CC BY
15ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
doi: 10.17116/terarkh20158794-10 © Коллектив авторов, 2015
Коморбидность сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний: проблемы диагностики кардиотоксических эффектов химио-и лучевой терапии
И.Е. ЧАЗОВА, Е.В. ОЩЕПКОВА, А.Ю. КАНТОРОВА
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва
Comorbidity of cardiovascular diseases and cancers: Problems in the diagnosis of cardiotoxic effects of chemo- and radiation therapy
I.E. CHAZOVA, E.V. OSHCHEPKOVA, A.YU. KANTOROVA
Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow Аннотация
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и онкологические заболевания (ОЗ) занимают лидирующие позиции по распространенности и причинам смерти в экономически развитых странах, что определяет их высокую медико-социальную значимость для общества. Совершенствование методов ранней диагностики и лечения ОЗ способствовало увеличению безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни этих больных. Вместе с тем появились новые проблемы, в частности развитие различных сердечно-сосудистых осложнений/заболеваний при лечении ОЗ, которые могут ухудшать прогноз у больного и быть самостоятельной причиной смерти. Поиск новых маркеров кардиотоксичности на ранних стадиях, разработка эффективных методов профилактики и персонифицированного лечения больного с ОЗ и ССЗ — проблемы, которые могут быть решены только совместными усилиями кардиологов и онкологов.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, онкологические заболевания, кардиотоксичность, коморбидность.
Cardiovascular diseases (CVD) and cancers are the leaders in their prevalence and the major causes of death in economically developed countries, determining their high sociomedical significance in society. Improvement of methods for the early diagnosis and treatment of cancers has contributed to increases in relapse-free survival and life expectancy in these patients. At the same time, the new problems have emerged particularly in the development of various cardiovascular events/diseases when treating cancer, which may predict worse prognosis in patients and be an independent cause of death. To search for new markers of car-diotoxicity at early stages and to develop effective methods for the prevention and personalized treatment of cancer and CVD are the problems that can be solved only by joint efforts of cardiologists and oncologists.
Key words: cardiovascular disease, cancers, cardiotoxicity, comorbidity.
АГ — артериальная гипертония
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
ДЛЖ — дисфункция левого желудочка
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
КА — коронарные артерии
ЛТ — лучевая терапия
НРС — нарушения ритма сердца
ОЗ — онкологические заболевания
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ССС — сердечно-сосудистая система ТКМ — трансплантация костного мозга ФВ — фракция выброса ХТ — химиотерапия
ХТП — химиотерапевтические препараты ЭхоКГ — эхокардиография
BNP — brain natriuretic peptide (мозговой натрийуретический пептид)
NT-proBNP — N-концевой мозговой натрийуретический пептид
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и онкологические заболевания (ОЗ) занимают лидирующие позиции по распространенности и причинам смерти в экономически развитых странах, что определяет их высокую медико-социальную значимость для общества. Наблю-
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна — д.м.н., проф., зам. ген. дир. по научной работе, дир. Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, чл.-корр. РАН
Ощепкова Елена Владимировна — д.м.н., проф., рук. отд. координации и мониторинга научных программ
дается «омоложение» этих заболеваний. Так, среди умерших от ОЗ более 30% составляют лица трудоспособного возраста моложе 60 лет. По прогнозным оценкам Всемирной организации здравоохранения, онкологическая заболеваемость к 2030 г. может повыситься на 50%, заняв первое место среди причин смертности населения в ряде стран [1].
Контактная информация:
Канторова Анна Юрьевна — к.м.н., м.н.с. отд. координации и мониторинга научных программ; тел.: +7(495)414-6875; e-mail: an.kantorova@gmail.com
Совершенствование методов ранней диагностики и лечения ОЗ за последние годы способствовало увеличению безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни этих больных. Вместе с тем появились новые проблемы, в частности развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при специфическом лечении ОЗ (химио- и лучевая терапия), особенно у пациентов с анамнезом ССЗ. Развитие ССЗ может ухудшать прогноз у больного с ОЗ и быть самостоятельной причиной смерти. Раннее распознавание и лечение ССЗ — чрезвычайно важная составляющая медицинской помощи онкологическим больным.
В последние годы кардиологами и онкологами сформировано междисциплинарное направление, получившее название «кардиоонкология». В 2009 г. создано Международное общество по кардиоонкологии cardioncology.com), задачи которого многочисленны и включают проведение исследований по изучению частоты механизмов развития ССО, а также средств защиты при разных вариантах лечения злокачественных новообразований; разработку рекомендаций и протоколов ранней диагностики и профилактики ССЗ и широкую их популяризацию среди врачей терапевтического и кардиологического профиля; обеспечение международного сотрудничества по проблемам кардиоонкологии и т.д.
Противоопухолевые препараты, приводящие к подавлению роста опухолевых клеток, могут вызывать повреждение здоровых тканей организма. Побочные эффекты химиотерапии (ХТ), такие как миелосупрессия, токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, хорошо известны. Менее известны широкому кругу кардиологов и терапевтов развитие токсического повреждения сердца и сосудов при лечении химиопрепаратами и лучевой терапией (ЛТ) ОЗ. В 1973 г. Е. Ье1так и соавт. первыми описали развитие сердечной недостаточности при лечении ОЗ доксорубимицином. Токсическое действие противоопухолевого лечения на сердечно-сосудистую систему (ССС) может проявляться как вследствие прямого цитотоксиче-ского эффекта, так и опосредованно через повреждение сосудистой стенки, иммунных механизмов и др., приводящих к развитию/прогрессированию систолической дисфункции левого желудочка (ДЛЖ), ишемической болезни сердца, аритмиям, перикардиту, нарушениям процессов реполяризации, артериальной гипертонии [2, 3]. В зависимости от проявления первых признаков поражения сердца различают несколько типов кардиотоксично-сти: острая; подострая, проявляющаяся во время лечения; хроническая и поздняя хроническая кардиотоксичность, симптомы которой проявляются после окончания специфической терапии ОЗ.
Систолическая ДЛЖ может развиваться на фоне лечения многими химиотерапевтическими препаратами (ХТП), применяемыми при ОЗ. Наиболее выраженное цитотоксическое действие оказывают антрациклины, ан-трахиноны, моноклональные антитела, ингибиторы тиро-зинкиназы, алкилирующие препараты и а-интерферон. Антрациклины, такие как доксорубицин или эпируби-цин, вызывают ингибирование ДНК-полимераз и фрагментацию ДНК. Кардиотоксические эффекты антрацик-линов связаны с повреждением кардиомиоцитов свободными радикалами кислорода и перекисного окисления липидов. Данный побочный эффект зависит от дозы и
наблюдается примерно у 1/4 пациентов, получивших суммарную дозу доксорубицина 550 мг/м2 [4]. Риск развития кардиотоксических эффектов антрациклинов выше у пациентов пожилого возраста и при наличии ССЗ. Кардио-токсичность возрастает при комбинированном применении антрациклинов с другими ХТП, обладающими потенциальной кардиотоксичностью, таких как трастузумаб или таксаны [5, 6]. Существуют данные об уменьшении кардиотоксического эффекта антрациклинов на фоне применении дексразоксана [7], особенно у пациентов, получивших дозу доксорубицина более 300 мг/м2 [8].
Митоксантрон — антраквинон, обладающий схожими кардиотоксическими свойствами, подобными антра-циклинам, также дает зависимый от дозы эффект [9]. Тра-стузумаб, ингибитор рецепторов НЕК2/пеи, часто применяемый у больных метастатическим раком молочной железы, в 1/3 случаев способствует развитию кардиомиопа-тии [10]. Важно отметить, что индуцированная трастузу-мабом кардиотоксичность не зависит от дозы и часто является обратимой после отмены препарата. Повторное применение трастузумаба после восстановления систолической функции ЛЖ может хорошо переноситься пациентами [11]. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как имати-ниб, дазатиниб, сунитиниб и лапатиниб, в 8% случаев вызывают развитие сердечной недостаточности [12—16]. Описано развитие зависимой от дозы кардиомиопатии на фоне приема циклофосфамида [17]. Применение интер-ферона-а приводит к развитию обратимой систолической ДЛЖ [18]. Бевацизумаб (ингибитор фактора роста эндотелия сосудов) также способствует развитию сердечной недостаточности у 0,3% пациентов [19]. У пациентов с исходной ДЛЖ риск развития систолической дисфункции на фоне ХТ существенно выше.
Химиотерапевтическое лечение ОЗ может привести к развитию и/или прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС), вызывая коронароангиоспастические реакции, прогрессирование коронарного атеросклероза, дисфункцию эндотелия и других до конца не выясненных механизмов. Ишемия миокарда, ассоциированная с противоопухолевой терапией, наблюдается у пациентов, получающих препараты пуринового ряда, такие как 5-фто-рурацил, ингибитор топоизомеразы и противоопухолевые антибиотики. При применении больших доз 5-фторура-цила существует риск развития дисфункции эндотелия сосудов и коронарного тромбоза. В редких случаях наблюдались смертельные исходы вследствие развития инфаркта миокарда (ИМ) [20]. По данным разных авторов, риск развития ишемии миокарда варьирует от 1 до 68% у пациентов, получавших высокие дозы 5-фторурацила [21, 22]. При назначении 5-фторурацила по поводу ОЗ пациентам с ИБС кардиологам следует проводить тщательный мониторинг состояния ССС с целью раннего выявления признаков ухудшения течения ИБС и предпринимать соответствующие меры. Применение этопозида — ингибитора топоизомеразы также может приводить к развитию вазо-спастической стенокардии и ИМ [23, 24]. В некоторых исследованиях показано, что на фоне лечения блеомицином наблюдалось развитие ИБС и в редких случаях перикардита [25]. Аналогичные осложнения описаны при лечении винбластином [26]. Развитие ишемии миокарда описано на фоне применения бевацизумаба, сорафениба и таксанов [27—29]. Несмотря на то что имеется множество
данных о потенциальных атерогенных эффектах ХТ, не существует единого мнения о механизмах развития ишемии миокарда при ХТ.
Нарушения ритма сердца (НРС) описаны при применении многих ХТП. Аритмии могут быть как прямым результатом кардиотоксичности, например при использовании антрациклинов, так и развития ишемии миокарда и/ или метаболических нарушений. Применение интерлей-кина-2 может приводить к повышению проницаемости сосудистой стенки и уменьшению внутрисосудистого объема крови. На фоне лечения этим препаратом у 10% пациентов наблюдалось развитие наджелудочковых и желудочковых НРС [30]. Лечение ОЗ цисплатином может привести к почечной недостаточности, метаболическим нарушениям, увеличению внутрисосудистого объема жидкости — факторам, способствующим развитию НРС.
Нарушение реполяризации с удлинением интервала QT может быть следствием блокирования ионных каналов химиопрепаратами. Триоксид мышьяка, используемый при лечении острого промиелоцитарного лейкоза, приводит к удлинению интервала QT у 40% пациентов [31].
Нарушения процессов реполяризации в сердце, вызванные ХТ, также могут быть результатом изменений печеночного метаболизма. Иматиниб — ингибитор тиро-зинкиназы, замедляет метаболизм препарата в печени, воздействуя на системы СУР3А4, СУР1А2, СУР2Б6, СУР2С9 и СУР2С19. Одновременное применение имати-ниба и других препаратов, таких как кетоконазол, фено-тиазины или хинолоны, может удлинять интервал QT вследствие нарушения метаболизма в печени этих препаратов [32, 33]. Применение комбинированной терапии с использованием иматиниба обусловливает необходимость тщательного мониторинга параметров электрокардиограммы и уровня печеночных ферментов.
Развитие перикардита описано у пациентов, получавших терапию циклофосфамидом, цитарабином и блеоми-цином [17, 34]. Риск развития перикардита следует ожидать у пациентов с выраженным повреждением миокарда на фоне ХТ.
ХТ рака может приводить к развитию тромбофилий. Тромбоэмболические осложнения чаще развиваются при применении талидомида, леналидомида, вориностата и эрлотиниба [35—37]. Неопластические процессы сами способствуют развитию гипер коагуляции, а ХТП — повреждению сосудистой стенки, что в условиях гиперкоагуляции стимулирует формирование тромбов и как следствие риск развития тромбоэмболии. Рядом авторов рекомендован регулярный прием ацетилсалициловой кислоты больным данной категории. Назначение варфарина, как правило, рекомендуется пациентам с подтвержденной тромбоэмболией [35].
Распространенность артериальной гипертонии (АГ) у онкологических больных составляет 28% [38]. Однако в этот показатель не включены случаи АГ вследствие ХТ. Применение разных групп ХТП приводит к развитию АГ в 8—80% случаев [39]. Основными механизмами развития АГ на фоне применения ХТ являются повышение сосудистого тонуса в ответ на снижение продукции оксида азота (снижается способность сосудистых гладких мышечных клеток к расслаблению); повреждение эндотелия с развитием его дисфункции; повышение симпатической актив-
ности; уменьшение синтеза вазодилатирующих веществ; изменение чувствительности к эндогенным вазопрессо-рам; повышение активности минералокортикоидных рецепторов [40]. Некоторые авторы считают целесообразным назначение небольших доз амлодипина в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II в качестве терапии первого ряда. Препараты этих классов следует с большой осторожностью назначать больным, получающим ХТ ингибиторами кальцинейрина, так как такое сочетание может вызывать тяжелую гиперкали-емию. Препаратами выбора у больных, находящихся на терапии стероидами, являются диуретики, препаратами второго ряда — ингибиторы АПФ и антагонисты минера-локортикоидных рецепторов [41]. АГ при ХТ может носить как транзиторный, так и постоянный характер, что обусловливает необходимость мониторирования уровня артериального давления (АД) и соответственно тщательного контроля антигипертензивной терапии.
Применение ЛТ при ОЗ также может повышать риск развития кардиотоксичности. Радиационное поражение сердца включает развитие не только конструктивного перикардита и фиброза миокарда, но и поражение клапанного аппарата сердца и коронарных артерий (КА).
ЛТ вызывает фиброзное утолщение листков перикарда, что может привести к развитию экссудативного и не-экссудативного перикардита и редко — к тампонаде сердца. Как правило, чаще поражаются правые отделы сердца [42]. С изменением методики проведения ЛТ частота возникновения перикардита снизилась.
Отмечена высокая частота развития диастолической дисфункции миокарда ЛЖ после облучения средостения, как предполагают вследствие развития фиброза миокарда [42, 43]. Фиброзные изменения могут также затрагивать клапанный аппарат сердца. Поражение клапанов левых отделов сердца наблюдается чаще, чем правых [42].
В литературе имеются данные о высоком риске развития ИБС, во многих случаях протекавшей клинически бессимптомно со смертельным исходом у больных с болезнью Ходжкина и раком молочной железы, получавших ЛТ [44, 45]. Повреждение эндотелиальных клеток служит ключевым механизмом в повреждении КА. Развитие ИБС может быть прямым результатом воздействия облучения на органы грудной клетки, в том числе у молодых пациентов без факторов риска. У них выявляются устьевые поражения КА и других структур сердца.
Предполагается, что одновременное применение ЛТ и ХТ способствует потенцированию кардиотоксических эффектов [46].
Разрабатываются методы диагностики поражения сердца при лечении ОЗ. В качестве инструментальных методов используют электро- и эхокардиографию (ЭхоКГ), магнитно-резонансную томографию сердца, сцинтигра-фию миокарда и в редких случаях биопсию.
Одним из наиболее чувствительных маркеров повреждения миокарда являются тропонин (I и Т) и определение его концентрации в сыворотке крови — один из ценных методов в диагностике острого ишемического повреждения миокарда, в частности при ИМ. Повышение уровня тропонина в сыворотке крови может быть маркером развития кардиотоксичности на фоне применения ХТП, используемых для лечения ОЗ [47]. У паци-
ентов, получающих ХТ с потенциально кардиотоксич-ными цитостатическими препаратами в высоких дозах, в 30% случаев наблюдается повышение уровня тропонина [48, 49]. Механизмы, приводящие к увеличению концентрации тропонина у онкологических больных при ХТ и после ее окончания, точно не изучены [50]. Отсутствие данных об изменении КА, в большинстве случаев нормальные показатели электро- и ЭхоКГ у пациентов перед проведением высокодозной ХТ, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, скорее всего указывают на отсутствие ишемической основы как причины гипертропонинемии [49]. Ишемиче-ская природа повреждения миокарда при ХТ опровергает и то, что повышение уровня тропонина может наблюдаться через 1 мес и более после окончания лечения [51], тогда как при остром коронарном синдроме нормализация уровня тропонина происходит в течение 10 дней после острой фазы ИМ. Наиболее достоверной выглядит гипотеза о том, что ХТП оказывают острое токсическое воздействие непосредственно на кардиомиоциты, приводя к их некрозу. Получены данные о том, что чем раньше после окончания ХТ наблюдается повышение уровня тропонина, тем выше вероятность развития в последующем ДЛЖ [49]. Вместе с тем имеются и другие данные, что риск развития кардиопатии тем выше, чем позже регистрируется повышение уровня данного маркера после окончания ХТ. Так, если повышение уровня тропонина в сыворотке крови определяется спустя 1 мес после окончания лечения, то риск развития клинически значимой патологии сердца составляет 85% в течение 1 года наблюдения [52].
Еще одним маркером кардиотоксичности при ХТ может быть использовано семейство натрийуретических белков. Предсердный, С-концевой натрийуретический и мозговой пептиды — гормоны, секретируемые желудочками и предсердиями сердца, а также эндотелиальными клетками сосудов регулируют водно-солевой обмен и опосредованно — уровень АД. При увеличении давления в камерах сердца, например при ДЛЖ, происходит стимуляция секреции натрийуретических пептидов. Из всех белков этой группы наибольшей специфичностью и чувствительностью для определения дисфункции сердца (хронической сердечной недостаточности) обладает мозговой натрийуретический пептид (BNP — brain natriuretic peptide). В крови определяют концентрации BNP и N-концевого мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), образующегося путем отщепления от предшественника мозгового натрийуретического белка активного BNP. С конца 90-х годов XX столетия предпринимались попытки использовать NT-proBNP и BNP для оценки кардиотоксичности при лечении ОЗ [53, 54]. Выявлено повышение уровня этих пептидов у пациентов, получавших терапию антрациклинами в кумулятивной дозе более 450 мг/м2 [55] и циклофосфамидом в режиме кондиционирования [56], а также после аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ). Повышенный уровень пептидов может сохраняться после окончания лечения в течение длительного периода времени — факт, неблагоприятный для прогноза. Ряд авторов считают, что BNP и NT-proBNP являются более чувствительными показателями развития кардиотоксичности, чем уровень тропонина и данные ЭхоКГ [55, 57]. Следует иметь в виду и другие воз-
можные причины повышения уровня BNP, например почечную недостаточность [56].
Электрокардиография является доступным, экономичным и легко выполнимым исследованием, которое целесообразно выполнять для оценки и мониторинга острой и отсроченной кардиотоксичности [50]. Наиболее часто регистрируются разнообразные НРС: синусовая та-хи- и/или брадисистолия, предсердная экстрасистолия. Однако следует учитывать, что эти изменения могут быть следствием и других нарушений у больного с ОЗ (электролитные нарушения, лихорадка, анемия, инфекция и др.). Частота выявления выраженных НРС, при которых требуется назначение антиаритмической терапии, составляет 1% [58]. К ним относятся желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий. Из нарушений проводимости сердца наиболее часто встречаются атриовентрикулярная блокада разной градации, в том числе полная, синоатриальная блокада и внутрижелудочковые блокады [59, 60]. Кроме того, часто регистрируются изменения сегмента ST, зубца T и снижение вольтажа комплекса QRS [59].
ЭхоКГ применяют для оценки состояния сердца при лечении ОЗ и в отдаленном периоде. Протокол ЭхоКГ у онкологических больных не отличается от такового при обследовании больных с ССЗ. При использовании высокодозной ХТ и аутологичной ТКМ особое внимание уделяется показателям систолической и диастолической функции ЛЖ [61, 62] — фракции выброса (ФВ), скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ и их соотношения [62, 63]. ФВ менее 40—45% может быть противопоказанием к проведению специфической терапии ОЗ [58]. В ряде случаев в выявлении фиброза кольца митрального клапана, развившегося в вследствие лечения ОЗ, может помочь импульсно-волновая тканевая допплерография [64].
Рассмотренные лабораторные и инструментальные методы диагностики относительно недорогие и широко применяются для оценки структурно-функционального состояния сердца при лечении ОЗ. К более дорогостоящим и реже используемым методам относятся магнитно-резонансная томография сердца и сцинтиграфия миокарда с использованием радиофармпрепаратов, меченных технецием-99т.
Профилактика кардиотоксического действия включает ряд мероприятий, начиная с этапа отбора пациентов для проведения специфической противоопухолевой терапии, мониторинга во время лечения, после его завершения и в отдаленном периоде.
Отбор больных с ОЗ для высокодозной химио- и ЛТ и аутологичная ТКМ — один из наиболее важных этапов не только для достижения эффекта лечения, но и лучшей его переносимости [50]. Это особенно актуально для пациентов пожилого возраста. Тщательный сбор анамнеза и изучение медицинской документации, имеющейся у больного, может помочь выявить ССЗ и факторы, предрасполагающие к развитию кардиотоксичности. Всем больным ОЗ до начала противоопухолевого лечения необходимо оценить состояние ССС, включая клинический статус, проведение электрокардиографии, суточного монитори-рования электрокардиограммы по Холтеру для выявления нарушений ритма и/или проводимости сердца [56—66]. ЭхоКГ должна проводиться у больных, которым планируется лечение антрациклинами, трастузумабом, ингибито-
рами тирозинкиназы, противоопухолевыми антибиотиками или ТКМ. ФВ ЛЖ менее 40—45% служит абсолютным противопоказанием к ТКМ [50]. ЭхоКГ целесообразно выполнять до и после введения доксорубицина в суммарной дозе более 150 мг/м2 [67, 68].
Оценку состояния ССС необходимо проводить даже в отсутствие клинических симптомов ССЗ. Показано, что в ряде случаев наблюдается бессимптомное развитие систолической ДЛЖ на раннем этапе лечения ХТ, показатели которой значительно улучшаются после его окончания [69].
Регулярная оценка кардиоспецифичных биомаркеров, включая определение концентрации тропонина и на-трийуретического пептида, может быть эффективным методом ранней диагностики кардиотоксичности у пациентов, получавших ХТ такими препаратами, как антраци-клины [49, 70].
Специфической медикаментозной профилактики кардиотоксичности на фоне ЛТ и ХТ, а также при ТКМ в настоящее время не существует. Кардиотоксические эффекты ХТ в некоторых случаях могут быть уменьшены путем назначения до, во время и после ХТ ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина или в-адрено-блокаторов [52, 71, 72]. Имеются данные об эффективном применении ингибиторов АПФ в качестве профилактики кардиотоксических эффектов антрациклинов [52, 73, 74]. В одном из небольших исследований получены данные о нейтрализации негативного кардиотоксического эффекта циклофосфамида при назначении эналаприла в суточной дозе 10 мг продолжительностью в течение 18 мес даже у больных с исходно сниженной ФВ ЛЖ, у которых в конце лечения и последующего наблюдения отмечалась положительная динамика ФВ [75]. В другом исследовании показано, что назначение карведилола предотвращало прогрессирующее ухудшение функции ЛЖ, связанное с лечением антрациклинов [71]. В настоящее время проводится исследование OVERCOME [76], которое может дать ответ на вопрос об эффективности комбинированной терапии
эналаприлом и карведилолом с целью предупреждения или уменьшения симптомов кардиотоксичности. Ведутся работы по применению стволовых клеток для лечения индуцированной антрациклинами кардиомиопатии [77].
В настоящее время нет четких рекомендаций по профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших химиотерапевтическое лечение [35—37].
Лечение ССО после ХТ, ЛТ, ТКМ проводится в соответствии с современными рекомендациями, с учетом ряда особенностей. Так, при развитии ИМ в раннем периоде после аутологичной ТКМ не показана антиагрегантна, антикоагулянтная и тромболитическая терапия из-за наличия тромбоцитопении. По этой же причине невозможно проведение эндоваскулярного лечения [50].
Заключение
За последние годы в мире накапливаются данные о развитии различных ССО при лечении ОЗ. Нередко эти осложнения становятся самостоятельным заболеванием с неблагоприятным прогнозом для больного. При этом ОЗ может быть в состоянии устойчивой ремиссии или излечения. ССЗ в анамнезе и пожилой возраст — факторы, повышающие риск развития кардиотоксических эффектов специфического лечения ОЗ.
Понимание взаимного влияния ОЗ и ССЗ при их сочетании имеет большое значение для эффективного лечения пациентов данной категории.
Увеличение продолжительности жизни людей, постарение населения, увеличение частоты развития ОЗ и ССЗ, появление новых химиотерапевтических методов лечения рака обусловливают необходимость поиска прогностических факторов кардиотоксичности, ее новых маркеров на ранних стадиях, разработки эффективных методов профилактики и лечения с использованием принципов персонифицированного подхода. Эти проблемы могут быть решены только совместными усилиями кардиологов и онкологов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Информационный бюллетень №297 СМИ ВОЗ Февраль 2012 г. Russian (Informacionnyj bjulleten' N297 SMI VOZ Fevral' 2012 g.).
2. Hong RA, Limura T, Sumida KN, Eager RM. Cardio-Oncology/ Onco-Cardiology. Clin Cardiol. 2010;33:733-737.
3. Yeh ETH, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53:2231-2247.
4. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003;97:2869-2879.
5. Seidman A, Hudis C, Pierri MK et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002;20: 1215-1221.
6. Giordano SH, Booser DJ, Murray JL et al. A detailed evaluation of cardiac toxicity: a phase II study of doxorubicin and one- or
three- hour- infusion paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2002;8:3360-3368.
7. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO et al. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines.Co-chrane Database Syst Rev 2005; CD003917. http://www.co-chrane.org. Accessed April 16, 2008.
8. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol. 2009;27:127-145.
9. van Dalen EC, van der Pal HJH, Bakker PJM et al. Cumulative incidence and risk factors of mitoxantrone-induced cardiotoxicity in children: a systematic review. Eur J Cancer. 2004;40:643-652.
10. Guglin M, Hartlage G, Reynolds C et al. Trastuzumab-induced cardiomyopathy: not as benign as it looks? A retrospective study. J Card Fail. 2009;15:651-657.
11. Ewer MS, Vooletich MT, Durand J et al. Reversibility of trastu-zumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol. 2005;23:7820-7826.
12. Perez EA, Koehler M, Byrne J et al. Cardiac safety of lapatinib: pooled analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc. 2008;83:679-686.
13. Atallah E, Durand J, Kantarjian H et al. Congestive heart failure is a rare event in patients receiving imatinib therapy. Blood. 2007;110:1233-1237.
14. Khakoo AY, Kassiotis CM, Tannir N et al. Heart failure associated with sunitinib malate: a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor. Cancer. 2008;112:2500-2508.
15. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007;370: 2011-2019.
16. Kantarjian H, Cortes J, Kim D et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-montth median follow-up. Blood. 2009;113: 6322-6329.
17. Gottdiener JS, Appelbaum FR, Ferrans VJ et al. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch Intern Med. 1981;141:758-763.
18. Sonnenblick M, Rosin A. Cardiotoxicity of interferon. A review of 44 cases. Chest. 1991;99:557-561.
19. Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:792-799.
20. Van Cutsem E, Hoff PM, Blum JL et al. Incidence of cardiotoxicity with the oral fluoropyrimidine capecitabine is typical of that reported with 5-fluorouracil. Ann Oncol. 2002;13:484-485.
21. Ang C, Kornbluth M, Thirlwell MP et al. Capecitabine-induced cardiotoxicity: case report and review of the literature. Curr Oncol. 2010;17:59-63.
22. Tsibiribi P, Descotes J, Lombard-Bohas C et al. Cardiotoxicity of 5-fluorouracil in 1350 patients with no prior history of heart disease. Bull Cancer. 2006;93:E27-E30.
23. Schwarzer S, Eber B, Greinix H et al. Non-Q-wave myocardial infarction associated with bleomycin and etoposide chemotherapy. Eur Heart J. 1991;12:748-750.
24. Yano S, Shimada K. Vasospastic angina after chemotherapy by with carboplatin and etoposide in a patient with lung cancer. Jpn Circ J. 1996;60:185-188.
25. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P et al. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst. 2007;99:206-214.
26. Subar M, Muggia FM. Apparent myocardial ischemia associated with vinblastine administration. Cancer Treat Rep. 1986;70: 690-691.
27. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst. 2007;99: 1232-1239.
28. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:125-134.
29. Arbuck SG, Strauss H, Rowinsky E et al. A reassessment of cardiac toxicity associated with Taxol. J Natl Cancer Inst Monogr. 1993;15:117-130.
30. Lee RE, Lotze MT, Skibber JM et al. Cardiorespiratory effects of immunotherapy with interleukin-2. J Clin Oncol. 1989;7:7-20.
31. Soignet SL, Frankel SR, Douer D et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocyte leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:852-3860.
32. McLellan RA, Drobitch RK, Monshouwer M et al. Fluoroquinolone antibiotics inhibit cytochrome P450-mediated microsomal drug metabolism in rat and human. Drug Metab Dispos. 1996;24:1134-1138.
33. Fang J, Gorrod JW. Metabolism, pharmacogenetics, and metabolic drug-drug interactions of antipsychotic drugs. Cell Mol Neu-robiol. 1999;19:491-510.
34. Reykdal S, Sham R, Kouides P. Cytarabine-induced pericarditis: a case report and review of the literature of the cardio-pulmonary complications of cytarabine therapy. Leuk Res. 1995;19:141-144.
35. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia. 2008;22:414-423.
36. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.
37. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: 3109-3115.
38. Brookes L. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) data on hypertension. In: American Society of Hypertension 18th Annual Scientific Session, 2003.
39. Whitworth JA, Mangos GJ, Kelly JJ. Cushing, cortisol and cardiovascular disease. Hypertension. 2000;36:912-916.
40. Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med. 2003;139:761-776.
41. Grossman EMF. Management of drug-induced and iatrogenic hypertension. In: Hypertension primer. 3d ed. Dallas, TX: Lippincott Williams & Wilkins. 2003:516-519.
42. Veinot JP, Edwards WD. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases. Hum Pathol. 1996;27:766-773.
43. Heidenreich PA, Hancock SL, Vagelos RH et al. Diastolic dysfunction after mediastinal irradiation. Am Heart J. 2005;150: 977-982.
44. Gyenes G, Fornander T, Carlens P et al. Detection of radiation-induced myocardial damage by technetium-99m sestamibi scin-tigraphy. Eur J Nucl Med. 1997;24:286-292.
45. Cuzick J, Stewart H, Rutqvist L et al. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. J Clin Oncol. 1994;12:447-453.
46. Hooning MJ, Botma A, Aleman BMP et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99:365-375.
47. Dolci A, Dominici R, Cardinale D et al. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use. Am J Clin Pathol. 2008;130(5):688-695.
48. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy. J Am Coll Cardiol. 2000;36(2):517-522.
49. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 2004;109:2749-2754.
50. CapxeBCK™ В.О., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П. Кардиотоксичность высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации костного мозга при он-
когематологических заболеваниях. Клиническая онкогемато-логия. 2013;6(3):324-332.
51. Auner HW, Tinchon C, Linkesch W et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies. Ann Hematol. 2003;82(4):218-222.
52. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al. Prevention of highdose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006;114:2474-2481.
53. Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T et al. Elevated B-type natri-uretic peptide levels after anthracycline administration. Am Heart J. 1998;136(2):362-363.
54. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur J Haematol. 1998;61(5):347-353.
55. Horacek JM, Pudil R, Tichy M et al. Biochemical markers and assessment of cardiotoxicity during preparative regimen and he-matopoietic cell transplantation in acute leukemia. Exp Oncol. 2007;29(3):243-247.
56. Snowden JA, Hill GR, Hunt P et al. Assessment of cardiotoxicity during hematopoietic cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant. 2000;26(3):309-313.
57. Zver S, Zadnik V, Bunc M et al. Cardiac toxicity of high-dose cy-clophosphamide in patients with multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2007;85(5):408-414.
58. Munker R, Lazarus HM, Atkinson K. The BMT Data Book. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2009:237.
59. Kupari M, Volin L, Suokas A et al. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocardiographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings. Bone Marrow Transplant. 1990;5(2):91-98.
60. Styler MJ, Topolsky DL, Crilley PA et al. Transient high grade heart block following autologous bone marrow infusion. Bone Marrow Transplant. 1992;10(5):435-438.
61. Chung T, Lim WC, Sy R et al. Subacute cardiac toxicity following autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with normal cardiac function. Heart. 2008;94(7):911-918.
62. Pihkala J, Saarinen UM, Lundstrom U et al. Effects of bone marrow transplantation on myocardial function in children. Bone Marrow Transplant. 1994;13(2):149-155.
63. Zver S, Zadnik V, Cernelc P et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide and melphalan in patients with multiple myeloma treated with tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation. Int JHematol. 2008;88(2):227-236.
64. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). M.; 2010:428.
65. Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer. 2002;95:1592-1600.
66. Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS et al. Review of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy. Oncology. 1996;53:461-470.
67. van Dalen EC, van den Brug M, Caron HN et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: comparison of recommendations for monitoring cardiac function during therapy in paediatric oncology trials. Eur J Cancer. 2006;42:3199-3205.
68. Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R et al. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Childrens Cancer Study Group. Pediatrics. 1992;89(5 pt 1):942-949.
69. Guarneri V, Lenihan DJ, Valero V et al. Long-term cardiac tol-erability of trastuzumab in metastatic breast cancer: the M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol. 2006;24: 4107-4115.
70. Nousiainen T, Vanninen E, Jantunen E et al. Natriuretic peptides during the development of doxorubicin-induced left ventricular diastolic dysfunction. J Intern Med. 2002;251:228-234.
71. Donmez A, Zoghi M, Cagirgan S et al. The effect of hematopoietic progenitor cells' temperature on cardiac arrhythmias in patients given peripheral blood progenitor cells. Transfus Apher Sci. 2006;34(3):245-251.
72. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y et al. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubi-cin, vincristine, and prednisolone. Cancer. 2005;104:2492-2498.
73. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ et al. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol. 2004;22(5):820-828.
74. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE et al. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2002;20(23):4517-4522.
75. Kakavas PW, Ghalie R, Parrillo JE et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors in bone marrow transplant recipients with depressed left ventricular function. Bone Marrow Transplant. 1995;15(6):859-861.
76. Bosch X, Esteve J, Sitges M et al. Prevention of chemotherapy-induced left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol: rationale and design of the OVERCOME trial. J Card Fail. 2011;17(8):643-648.
77. De Angelis A, Piegari E, Cappetta D et al. Anthracycline cardio-myopathy is mediated by depletion of the cardiac stem cell pool and is rescued by restoration of progenitor cell function. Circulation. 2010;121:276-292.
Поступила 26.02.2015
