП способствует клеточному мутагенезу, что приводит к увеличению мутаций в других генах ЛУ.
Хромосомные мутации МБТ, приводящие к лекарственной резистентности, не взаимосвязаны, то есть устойчивость к одному препарату не ассоциирована с резистентностью к препаратам других групп. Иными словами, при полирезистентности возникает накопление хромосомных мутаций, связанных с устойчивостью к различным препаратам. Это отличает МБТ от других микроорганизмов, полирезистентность которых чаще всего обусловлена плазмидами или транспозонами, которые у МБТ не обнаружены [16].
В настоящее время для каждого препарата первого ряда и большинства резервных определен хотя бы один ген, специфические мутации в котором приводят к развитию устойчивых вариантов МБТ.
В подробном обзоре T. Smit et al. (2012) [9] приведена информация о генах M. tuberculosis, мутации которых придают устойчивость к ПТП. Для изониа-зида — это katG, inha, ndh, ahpC, рифампицина — rpoB, пиразинамида— pncA, rspA, этамбутола — embCAB, embR, фторхинолонов — gyrB, Субъединица А, стрептомицина — gidBS12, 16S рРНК. В обзоре приведены также мутации в генах, связанных с устойчивостью к ПТП второй линии.
Помимо механизмов приобретенной и природной резистентности, которые определяются генетическими детерминантами, у M. tuberculosis наблюдается эпигенетическая ЛУ, часто связанная с латентными или рецидивирующими случаями ТБ.
Эта фенотипическая толерантность к АБП связана с персистенцией МБТ, определяющей феномен латентного ТБ [16, 17].
ЗНАЧЕНИЕ КОМПЕНСАТОРНЫХ МУТАЦИЙ
Резистентность к АБП, обусловленная мутацией или приобретением детерминант устойчивости, присущих мобильным генетическим элементам, может повлечь за собой биологические издержки для бактерий, то есть повлиять на скорость роста in vitro и in vivo или на выживаемость в организме хозяина и в окружающей среде, или на вирулентность возбудителя [18, 19].
В работе [20] выявлено, что приобретенные механизмы устойчивости к АБП часто связаны со снижением жизнеспособности резистентных мутантов. В исследовании на штаммах МБТ из Южной Индии показано, что резистентность к изониазиду снижает вирулентность МБТ [21].
В Ленинградском НИИ туберкулеза еще в 60-х годах прошлого века произведено классическим методом на морских свинках исследование вирулентности МБТ, выделенных от впервые выявленных и хронических больных с распространенным прогрессирующим ЛУ ТБ. Морские свинки, зараженные МБТ от больных 1-й группы, даже с ограниченным процессом, погибали от ТБ через 1—3 мес. Животные, зараженные МБТ от хронических больных, продолжали набирать массу тела и жили до 16 мес, кроме изъязвления на месте подкожного заражения; при вскрытии никаких признаков ТБ во внутренних органах не обнаружено.
В обзоре S.M. Gygli et al. (2017) [22] показано, что мутации резистентности к АБП могут иметь плейо-тропные эффекты, приводящие к снижению адаптивной приспособленности бактерий, что можно измерить количественно, например, по снижению скорости роста in vitro. Но вторичные так называемые компенсаторные мутации, не участвующие в обеспечении устойчивости, могут снизить стоимость приспособленности, эпистатически взаимодействуя с мутацией устойчивости.
Как указывают D. Muzondiwa еt а1. (2021) [23], эпистаз приобретения ЛУ — это новая область исследований, которая поможет лучше понять эволюционные биологические процессы и позволит прогнозировать появление патогенов с МЛУ до того, как разразится новая эпидемия.
В доступной литературе имеются противоречивые суждения о значении компенсаторных мутаций МБТ.
В работе P. Ma еt а1. (2021) [24] по изучению эпидемиологического значения компенсаторных мутаций была проанализирована четырехлетняя коллекция 1346 штаммов МБТ с МЛУ из самого густонаселенного города Шанхай (Китай). Исследования показали, что штаммы МЛУ МБТ с компенсаторными мутациями в генах rpoA, rpoB или rpoC не чаще собирались и не обнаруживались в более крупных кластерах, чем
штаммы без компенсаторных мутаций. Авторы делают заключение, что компенсаторные мутации не являются основным фактором современной эпидемии МЛУ ТБ.
При исследовании группы чувствительных и резистентных МЛУ-штаммов МБТ, выделенных из операционного материала больных фиброзно-каверноз-ным ТБ легких, значимых различий в скорости роста между этими группами не выявлено [25].
Изучение мутаций гена rpoC у МБТ (245 клинических штаммов из различных регионов Китая) и их связи с трансмиссивностью ТБ не подтвердили связь мутаций rpoC с компенсированной трансмиссив-ностью. Большая часть мутации rpoC наблюдалась в изолятах МБТ, устойчивых к рифампицину [26].
В отличие от приведенных публикаций, в исследовании G. Brandis et al. (2012) [27] указано, что помимо мутаций в rpoB (ß-субъединице РНК-полимеразы), обусловливающих высокий уровень устойчивости к рифампицину, резистентные клинические изоляты МБТ часто несут множественные мутации в генах РНК-полимеразы. Это подтверждает роль компенсаторной эволюции в глобальных эпидемиях ЛУ ТБ. Компенсаторные мутации были идентифицированы в каждой линии и распределены между генами rpoA, rpoB и rpoC. Устойчивость сохранялась во всех штаммах, показывая, что повышение жизнеспособности и адаптивной приспособленности за счет компенсаторной мутации более вероятно, чем реверсия.
Новая гомоплазическая мутация в rpoC при исследовании российских штаммов МБТ, была обнаружена в клинических изолятах, несущих обычную мутацию устойчивости к рифампицину rpoB, и, по мнению авторов, может играть роль в компенсации адаптивной приспособленности [28]. Большинство изолятов с МЛУ также имели мутации в промоторе гена вирулентности eis, которые увеличивают его экспрессию и повышают вирулентность, а также придают устойчивость к канамицину. Сочетание ЛУ и компенсаторных мутаций обеспечивает клиническую ЛУ без ущерба для адаптивной приспособленности и трансмиссивности, определяя биологический вклад в распространение МЛУ/ШЛУ ТБ в России и за ее пределами [29].
Проведено изучение снижения адаптивной приспособленности ЛУ МБТ и значения компенсаторных мутаций с помощью математического моделирования. Проведенные исследования предсказывают, что снижение адаптивной приспособленности ЛУ штаммов МБТ может быть уменьшено за счет последующего появления «компенсаторных мутаций», то есть мутаций, которые корректируют «цену» приспособленности из-за более ранних мутаций [30].
В исследовании, проведенном с использованием полногеномного секвенирования, выявлен набор компенсаторных мутаций в генах РНК-полимеразы штаммов МБТ, устойчивых к
рифампицину [31]. Проведенные исследования подтвердили, что компенсаторные мутации восстанавливают пониженную жизнеспособность ри-фампицин-устойчивых штаммов МБТ Интересно, что эти мутации были картированы в 30% штаммов МБТ с МЛУ, выделенных у жителей регионов с распространением МЛУ ТБ.
В работе T. Zuo е! а1. (2018) [32] были всесторонне идентифицированы компенсаторные мутации в генах rpoA, rpoB и rpoC устойчивых к рифампицину МБТ и оценено влияние типа мутации, определяющей резистентность к рифампицину, и фона клонов на возникновение компенсаторных мутаций. Были найдены и загружены опубликованные данные полногеномного секвенирования МБТ, устойчивых к рифампицину. Всего из ENA было загружено 8453 глобальных данных секвенирования полного генома МБТ, включающих 1749 штаммов из 12 стран. На основе параллельных эволюционных паттернов определены предполагаемые компенсаторные мутации в филогенетическом дереве и рассчитаны доли накапливающихся компенсаторных мутаций в каждом типе устойчивых к рифампицину клонов. На основе филогенетического анализа полностью идентифицированы 60 предполагаемых компенсаторных мутаций (6 — в гене rpoA, 16 —в гене rpoB и 38 — в гене rpoC), 11 из которых были зарегистрированы недавно. Выявлено, что устойчивые к рифампицину штаммы МБТ, несущие ген rpoB S450L, имели значительно более высокий шанс накопления компенсаторных мутаций, чем штаммы с другими мутациями rpoB.
В исследовании, основанном на полногеномном секвенировании клинических изолятов МБТ из различных географических регионов, были выявлены компенсаторные мутации в генах штаммов, резистентных к рифампицину и пиразинамиду. Отмечено влияние мутаций в генах rpoA и rpoC, которые действуют как компенсаторные мутации для генов rpoB в отношении устойчивости к рифампицину. Точно так же в случае устойчивости к пиразинамиду была установлена роль генов rpsA и panD. [33].
Роль компенсаторных мутаций в ЛУ МБТ к аминогликозидам подробно изложена в исследовании D. Shcherbakov е! а1. (2010) [34], где, объединив информацию молекулярно-эпидемиологических исследований ЛУ-клинических изолятов МБТ с генетическими реконструкциями и измерениями чувствительности и адаптивной приспособленности к аминогликозидам у Mycobacterium smegmatis, авторы реконструировали вероятный путь развития устойчивости к аминогликозидам у клинических изолятов M. tuberculosis. Показано, что изменения оснований в высококонсервативном A-сайте 16S рРНК, ассоциированы с резистентностью к аминогликозидам, обусловливают высокую «стоимость» адаптивной приспособленности возбудителя. Но эти изменения связаны также с особой компенсаторной точечной мутацией, которая восстанавливает вторичную
структуру рРНК и адаптивную приспособленность МБТ, сохраняя при этом в значительной степени ЛУ-фенотип. Те же типы устойчивости и связанные мутации могут быть обнаружены у МБТ в клинических изолятах, что позволяет предположить, что компенсаторная эволюция способствует распространению ЛУ ТБ.
В обзоре T. Smith еt а1. (2013) [9] высказывается предположение, что подобно штаммам МБТ с МЛУ и ШЛУ, возрастание количества изолятов с ТЛУ и их широкое распространение может быть неизбежным с увеличением использования ПТП. Ключевой вопрос заключается в том, может ли компенсаторная эволюция позволить стабилизировать эти фенотипы ЛУ, увеличивая тем самым скорость трансмиссии устойчивых штаммов. Совместная эволюция ЛУ и компенсаторных мутаций поэтому представляет собой, по мнению авторов, смертельную угрозу для человечества.
В доступной литературе имеются противоречивые суждения о влиянии ЛУ МБТ на заболеваемость ТБ. Различные исследования представляют неоднородные результаты, предполагающие, что штаммы МЛУ-МБТ могут быть в десять раз более или в десять раз менее трансмиссивными, чем штаммы, чувствительные к ПТП. Возможно, это связано с тем, что при стандартных эпидемиологических исследованиях обычно не учитывается уровень биологической сложности ЛУ МБТ [35].
Резистентность к АБП сопряжена с определенными затратами, приводящими к снижению адаптивной приспособленности, которые потенциально могли бы ограничить распространение устойчивых бактериальных патогенов. Однако большое количество экспериментальных исследований показало, что резистентность устойчиво сохраняется в отсутствие АБП в результате компенсаторной эволюции [36].
Кроме того, в работе C. Lange et al. (2014) [37] указано, что наиболее распространенные мутации ЛУ, переносимые клиническими изолятами, часто связаны с наименьшими затратами на жизнеспособность in vitro, и такого небольшого снижения адаптивной приспособленности может быть недостаточно, чтобы повлиять на трансмиссивность ТБ-инфекции.
В интересном исследовании J. Bjorkman еt а1. (2014) [38] были изучены компенсаторные мутации в экспериментах при последовательном пассировании лекарственно-устойчивых МБТ на мышах и в опытах in vitro. Полученные в результате различия в спектрах компенсаторных мутаций позволили предположить,
что эволюция бактерий, направленная на снижение «стоимости» ЛУ к ПТП, может идти по разным траекториям внутри и вне хозяина.
Еще в 50-х годах прошлого века в опытах in vitro было выявлено, что мутации, связанные с ЛУ МБТ, особенно с резистентностью к изониазиду, снижают скорость роста или вирулентность возбудителя [39].
Однако, впоследствии оказалось, что мутации, наблюдаемые среди штаммов МБТ с клинической ЛУ. отличаются от таковых среди этих лабораторных устойчивых мутантов и часто не связаны со снижением скорости роста [40] и передаются так же, как и их лекарственно-чувствительные аналоги. Отсутствие существенных дефицитов, связанных с этими устойчивыми к ПТП мутантами, может отражать либо «недорогие» мутации, вызывающие ЛУ [41], либо более «дорогостоящие» мутации, вызывающие ЛУ, которые произошли в так называемых преадаптированных генетических фонах [42], или которые впоследствии были компенсированы дополнительными мутациями [43].
Сомнения в возможности окончательной победы над ЛУ МБТ высказывают А.Г. Наумов и А.В. Павлу-нин (2021) [10], поскольку по мере развития технологий и обновления знаний обнаруживаются новые молекулярные мишени, обусловливающие ранее неизвестные принципы защиты МБТ от ПТП. Авторы справедливо полагают, что «... ускорения процессов стратегического развертывания новых инструментов против МЛУ/ШЛУ/ТЛУ в мире и Российской Федерации можно будет добиться путем привлечения внимания к данной проблеме со стороны ведущих научных учреждений мира, государственных органов и меценатов».
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, наблюдаемый в настоящее время кризис классической терапии АБП требует дальнейшего глубокого изучения взаимосвязи между ЛУ МБТ и их жизнеспособностью, вирулентностью и транс-миссивностью. Понимание этих механизмов даст возможность получить представление о разработке новых альтернативных лекарственных средств — поиск «антимутаторов» — для повышения эффективности лечения ТБ [44].
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. World Tuberculosis Day. WHO Bulletin 24 March 2019. https://www.who.int > detai
2. Яблонский П.К., Вишневский Б.И.,Соловьева Н.С., Маничева О.А. Догонадзе М.З., Мельникова Н.Н., Журавлев В.Ю. Лекарственная устойчивость МусоЬа^епит tuberculosis при различных локализациях заболевания. Инфекция и ммунитет. 2016; 2:133-40
[Yablonsky P.K., Vishnevsky B.I., Solovieva N.S., Manicheva O.A. Dogonadze M.Z., Melnikova N.N., Zhuravlev V.Yu. Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in various localities of the disease. Infection and immunity. 2016; 2: 133-42 (in Russian)].
3. Furin J., Brigden G., Lessem E. Global progress and challenges in implementing new medications for treating multidrug-resistant tuberculosis. Emerg. Infect. Dis. 2016; 22 (3): e151430. https://doi.org/ 10.3201/ eid2203.151430.
4. Meeting report of the WHO expert consultation on the definition of extensively drug-resistant tuberculosis, 27-29 October 2020 ISBN 978-92-4-001866-2 (electronic version) https://www.who.int
5. Udwadia ZF. MDR, XDR, TDR tuberculosis: ominous rogression. Thorax. 2012; 67: 286-8.
6. WHO. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Available at: https://apps.who. int/iris/han-dle/10665/274453
7. Вишневский Б.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. Медицинский альянс. 2017; 1: 29-35.
[Vishnevsky B.I. Drug resistance of myco-bacterium tuberculosis. Medical Alliance. 2017; 1: 29-35 (in Russian)].
8. Roca I., Akova M., Baquero F. The goal threat of antimicrobial resistance: science for intervention. New Microbes New Infect. 2015; 6: 22-9. https://doi.org/ 10.1016/j. nmni.2015.02. 007.
9. Smith T., Wolf K., Nguen U. Molecular biology of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Curr Top Microbiol Immunol. 2013; 374: 53-80. https://doi. org/10.1007/82_2012_279
10. Наумов А.Г., Павлунин А.В. Механизмы развития лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis: есть ли шанс победить? Пульмонология. 2021; 31 (1): 100-8. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-100-108
[Naumov A.G., Pavlunin A.V. Mechanisms of development of Mycobacterium tuberculosis drug resistance: is there a chance to win? Pulmonology. 2021; 31 (1): 100-8. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-100-108 (in Russian)].
11. Hameed H.M., Islam M.M., Chnotaray C. Mоlecular targets related drug resistance mechanism in MDR-, XDR-, and TDR-Myco-bacterium tuberculosis strains. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018; 8: 114. https://doi. org/10.3389/ fci
12. Wang F., Shao L., Fan X., Shen Y., Diao N., Jin J., Sun F., Wu J., Chen J., Weng X. Evolution and transmission patterns of extensively drug-resistant tuberculosis in China. Antimicrob. Agents Chemother. 2015: 59: 818-25.
13. Casali N., Nikolaevskyy V., BalabanovaY., Harris S., Ignatyeva O., Corander J., Nejent-sev SHorstmann D., Brown T., Drobnievski F Evolution and transmission of drug-resistant tuberculosis in a Russian population.
Nat. Genet. 2014; 46: 279-86. https://doi. org/10.1038/ng.2878
14. Coll F., Phelan J., Hill-Cawthorne G.A., Nair M.B., Mallard K., Ali S., Abdallah A.M., Alghamdi S., Alsomali M., Ahmed, A.O. Genome-wide analysis of multi-and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Nat. Genet. 2018: 50: 307.
15. Kohanski MA, DePristo MA, Collins JJ. Sublethal antibiotic treatment leads to multidrug resistance via radical-induced mutagen-esis. Molecular cell. 2010; 37: 311-20
16. Вишневский Б.И., Яблонский П.К. Персистенция Mycobacterium tuberculosis - основа латентного туберкулеза. Обзор. МедАльянс. 2020; 3: 14-20. [Vishnevsky B.I., Yablonsky P.K. The persistence of Mycobacterium tuberculosis is the basis of latent tuberculosis. Review. Medal-liance. 2020; 3: 14-20 (in Russian)].
17. Zhang Y. Drug Resistant and Persistent Tuberculosis: Mechanisms and Drug Development. In: T.J. Dougherty MJP, editor. Antibiotic Discovery and Development. Springer Science+Business Media. 2012; 719-46.
18. Kempf I., Zeitouni S The cost of antibiotic resistance: analysis and consequences. Pathol Biol (Paris). 2012; 60 (2): 9-14. https:// doi.org/10.1016/j.patbio.2009.10.013. Review.
19. MacLean R.C., Vogwill T. Limits to compensatory adaptation and the persistence
of antibiotic resistance in pathogenic bacteria. Evol. Med. Public Health. 2014; 2015: 4-12. https://doi.org/10.1093/emph/ eou032
20. Andersson D.I., Hughes D. Antibiotic resistance and its cost: is it possible to reverse resistance? Nature reviews. Microbiology. 2010; 8: 260-71.
21. Ameeruddin N.U., Luke Elizabeth H. Impact of isoniazid resistance on virulence of global and south Indian clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Tuberculosis (Edinb). 2014; 94 (6): 557-63. https://doi. org/10.1016/j.tube.2014.08.011
22. Gygli S.M., Borrell S., Trauner A., Gagneux S. FEMS Microbiol Rev. 2017; 1, 41 (3): 354-73. https://doi.org/10.1093/femsre/fux011.
23. Muzondiwa D., Hlanze H., Reva O.N. The Epistatic Landscape of Antibiotic Resistance of Different Clades of Mycobacterium tuberculosis. Antibiotics. 2021; 10: 857. https://doi.org/10.3390/antibiot-ics10070857
24. Ma P., Luo T., Ge L., Chen Z., Wang X., Zhao R., Liao W., Bao L. Compensatory effects of M. tuberculosis rpoB mutations outside the rifampicin resistance-determining region. Emerg Microbes Infect. 2021; 10 (1): 743-52. https://doi.org/10.1080/22221751.2021.190 8096.
25. Маничева О.А., Догонадзе М.З., Мельникова Н.Н., Вишневский Б.И., Маничев С.А. Фенотипическое свойство скорости роста Mycobacterium tuberculosis: зависимость от лекарственной чувствительности возбудителя, локализации туберкулеза, лечения. Инфекция и иммунитет. 2018; 8 (2): 175-86. [Manicheva O.A., Dogonadze M.Z., Melnikova N.N., Vishnevsky B.I., Manichev S.A. Phenotypic property of Mycobacterium tuberculosis growth rate: dependence on drug sensitivity of the pathogen, localization of tuberculosis, treatment. Infection and immunity. 2018; 8 (2): 175-86 (in Russian)].
26. Wang S., Zhou Y., Zhao B., Ou X., Xia H., Zheng Y., Song Y., Cheng Q., Wang X., Zhao Y. Characteristics of compensatory mutations in the rpoC gene and their association with compensated transmission of Mycobacterium tuberculosis. Front Med. 2020; 14 (1): 51-9. https://doi.org/10.1007/ s11684-019-0720-x.
27. Brandis G., Wrande M., Liljas L., Hughes D. Fitness-compensatory mutations in rifampicin-resistant RNA polymerase. Mol. Microbiol. 2012; 85 (1): 142-51. https://doi. org/10.1111/j.1365-2958.2012.08099.x
28. Casali N., Nikolaevskyy V., BalabanovaY., Harris S., Ignatyeva O.,Kontsevaya I., Bentley D., Nejentsev S., Hoffner S., Horstmann D., BrownT., Drobnievski F. Microevolution of extensively drug-resistant tuberculosis in Russia. Genome Res. 2012; 22: 735-45. https://doi.org/10.1101/gr.128678.111
29. Casali N., Nikolaevskyy V., BalabanovaY., Harris S., Ignatyeva O.,Harris S., Bentley D., Kontsevaya I., Corander J., Bryant J., Bryant J., Nejentsev S., Hoffner S., Horstmann D., BrownT., Drobnievski F. Evolution and transmission of drug-resistant tuberculosis in a Russian population. Nat. Genet. 2014; 46: 279-86. https://doi.org/10.1038/ng.2878
30. Sergeev R., Colijn C., Murray M., Cohen T. Modeling the Dynamic Relationship Between HIV and the Risk of Drug-Resistant Tuberculosis. Science translational medicine. 2012; 4: 135-67.
31. Comas I., Borrell S., Roetzer A. et al. Whole-genome sequencing of rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains identifies compensatory mutations in RNA polymerase genes. Nature genetics. 2012; 44: 106-10. https://doi.org/10.1038/ng.1038
32. Zuo T., Liu O., Gao O. Comprehensive identification of compensatory mutations in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains Chinese J. of tuberculosis and respiratory diseases. 2018; 12, 41 (3): 207-12. https://doi.org/10.3760/cma.j.is sn.1001-0939.2018.03.012.
33. Ameeruddin N., Luke E. Molecular mechanisms of action, resistance, detection
to the first-line anti tuberculosis drugs: Rifampicin and pyrazinamide in the post whole genome sequencing era. Reviev Tuberculosis (Edinb). 2017; 105: 96-107. https://doi.org/ 10.1016/j.tube.2017.04.008.
34. Shcherbakov D., Akbergenov R., Matt T., Sander P., Andersson D., Böttger E. Directed mutagenesis of Mycobacterium smeg-matis 16S rRNA to reconstruct the in vivo evolution of aminoglycoside resistance
in Mycobacterium tuberculosis. Mol. Microbiol. 2010; 77: 830-40. https://doi. org/10.1111/j.1365-2958.2010.07218.x
35. Borrell S., Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J. Tuberc Lung Dis. 2009; 13: 1456-66.
36. MacLean R.C., Vogwill T. Limits to compensatory adaptation and the persistence
of antibiotic resistance in pathogenic bacteria. Evol. Med. Public Health. 2014; 2015: 4-12. https://doi.org/10.1093/emph/ eou032
37. Lange C., Abubakar I., Alffenaar C., Bothamley G., . Caminero J., Carvalho A., Codecasa C., Crudu A., Drobniewski F., Duarte R., Erkens E., Günther G., Ibraim E., Kampmann B. Management of patients with multidrug-resistant/ extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur.
Respir. J. 2014; 44: 23-63. https://doi.org/ 10.1183/09031936.00188313
38. Bjorkman J., Nagaev I., Berg OG., Hughes D., Andersson DI. Effects of environment on compensatory mutations to ameliorate costs of antibiotic resistance. Science. 2000; 287: 1479-82. https://doi.org/10.1126/ science.287.5457.1479
39. Billington O.J., McHugh T.D., Gillespie S.H. Physiological cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 1866-9. https://doi.org/10.1128/ AAC.43.8.1866
40. van Doorn H.R., de Haas P.E., Kremer K.F.,
Vandenbroucke-Grauls C.M., Borgdorff M.W., van Soolingen D.R. Public health impact of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains with a mutation at amino-acid position 315 of katG: a decade of experience in The Netherlands. Clin Microbiol Infect. 2006; 12: 769-75. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2006.01495.x
41. Lee J., Ammerman N., Nolan S. Isoniazid resistance without a loss of fitness in Mycobacterium tuberculosis. Nat Commun. 2012; 3: 753.
42. Gagneux S., Long C.D., Small P.M., Van T., Schoolnik G.K., Bohannan B.J. The
competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science. 2006; 312: 1944-6. https://doi.org/ https:// doi.org/ 10.1126/science.1124410.
43. Salvatore P.P., Becerra M. Fitness costs of drug resistance mutations in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: a household-based case-control study. J. Infect. Dis. 2016; 213: 149-55. https://doi. org/10.1093/infdis/jiv347
44. Knight G.M., Colijn C., Shrestha S., Fofana M., Cobelens F., White R.G., Dowdy D.W., Cohen T. Clin Infect Dis. 2015; 61 (3): 147-54. https://doi.org/ 10.1093/cid/ civ579.
Для цитирования: Вишневский Б.И. Компенсаторные мутации как механизм сохранения вирулентности и жизнеспособности лекарственно-устойчивых форм Mycobacterium tuberculosis. Молекулярная медицина. 2022; 20 (2): 19-25. https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-03
Поступила 20 декабря 2021 г.
For citation: Vishnevsky B.I. Compensatory mutations as a mechanism for preserving virulence and viability of drug-resistant forms of Mycobacterium tuberculosis. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (2): 19-25 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-03
