CC BY
62
uDC 616.12-008 -056.52
Казанцева М.Л., Ощепкова Е.В., Саидова М.А., Авалян А.А, Чазова И.Е.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ (>1 ГОДА)
институт клинической Кардиологии им. А.л. мяснишд ФгБу «национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» минздрава россии, г. москва, россия
РЕЗЮМЕ
Онкологические и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин смертности населения во многих странах мира, включая Российскую Федерацию [1]. За последние годы в мире отмечается снижение смертности от онкологических заболеваний (ОЗ) благодаря ранней диагностике, разработке и внедрению новых технологий и терапевтических стратегий лечения (химиотерапия, таргетная и лучевая терапии). Среди больных с ОЗ, получивших химио- и лучевую терапии, одной из ведущих причин неблагоприятного прогноза, включая смерть, являются ССЗ [2-5]. Отдаленные последствия кардиотоксических
эффектов противоопухолевой терапии (химио-, лучевая терапия) снижают выживаемость и качество жизни больных, перенесших онкологические заболевания. Таким образом, ранняя диагностика и своевременное выявление кардиотоксического эффекта, после проведенного противоопухолевого лечения является одной из основных задач кардиоонкологии.
Ключевые слова: кардиоонкология, кардиотоксичность, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, онкология, технология спекл трекинг, лучевая терапия, химиотерапия.
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна академик РАН, профессор, д.м.н., директор института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова руководитель отдела гипертонии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121552,Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а.
Ощепкова Елена Владимировна д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела гипертонии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а.
Саидова Марина Абдулатиповна д.м.н., профессор, руководитель отдела ультразвуковых методов исследования института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а.
Авалян Ани Ашотовна аспирант отдела ультразвуковых методов исследования института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а.
Автор, ответственный за связь с редакцией: Казанцева Мария Леонидовна аспирант отдела гипертонии института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, e-mail: [email protected], 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д.15А.
Для цитирования: Казанцева М.Л., Ощепкова Е.В., Саидова М.А., Авалян А.А, Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения после противоопухолевой терапии у онкологических больных в отдаленные сроки (>1 года). Евразийский кардиологический журнал. 2019, Сентябрь 25; 3:50-57 [Trans. into Eng. ed.: Kazantseva M.L., Oshchepkova E.V., Saidova M.A., Avalyan A.A., Chazova I.E. Long-Term Cardiovascular Complications In Oncologic Patients After Antitumor Therapy (>1 Year). Eurasian heart journal. 2019, September 25; 3:58-64]
ВВЕДЕНИЕ
Онкологические и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции среди причин смертности населения во многих странах мира, включая Российскую Федерацию [1]. За последние годы в мире отмечается снижение
смертности от онкологических заболеваний (ОЗ) благодаря ранней диагностике, разработке и внедрения новых технологий и терапевтических стратегий лечения (химиотерапия, таргетная и лучевая терапии). В исследовании SEER Cancer Statistics Review проведен анализ результатов лечения боль-
ных с раком молочной железы (РМЖ) за период с 1975 по 2016 гг., который показал, что 5 летняя выживаемость после постановки диагноза на ранней стадии этого заболевания в США увеличилась с 79% в 1990 г. до 89,9% в 2015 г. [3,6,7]. Ожидается, что число выживших онкологических больных в течение следующего десятилетия увеличится в мире примерно на 30% [8].
Среди больных с ОЗ, получивших химио- и лучевую терапии, одной из ведущих причин неблагоприятного прогноза, включая смерть, являются ССЗ [2-5]. Наиболее распространенным ССЗ во всем мире, включая РФ, является артериальная гипертония (АГ). По данным исследования ЭССЕ среди населения нашей страны в возрасте 24-64 лет у 45,4% мужчин и у 41,6% женщин выявлена АГ[9]. В силу этого АГ часто сочетается с ОЗ. Так, по данным Е. МоиЬтуаг и соавт., у 30% онкологических больных встречалась АГ [10]. АГ может сочетаться с ОЗ, так и развиваться и прогрессировать в процессе противоопухолевого лечения. В ретроспективном исследовании, проведенном Hequet с соавт. в 2004 г, среди 141 больного, пролеченных ан-трациклинами по поводу лимфомы, спустя 5 лет у 18% диагностирована АГ, из них у 60% - субклиническая кардиомиопатия, что свидетельствовало о том, что АГ является фактором риска кардиотоксичности [11]. Аналогичные данные были получены в другом исследовании. Smitz с соавт. показали, что у больных с лимфомой и АГ, получивших лечение комбинированной терапией ^)-СН0Р (ритуксимаб, циклофосфамид, доксору-бицин, винкристин и преднизолон) чаще регистрировалось снижение ФВ ЛЖ (в 19,7% случаев), чем у больных без АГ (в 6,6%случаев). Анализ данного исследования также показал, что АГ явилась причиной задержки, назначения менее интенсивной химиотерапии (ХТ) и даже ее отмены [12]. Результаты приведенных исследований, а также многих других позволили заключить, что АГ является одним из факторов риска развития кардиотоксичности при противоопухолевом лечении [13].
Смертность у больных ОЗ с ССЗ может быть, как следствием кардиотоксического эффекта проводимой противоопухолевой терапии, так и прогрессированием ранее имеющихся ССЗ.
Определение, риски и осложнения кардиотоксичности
Кардиотоксичность (КТ) - собирательный термин, включающий в себя все нежелательные явления со стороны сердечнососудистой системы (ССС), возникшие на фоне или после противоопухолевого лечения. Наиболее частыми клиническими вариантами кардиотоксичности являются дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность (СН) и АГ [14]. ХТ может осложняться нарушениями ритма и проводимости сердца, развитием инфаркта миокарда (ИМ), тромбозом глубоких вен (ТВГ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).
Различают острую, раннюю, отсроченную (позднюю) [1]. Также различают субклиническую КТ[15].
Острая КТ развивается примерно у 1% больных во время противоопухолевого лечения, чаще имеет обратимый характер [1]. В течение 1 года развивается ранняя КТ, а спустя 1 год и позже, так называемая, отсроченная (поздняя) КТ [15]. По механизму действия на миокард, химиопрепараты условно делят на два типа. К I типу (необратимый тип) относятся препараты с прямым токсическим действием на миокард, это преимущественно антрациклиновые антибиотики. Данные препараты запускают процесс апоптоза кардиомиоцитов, способствуют снижению сократительной способности сохранившихся кар-диомиоцитов, все это приводит к необратимой дисфункции миокарда. Степень повреждения миокарда зависит от кумму-лятивной дозы химиопрепарата. Ко II типу (обратимый тип) относятся препараты с частичной повреждающей способностью кардиомиоцитов. Степень повреждения миокарда в данном случае не зависит от куммулятивной дозы. К этой группе препаратов относятся моноклональные антитела (преимущественно транстузумаб), ингибиторы киназ (сунитимиб) и другие [1,16]. Учитывая, высокую эффективность антрациклинов при
Таблица 1. Факторы риска развития кардиотоксичности [1]:
Сердечно-сосудистые заболевания • Сердечная недостаточность с сохранной и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) • Бессимптомная дисфункция ЛЖ (ФВ<50 или высокий уровень BNP) • ИБС (верифицированная) • АГ и АГ с гипертрофией ЛЖ • Кардиомиопатия • Саркоидоз с поражением сердца • Умеренная или тяжелая патология клапанов с гипертрофией ЛЖ или поражением ЛЖ • Выраженные нарушения ритма и проводимости сердца
Факторы риска связанные с образом жизни • курение • злоупотребление алкоголем • ожирение • сидячий образ жизни
Кардиоваскулярные факторы риска • Возраст (<18 лет; >50 лет для транстузумаба; >65 лет для антрациклинов) • Семейный анамнез раннего ССЗ (<50 лет) • Сахарный диабет • Гиперхолестеринемия
Противоопухолевое лечение, проводимое ранее • антрациклиновыми антибиотиками • лучевая терапия грудной клетки и/или средостения.
Примечание: АГ - артериальная гипертония; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЛЖ - левый желудочек.
евразийский кардиологический журнал
EURASIAN HEART JOURNAL
лечении злокачественных новообразований, эти препараты включены во многие схемы лечения онкологических больных.
Один из наиболее часто встречаемых онкологических заболеваний среди женщин - РМЖ, который стабильно занимает лидирующие позиции в структуре женской смертности. Кар-диотоксичность при РМЖ возникает, в основном, при лечении антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин), которые входят в основные схемы лечения этого заболевания. Разработаны предикторы КТ при использовании антрациклин-содержащей терапии, к которым относятся помимо предикторов, указанных в табл.1, кумулятивная доза препарата, скорость и режим введения. В ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России с 2016 г. проводится исследование по поиску ранних маркеров и факторов риска кардиотоксичности у больных с тройным негативным РМЖ и АГ, пролеченных антраци-клинсодержащей ХТ. В этом исследовании было подтверждено, что большая кумулятивная доза доксирубицина (антрациклин) вызывает большее повреждение миокарда (острая кардиоток-сичность), особенно у больных РМЖ с АГ [17].
Диагностика, профилактика и лечение поздней КТ у больных РМЖ с АГ, как наиболее часто сочетающихся ОЗ и ССЗ, недостаточно изучены. В последнее время особое внимание уделяется поиску наиболее информативных предикторов развития поздней КТ с использованием определения биомаркеров, спекл-трекинг эхокардиографии, в двумерном и трехмерном режимах.
Поздняя кардиотоксичность
Наибольшее количество работ посвящено изучению острой и ранней кардиотоксичности ХТ. В связи с увеличением продолжительности жизни больных ОЗ представляется важным изучение влияния противоопухолевой терапии на ССС у больных, в отдаленные сроки после противоопухолевого лечения с целью улучшения прогноза больных, перенесших противоопухолевое лечение.
Поздняя КТ может варьировать от субклинической дисфункции миокарда до терминальной стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН), развития ИМ, АГ и других ССЗ, влияющих на продолжительность и качество жизни. Следует отметить, что большинство исследований по поздней КТ проведены у больных, перенесших ОЗ в детском и подростковом возрастах [18-24]. Эти исследования формируют основные представления о частоте возникновения и факторах риска поздней КТ.
В одном из самых крупных исследований, проведенном в США (включено 14 000 больных), лечившихся от ОЗ различных локализаций в период с 1970 г. по 1986 г., было показано, что у данной группы больных в последующем отмечается уменьшение продолжительности жизни в сочетании с высокими рисками развития хронических неинфекционных заболеваний [56-57].
В ретроспективном исследовании было показано, что спустя 15-25 лет у больных, перенесших лечение по поводу злокачественных новообразований (различной локализации) в детском и подростковом возрастах, смертность от ССЗ была в 8,2 раза выше, чем у их сверстников [25,26]. Armstrong GT. с соавт. при исследовании 14 359 больных, перенесших противоопухолевое лечение по поводу ОЗ, также было показано уменьшение продолжительности жизни и большая частота развития хронических неинфекционных заболеваний, включая АГ, ИБС и
др. Например, 24-летний больной, перенесший рак в детском возрасте, имел частоту угрожающих жизни или смертельных событий такую же, как его 50-летний брат. Эти авторы продемонстрировали, что спустя 35 лет после перенесенного ОЗ риск развития ХСН был выше в 10,9 раз (95% ДИ 4,5-26,0) по сравнению с родными братьями и сестрами того же возраста. [20].
Проспективное исследование Mulrooney D.A., Yeazel M.W., KawashimaT с соавт. пролило свет на основные исходы КТ в поздние сроки, в особенности у тех больных, которым проводилось лечение антрациклиновыми антибиотиками и лучевой терапией. Так, показано, что риски были значительно выше в плане развития ХСН (ОШ 5.9, 95% ДИ 3,4-9,6) , инфаркта миокарда (ОШ 5.0, 95% ДИ 3,3-11,9) и патологии клапанного аппарата (ОШ 4.8, 95% ДИ 3,0-7,6) [27].
В аналогичном по дизайну исследовании, проведенном Berthe М. с соавт., приняло участие 1474 больных, которым в детском возрасте был установлен диагноз лимфомы Ходжки-на. Обследование проводилось спустя 18,7 лет от момента постановки диагноза. Данное исследование также подтвердило, что риски ИМ, ХСН у этих больных были значительно выше по сравнению с общей популяцией. [21].
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) КТ при противоопухолевом лечении, развивающаяся в поздние сроки, была представлена разделах «дисфункции миокарда», «болезни сосудов» и «патологии клапанного аппарата».
К группе «дисфункция миокарда» относят дисфункцию ЛЖ и ХСН. У больных с ОЗ и лечением антрациклиновыми антибиотиками в анамнезе, сохраняется пожизненный риск развития дисфункции ЛЖ и ХСН [22,24].
Частота развития дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) при лечении антрациклинами зависит от суммарной дозы препарата. Так например для доксорубицина: при суммарной дозе 400мг/м2 риск развития ДЛЖ составляет 3-5%; при суммарной дозе 550 мг/м2 риск развития ДЛЖ - 26%; а при суммарной дозе 700 мг/ м2 - 18-48%. Для липосомальных антрациклинов при суммарной дозе >900 мг/м2 риск развития ДЛЖ составляет 2%.
Частота возникновения ДЛЖ при лечении моноклональны-ми антителами (транстузумаб) может варьировать от 1,7% до 20,1%. Для анкилирующих средств, таких как циклофосфамид риск развития ДЛЖ составляет от 7% до 28%. [1].
Развитие ХСН с развернутой клинической картиной может произойти спустя 10 лет от момента проведенной терапии [28].
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению ОЗ и КТ больным, получившим лечение ХТ, рекомендован мониторинг состояния ССС с проведением визуализации сердца и определением биомаркеров с целью ранней диагностики субклинической СН [1].
К группе заболеваний «болезни сосудов» и «патология клапанного аппарата» относят КТ, в основном резвившаяся вследствие лучевой терапии (ЛТ). Кардиотоксичность ЛТ в отдаленные сроки проявляется атеросклеротическим поражением коронарного русла и дегенеративными изменения клапанного аппарата.
Рассматривают несколько механизмов развития КТ при ЛТ. Одним из основных является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [29]. При эндотелиальной дисфункции развивается отек эндотелиальных клеток, происходит повышение проницаемости и отложение фибрина в интерстиции, что в конечном итоге приводит к формированию фиброза. Увеличение супе-
роксидов и пероксидов представляет собой еще один каскад реакций, формирующий эндотелиальную дисфункцию, через выработку активных форм кислорода [30] и ядерного фактора «каппа би» (Nf-kB) [31]. Кроме того, цитокины и факторы роста (трансформирующий ростовой фактор ß1 (TGFbl) и интерлейкин 1ß (IL-1ß)), могут стимулировать пролиферацию эндотелия, пролиферацию фибробластов, отложение коллагена и фиброз, приводя к прогрессированию поражения в сосудистой стенке [32]. Все эти реакции формируют вторичное системное воспаление с повышением уровня провоспалитель-ных цитокинов IL-6, С-реактивного белка (CRP), фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и противовоспалительного цитокина IL-10 [33].
В облученных коронарных артериях пролиферация интимы и фиброз приводят к сужению просвета, в них чаще наблюдается потеря гладкомышечных клеток и адвентициальный фиброз [34]. Комбинированный эффект облучения и традиционных факторов риска ССЗ может значительно ускорить атеросклероз индуцированный ЛТ [35].
Патология клапанного аппарата формируется вследствие эндотелиального повреждения и фиброзирования его тканей вследствие тех же механизмов, которые участвуют в поражении сосудов при ЛТ. Кроме того, лучевая терапия является мощным стимулятором для прокальцинирующих факторов, таких как остеопонтин, RUNX2 и щелочная фосфатаза, регулирующих кальциевый обмен, что приводит к деструкции и кальцинированию клапанного аппарата [36].
У больных с анамнезом медиастинального облучения, даже при отсутствии симптомов, спустя 5 лет после лечения и последующие каждые 5 лет рекомендовано обследование для выявления ИБС [1], которая может развиться в первые 10 лет. У больных моложе 50 лет и в более старшем возрасте латентный период может быть больше. При РМЖ после ЛТ наиболее характерно поражение среднего и дистального сегментов передней нисходящей артерии. При развитии ИБС риск смерти возрастает в 2 раза, а относительный риск смерти от ИМ - в 2,2-8,8 раз [37].
Обращает на себя внимание, что в разделе «болезни сосудов» в рекомендациях ЕОК отсутствуют данные о развитии или прогрессировании АГ в поздние сроки, которая ранее регистрировалась у больных с ОЗ.
Патология клапанного аппарата встречается достаточно часто: 1% через 10 лет, 5% через 15 лет , 6% через 20 лет после ЛТ. Частота клапанных пороков резко возрастает через 20 лет после ЛТ. Для аортальной недостаточности легкой степени частота составляет 45%, для умеренной и тяжёлой - 15%, для стеноза аортального клапана - 16%, легкой митральной недостаточности -48%, недостаточности клапана легочной артерии легкой степени - 12% [37]. Средний интервал до постановки диагноза после медиастинальной ЛТ составляет 22 года.
Мониторирование структурно-функционального состояния сердца методом трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) у больных, получивших ЛТ по поводу ОЗ, должно проводится через 10 лет после облучения и каждые 5 лет в последующем [1,37].
Методы диагностики поздней кардиотоксичности
Для выявления острой и ранней кардиотоксичности применяется определение таких биомаркеров, как: Тропонин Т, Тропо-
нин I, однако они не информативны для выявления поздней КТ [38]. Определение BNP/NT-proBNP для выявления СН является общепризнанным [39]. В ряде исследований изучалась роль NT-proBNP как неивазивного метода выявления поздней КТ. В ретроспективном исследовании Amal Z. с соавт. проведено изучение концентрации NT-proBNP и тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД) как маркеров развития поздней КТ у 90 больных, перенесших ОЗ в детском возрасте и получивших противоопухолевое лечение (антрациклиновые антибиотики и лучевая терапия). У 30% из них наблюдалось повышение уровня NT-proBNP, который коррелировал с более молодым возрастом на момент постановки диагноза, высокой кумулятивной дозой антрациклина, а также с проводимой лучевой терапией [40]. Аналогичный результат был получен в исследовании Sherief с соавт., в котором было выявлено бессимптомное повышение NT-proBNP у 20% из 50 выживших больных, прошедших лечение по поводу онкологического заболевания [41]. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, в котором у 13% из 122 выживших детей с ОЗ в отделенные сроки после противоопухолевого лечения было выявлено повышение NT-proBNP. Вместе с тем, авторы этого исследования не получили значимой связи между возрастом и повышением NT-proBNP. Однако, была выявлена четкая связь повышение NT-proBNP с более высокой куммулятивной дозой антрациклинов [42]. Следует отметить, что в приведенных выше исследованиях авторы указывают на бессимптомное повышение NT-proBNP, что можно расценивать субклиническую стадию СН. Кроме того, в годы проведения этих исследований не были еще приняты диагностические критерии степени повышения BNP/NT-proBNP в диагностике СН. Изучение роли NT-proBNP как раннего маркера поздней субклинической кардиотоксичности продолжает изучаться, на сегодняшний день определение этого маркера может быть рекомендовано при проведении скрининга у больных с ОЗ, получивших антрациклин-содержащую химиотерапию в анамнезе [1].
Трансторакальную эхокардиографию (ТТЭхоКГ) рекомендуется проводить как исходно (до противоопухолевого лечения), так и при последующем динамическом наблюдении больных с ОЗ. Алгоритм диагностики структурно-функционального состояния сердца начинается с оценки ФВ ЛЖ по методу Simpson's Biplan. По данным Европейской ассоциации по визуализирующим методам и Американского общества эхокар-диографии в кардиологии снижение ФВ ЛЖ более 10% от исходного уровня и снижение менее 53% являются признаками развития КТ на фоне противоопухолевого лечения [43]. Несколько отличаются диагностические критерии КТ ЕОК: снижение ФВ ЛЖ более 10% от исходного уровня и ниже 50% [43]. Вместе с тем показано, что ФВ ЛЖ недостаточно чувствительна для выявления ранних изменений (субклинической КТ) в сократительной способности миокарда [44]. Используемая в последнее время технология спекл-трекинг эхокардиография (СТЭ) в двумерном (2D) и трехмерном режимах (3D) более чувствительна к изменениям, предшествующим снижению ФВ ЛЖ [45]. 2D-^ применяется для оценки параметров деформации ЛЖ. Наиболее изученным параметром деформации является показатель глобальной продольной деформации (GLS). Относительное процентное снижение GLS >15% от исходного считается патологическим и является маркером ранней субклини-
ЕВРАзИйСКИй КАРДИОЛОГИЧЕСКИй жУРНАЛ EURASIAN HEART JOURNAL
ческой дисфункции ЛЖ [1]. Но снижение показателя GLS не является показанием для коррекции или отмены проводимой химиотерапии. В ряде исследований продолжается изучение этого показателя. Главное ограничение технологии СТЭ - это снижение информативности метода у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. Преимущество 3D-^ перед 2D-^ в комплексной оценке всех параметров деформации ЛЖ (радиальной продольной и циркулярной) при записи трехмерного эхокардиографического изображения из одной апикальной позиции. С помощью 3D-ЭхоКГ также можно определить такой параметр деформации как площадь глобальной деформации (GAS - Global Area Strain) [16]. В настоящее время этот метод недостаточно изучен, проводятся исследования в этом направлении.
Всем больным, прошедшим противоопухолевое лечение, показано проведение электрокардиограммы (ЭКГ) при плановом осмотре до и после проведенной химиотерапии. Изменения на ЭКГ являются неспецифичными для кардиотоксичности. Однако, при выявлении таких изменений как: тахикардия, изменения сегмента ST-T, нарушения ритма и проводимости у данной категории больных, может свидетельствовать о развитии поздней КТ [1].
Одним из современных методов, оценивающий структурно-функциональное состояние сердца и позволяющий выявлять фиброзно-рубцовые изменения миокарда, которые могут иметь прогностическое значение применительно к нарушениям функций ЛЖ является МРТ [1]. Однако дифференциальная диагностика диффузного фиброза при антрациклиновом поражении сердца и другого генеза с помощью МРТ в настоящее время затруднительна. Роль МРТ в оценке кардиотоксичности противоопухолевого лечения является малоизученным и требует дальнейших исследований.
Профилактика и лечение кардиотоксичности химиотерапии
В настоящее время активно изучаются лекарственные препараты для профилактики кардиотоксичности. Имеющиеся данные исследований по классам препаратов противоречивы, однако стоит отметить, что все они имеют небольшую выборку и короткую продолжительность наблюдения. В ряде исследований доказаны кардиопротективные свойства блока-торов рецептора ангиотензина II (кардесартан, телмисартан), ингибиторов ангиотензинпревращающий фермента (ИАПФ) (эналаприл) и бета-блокаторов (карведилол, небиволол) [4650]. В исследовании OVERCOM лечение эналаприлом и кар-ведилолом предотвращало развитие КТ возникшей в следствии проводимой ХТ [50]. Вместе с тем, в исследовании MANTICORE-101 было показано, что периндоприл и бисопро-лол не предотвращают ремоделирование ЛЖ у больных с ОЗ на фоне проводимой ХТ [51]. В одном из наиболее крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований PRADA, посвященном первичной профилактике дисфункции миокарда, вызванной антрациклинами, с использованием блокаторов рецептора ангиотензина II, продемонстрирован кардиопротективный эффект кандесартана. В исследование было включено 130 больных РМЖ в ранней стадии без ССЗ. Больные были рандомизированы в группы, получавшие канде-сартан, метопрололасукцинат, комбинацию этих препаратов а также плацебо на фоне адъювантной химиотерапии (в состав
которой входили антрациклины). В качестве первичной конечной точки рассматривали показатель ФВ ЛЖ, оценивающийся с помощью МРТ. В группе плацебо снижение ФВ ЛЖ составило 2,6% (95% доверительный интервал 1,5-3,8), в группе кандесартана - 0,8% (95% доверительный интервал 0,4-1,9). Различия между группами достигли статистической значимости (р=0,026). Метопопрол не оказал подобного эффекта [48].
В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-кон-тролируемым исследовании с использованием ИАПФ (лизино-прил) и бета-блокаторов (карведилол) была продемонстрирована эффективность профилактики данными препаратами у больных, в анамнезе которых проводилась антрациклин-со-держащая ХТ. В исследовании приняли участие 468 женщин с РМЖ, среднего возраста 51±10,7 лет. Больные были рандо-мизированны в группы, получавшие плацебо, лизиноприл или карведилол. Частота развития КТ не различалась в подгруппах, однако у больных, получивших антрациклин-содержащую химиотерапию, терапия карведилолом и лизиноприлом снижала вероятность развития КТ (частота КТ в группе плацебо составила 47%, в группе лизиноприла 37%, в группе карведилола 31%). Кроме того, на фоне применения лизиноприла (ОШ 0.53 (95% ДИ 0,30-0,94; p = 0.015) и карведилола (ОШ 0.49 (95% ДИ 0,27-0,89; p = 0,009) КТ развивалась позже. На фоне приема как лизиноприла, так и карведилола достоверно реже происходила отмена химиотерапии [52].
На сегодняшний день, единственный препарат, одобренный FDA (Food and Drug Administration) и EMEA (European Medicines Agency) для профилактики КТ при антрациклиновой химиотерапии, является дексразоксан, представляющий собой циклическое производное элиленаминтетрауксуной кислоты. Этот препарат оказывает кардиопротективное действие за счет ин-гибирования комплекса антрациклин-топоизомераза 2ß-ДНК. Дексразоксан рекомендован при РМЖ, если куммулятивная доза доксорубицина более 300мг/м2 или эпирубицина 540 мг/ м2 [50]. Однако следует отметить, что применение препарата дексразоксан имеет существенное ограничение, так как дек-сразоксан снижает эффективность противоопухолевой терапии. Дексразоксан может быть рекомендован только в случае невозможности заменить антрациклины на другие препараты на фоне уже достигнутой высокой кумулятивной дозы. Все выше сказанное наряду с необходимостью введения высоких доз дексразоксана, в 10 раз превышающих дозы антрациклинов, привело к тому, что препарат не получил широкого распространения. Проводятся исследования по изучению комбинированного препарата валсартан-сакубитрил [53] и ивабрадина [54-55] с целью возможной профилактики КТ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Отдаленные последствия кардиотоксических эффектов противоопухолевой терапии (химио-, лучевая терапия) снижают выживаемость и качество жизни больных, перенесших онкологические заболевания. В настоящее время, является актуальным изучение не только ранних, но и поздних карди-отоксических эффектов, а также их раннее выявление и профилактика.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Jose Luis Zamorno, Patrizio Lancellotti, Daniel Rodriguez Munoz, Victor Aboyans, Riccardo Asteggiano et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatment and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. European Heart Journal. 2016,August 26. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211.
2. JemalA, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005; 294:12551259. doi:10.1001/jama.294.10.1255
3. Siegel R, DeSantis C, Virgo K, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:220-241. doi: 10.3322/caac.21149
4. Jemal A, Ward E, Thun M. Declining death rates reflect progress against cancer [serial online]. PLoS One. 2010;5:e9584. doi: 10.1371/journal.pone.0009584.
5. Bodai BI, Tuso P. Breast cancer survivorship: a comprehensive review of long-term medical issues and lifestyle recommendations. Perm J. 2015;19:48-79. doi: 10.7812/ TPP/14-241
6. Howlader N, Ries LAG, Mariotto AB, Reichman ME, Ruhl J, Cronin KA. Improved estimates of cancer-specific survival rates from population-based data. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1584-1598. doi: 10.1093/jnci/djq366.
7. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29. doi: 10.3322/caac.21254.
8. Force T, Kolaja KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:111126. doi: 10.1038/ nrd3252.
9. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10:4-12. / Chazova I.Ye, Zhernakova Yu.V, Oshchepkova E.V. The prevalence of risk factors for cardiovascular diseases in the Russian population of patients with arterial hypertension. Cardiology. 2014; 10: 4-12 [in Russian].
10. Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I, et al. Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004;291(20):2441-7. doi:10.1001/jama.291.20.2441
11. Hequet O, Le Q. H, Moullet I. et al., "Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults," Journal of Clinical Oncology, vol. 22, no. 10, pp. 18641871,2004. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1096
12. Szmit S, Jurczak W., Zaucha J. M. et al., "Pre-existing arterial hypertension as a risk factor for early left ventricular systolic dysfunction following (R)-CHOP chemotherapy in patients with lymphoma," Journal of the American Society of Hypertension, vol. 8, no. 11, pp. 791-799,2014. DOI: 10.1016/j. jash.2014.08.009
ФВЕНТАВИС
• Синтетический аналог простациклина с селективным действием и благоприятным профилем эффективности и безопасности для лечения ЛАГ и ХТЭЛГ3'13
• Выраженное улучшение при монотерапии у пациентов, не получавших ранее лечение ЛАГ-специфическими препаратами1
Вентавис / Уеп1ау|5. Международное непатентованное наименование: Илопрост / Иоргоэ!. Лекарственная форма: раствор для ингаляций, 1 мл раствора содержит 10 мкг илопроста. Показания. Лечение среднетяжелой и тяжелой стадии легочной гипертензии в следующих случаях: идиопатическая (первичная) артериальная легочная гипертензия, семейная артериальная легочная гипертензия; артериальная легочная гипертензия, обусловленная заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов; легочная гипертензия вследствие хронических тромбозов и/или эмболий легочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения. Противопоказания. Патологические состояния, при которых воздействие препарата Вентавис на тромбоциты может повысить риск кровотечения (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травма, внутричерепное кровоизлияние]; тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в предыдущие 6 месяцев; декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии надлежащего врачебного контроля; тяжелые аритмии; подозрение на застой крови в легких; цереброваскулярные осложнения (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инсульт] в предыдущие 3 месяца; легочная гипертензия вследствие легочной вено-окклюзионной болезни; врожденные или приобретенные пороки клапанов сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, которые не обусловлены легочной гипертензией: повышенная чувствительность к илопросту или другим компонентам препарата; дети и подростки до 18 лет [в связи с тем, что опыт применения ограничен]. С осторожностью. Нарушение функции печени и почечная недостаточность у пациентов, нуждающихся в проведении диализа; артериальная гипотензия; ХОБЛ; тяжелая бронхиальная астма. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются вазодилатация, головная боль и кашель. Также очень часто встречались: кровотечения*, боли в грудной клетке, тошнота, боль в челюсти / тризм, периферические отеки. Часто: головокружение, артериальная гипотензия*, обморок, тахикардия, ощущение сердцебиения, одышка, фаринголарингеальная боль, раздражение в горле, диарея, рвота, раздражение слизистой оболочки рта и языка, включая боль, кожная сыпь, боль в горле. Отпускается по рецепту врача. Регистрационный номер: Л С Р-005775/10. Актуальная версия инструкции от 16.01.2017. Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Байер Фарма АГ, Германия. Производитель: Берлимед С.А., Испания. Подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению. * Данные случаи представляли собой угрожающие жизни и/или смертельные случаи.
Дополнительную информацию можно получить по адресу: АО «БАЙЕР», 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: +7 (495] 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202. wvw.pharma.bayer.ru. Для получения подробной информации по механизму действия, побочным эффектам и другим разделам вы можете обратиться к полной инструкции по медицинскому применению препарата Вентавис.
Информация представлена в соответствии с результатами рандомизированных контролируемых клинических исследований. Термин «выраженное улучшение» подразумевает статистически значимое улучшение, наблюдавшееся по первичнои конечной точке эффективности в клиническом исследовании ингаляционного илопроста AIR1, которая состояла из: увеличения как минимум на 10% дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и улучшения функционального класса по NYHA, при отсутствии ухудшения клинического состояния или смерти в течение 12 недель исследования (исследовались пациенты с III и IV функциональным классом по NYHA; в исследовании использовался плацебо контроль]. В исследовании AIR-2, в подгруппе пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией, 2-летняя выживаемость составила 91,4% (детальная информация приведена в исследовании).3 Для полного и достаточного понимания изложенной выше информации необходимо изучить указанные источники.
ЛАГ - легочная артериальная гипертензия; ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия.
а Необходимо ознакомится с инструкцией по медицинскому применению к препарату Вентавис, в частности, с показаниями кприменению.
Источники: 1. Horst Olschewski et aL. Inhaled lloprost for Severe Pulmonary Hypertension. N Engl J Med. 2002; 347: 322-9. 2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Вентавис [версия от 29.08.2013]. Регистрационный номер: ЛСР-005775/10.3. Horst Olschewski et al. Long-term therapy with inhaled lloprost in patients with pulmonary hypertension. Respiratory Medicine. 2010; 104:731-740.
L.RU.MKT.11.2017.0525 РЕКЛАМА
ЕВРАзИйСКИй КАРДИОЛОГИЧЕСКИй жУРНАЛ EURASIAN HEART JOURNAL
13. Robin K. Kuriakose, Rakesh C. Kukreja, Lei Xi. Potential Therapeutic strategies for hypertension-exacerbated cardiotoxicity of anticancer drugs. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016. D0l:10.1155/2016/8139861
14. Чазова И.Е., Тюляндин С.А, Виценя М.В. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечнососудистых осложнений противоопухолевой те- рапии. Часть I. Системные гипертензии. 2017; 14 (3): 6-20. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20/ Chazova I.Ye, Tyulyandin S.A., Vitsenia M.V. et al. Clinical Manual for Diagnosis, Prevention and Treatment of Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Part I. Systemic Hypertension. 2017; 14 (3): 6-20. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20 [in Russian].
15. Авалян А.А, Кириллова М.Ю., Шитов В.Н. и др. Поиск ранних маркеров кардиотоксичности противоопухолевого лечения у больных раком молочной железы в
зависимости от уровня артериального давления. Системные гипертензии. 2017; 14 (3): 21-27. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21-27/Avalyan A.A, Kirillova M.Yu, Shitov V.N. et al. Markers of early cardiotoxicity in patients with breast cancer undergoing chemotherapy depending on blood pressure level. Systemic Hypertension. 2017; 14 (3): 21-27. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21-27. [in Russian].
16. Авалян А.А, Саидова М.А., Ощепкова Е.В, Чазова И.Е., Современные подходы к кардиотоксичности индуцированной химиотерапией, у больных раком молочной железы. Евразийский кардиологический журнал, 2018, Сентябрь 20. 3:50-55/Avalyan A.A., Saidova M.A., Oshepkova E.V., Chazova I. Ye. Modern approaches to detecting early subclinical cardiotoxicity induced by chemotherapy in patients with breast cancer. Eurasian cardiological journal. 2018, September 20; 3: 56-61[in Russian].
17. Авалян А.А., Ощепкова Е.В., Саидова М.А. и др. Оценка субклинической кардиотоксичности антрациклинсодер-жащей химиотерапии рака молочной железы в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина и исходного уровня артериального давления. Системные гипертензии. 2018; 15 (4): DOI: 10.26442/2075082X.2018.4.000021/ Avalyan AA, Oshchepkova E.V., Saidova M.A. et al. Evaluation of subclinical cardiotoxicity in patients with breast cancer and arterial hypertension in two regimens of anthracycline- containing chemotherapy. Systemic Hypertension. 2018; 15 (4): DOI: 10.26442/2075082X.2018.4.000021 [in Russian].
18. Lipshultz S. E., Landy D. C., Lopez-Mitnik G., et al. Cardiovascular status of childhood cancer survivors exposed and unexposed to cardiotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(10):1050-1057. DOI: 10.1200/jm.2010.33.7907.
19. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109:3122-3131. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9
20. Armstrong GT, Kawashima T, Leisenring W, et al. Aging and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal events in the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2014;32:1218-1227. doi: 10.1200/jm.2013.51.1055.
21. Berthe M.P. Aleman, Alexandra W. van den Belt-Dusebout et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin Lymphoma. Blood First Edit, 2006, November 21. DO110.1182. blood-2006-07034405.
22. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97:2869-2879. doi: 10.1002/cncr.11407
23. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CT, Heller G, Murphy ML. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 1991;266:1672 - 1677. doi:10.1001/ jama.1991.03470120074036
24. Barac A, Murtagh G, Carver JR, Chen MH, Freeman AM, Herrmann J, Iliescu C, Ky B, Mayer EL, Okwuosa TM, Plana JC, Ryan TD, Rzeszut AK, Douglas PS. Car- diovascular health of patients with cancer and cancer survivors: a roadmap to the next level. J Am Coll Cardiol 2015;65:2739 - 2746. doi: 10.1016/j.jacc.2015.04.059
25. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:38083815. DOI: 10.1200/JCO.2006.10.4976
26. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109:3122-3131. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095
27. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T, et al. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ. 2009,339: b4606-10.1136. doi: 10.1136/bmj.b4606.
28. de Azambuja E, Ameye L, Diaz M, et al. Cardiac assess- ment of early breast cancer patients 18 years after treatment with cyclophosphamide-, methotrexate-, fluorouracil- or epirubicin-based chemo- therapy. Eur J Cancer 2015;51:2517-2524. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.011
29. Paris F, Fuks Z, Kang A, et al. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. Science 2001;293(5528):2937. DOI: 10.1126/science.1060191
30. Hatoum OA, Otterson MF, Kopelman D, et al. Radiation induces endothelial dysfunction in murine intestinal arterioles via enhanced production of reactive oxygen species. Arterioscler Thromb Vasc Biol2006;26(2):28794. doi: 10.1161/01. ATV.0000198399.40584.8c
31. Weintraub NL, Jones WK, Manka D. Understanding radiation-induced vascular disease. J Am Coll Cardiol 2010;55(12):1237 9. doi: 10.1016/j.jacc.2009.11.053
32. Basavaraju SR, Easterly CE. Pathophysiological effects of radiation on atherosclerosis development and progression, and the incidence of cardiovascular complications. Med Phys 2002;29(10):2391 403. doi: 10.1118/1.1509442
33. Hayashi T, Morishita Y, Kubo Y, et al. Long-term effects of radiation dose on inflamma- tory markers in atomic bomb survivors. Am J Med 2005;118(1):83 6. doi: 10.1016/j. amjmed.2004.06.045
34. Brosius FC, Waller BF, Roberts WC. Radiation heart disease. Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients who received over 3,500 rads to the heart. Am J Med 1981;70(3):519 30.
35. Amromin GD, Gildenhorn HL, Solomon RD, Nadkarni BB. The synergism of X-irradiation and cholesterol-fat feeding on the development of coronary artery lesions. J Atheroscler Res 1964;4:325 34. doi: 10.1016/0002-9343(81)90574-x
36. Cosyns B., Dulgheru R. The Impact of Radiotherapy. Anticancer Treatments and Cardiotoxicity. 2017. Elsevier Inc. DOI: 10.1016/ B978-0-12-802509-3.00005-4
37. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP etal. European Society of Cardiology Working Groups on Nuclear Cardiology and Cardiac Computed Tomography and Cardiovascular Magnetic Resonance, American Society of Nuclear Cardiology, Society for
Cardiovascular Magnetic Resonance, Society of Cardiovascular Computed Tomography. Expert consensus for multimodality imagmg evaluation of cardiovascular complicalions of radiotherapy in adults: a report from the European Associaiion of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013; 14:721-40. doi: 10.1093/ehjci/jet123.
38. Moazeni et al Anthracycline induced cardiotoxicity: biomarkers and "Omics" technology in the era of patient speci c care. Clin Trans Med (2017) 6:17 DOI 10.1186/s40169-017-0148-3 17
39. Ledwidge M, Gallagher J, Conlon C et al. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial. JAMA 2013;310:66-74. Doi : 10.1001/jama.2013.7588
40. Amal Zidan et al. NT-proBNP as early marker of subclinical late cardiotoxicity after doxorubicin therapy and mediastinal irradiation in childhood cancer survivors. PMC Published online 2015 Apr 16. DOI: 10.1155/2015/513219.
41. Sherief L. M, Kamal A. G, Khalek E. A., Kamal N. M, Soliman A. A. A, Esh A. M. Biomarkers and early detection of late onset anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Hematology.2012;17(3):151-156. DOI: 10.1179/102453312X1 3376952196412.
42. Mavinkurve-Groothuis A. M. C., Groot-Loonen J., Bellersen L., et al. Abnormal nt-pro-bnp levels in asymptomatic long-term survivors of childhood cancer treated with anthracyclines. Pediatric Blood and Cancer. 2009;52(5):631-636. DOI: 10.1002/pbc.21913.
43. Juan Carlos Plana et al. Expert Consensus for Multimodality Imaging Evaluation of Adult Patients during and after Cancer Therapy: A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging J Am SocEchocardiogr. 2014;27:91139. Doi : 10.1016/j.echo.2014.07.012
44. Cardinale D, Colombo A,Lamantia G. et al. Anthracyclineinduced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am CollCardiol. 2010;55:213-20. doi: 10.1016/j.jacc.2009.03.095
45. Ciro Santoro1 et al. 2D and 3D strain for detection of subclinical anthracycline cardiotoxicity in breast cancerpatients: a balance with feasibility. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging, Volume 18, Issue 8, 2017, Pages 930-936, doi. org/10.1093/ehjci/jex033
46. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, Lamantia G, Colombo N, Civel-li M et al. Prevention of High-Dose Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity in High-Risk Patients by Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Circulation. 2006;114 (23):2474-81. DOI: 10.1161/circulationaha.106.635144
47. Cadeddu C, Piras A, Mantovani G, et al. Protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on epirubicin induced inflammation, oxidative stress, and early ventricular impairment. American Heart Journal. 2010;160 (3):487.e1-487. e7. DOI: 10.1016/j.ahj.2010.05.037
48. Gulati G, Heck SL, Ree AH, et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, doubleblind clinical trial of candesartan and metoprolol. European Heart Journal. 2016;37 (21):1671-80. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehw022
49. Kalay N, Basar E, Ozdogru I et al. Protective Effects of Carvedilol Against Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2006;48 (11):2258-62. DOI: 10.1016/j.jacc. 2006.07.052
50. Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domenech A, Ortiz-Perez JT, de Caralt TM et al. Enalapril and Carvedilol for Preventing Chemotherapy-In- duced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malig- nant Hemopathies. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61 (23):2355-62. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.072
51. Pituskin E, Mackey JR, Koshman S et al. Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardio-Oncology Research (MANTICORE 101 - Breast): A Randomized Trial for the Prevention of Trastuzumab-Associated Cardiotoxicity. Journal of Clinical Oncology. 2017;35 (8):870-7. DOI: 10.1200/ JCO.2016.68.7830
52. Maya Guglin, Jeffrey Krischer, Roy Tamura et al Randomized Trial of Lisinopril Versus Carvedilol to Prevent Trastuzumab Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer. JACC .Volume 73, Issue 22, June 2019 DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.495
53. Ayalasomayajula S, Langenickel T, Pal P, Boggarapu S, Sunkara G. Cli- nical Pharmacokinetics of Sacubitril/Valsartan (LCZ696): A Novel Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor. Clinical Pharmacokinetics. 2017;56 (12):1461-78. DOI: 10.1007/s40262-017-0543-3
54. Swedberg K, Komajda M, Böhm M et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT):a randomised placebo-controlled study. The Lancet. 2010;376 (9744):875-85. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1.
55. Васюк Ю. А, Несветов В. В., Школьник Е. Л., Школьник Л. Д., Варлан Г. В., Гендлин Г. Е. и др. Возможности селективного ингибитора ионн ых f-каналов синусового узла ивабрадина в профилактике антрациклиновой кардиотоксичности у больных раком молочной железы. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2017;13 (2):184-90. / Vasyuk Yu. V., Nesvetov V. V., Shkolnik E. L., Shkolnik L. D., Varlan G. V, Gendlin G. E. et al. Possibilities of ivabradine, a selective inhibitor of ionf-channels of sinus node, in prevention of anthracycline cardiotoxicity in patients with breast cancer. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13 (2):184-90. DOI: 10.20996/1819-6446-2017-13-2-184-190 [in Russian].
56. Robison LL, Armstrong GT, Boice JD, et al. The Childhood Cancer Survivor Study: a National Cancer Institute-supported resource for outcome and intervention research. J Clin Oncol 2009;27:2308-18. doi: 10.1007/s11764-012-0250-x
57. Leisenring WM, Mertens AC, Armstrong GT, et al. Pediatric cancer survivorship re- search: experience of the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009;27: 2319-27. doi: 10.1007/s11764-014-0354-6
Принята к публикации: 27.08.2019 г.
uDC 616.12-008 -056.52
Kazantseva M.L., Oshchepkova E.V., Saidova M.A., Avalyan A.A., Chazova I.E.
LONG-TERM CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN ONCOLOGIC PATIENTS AFTER ANTITUMOR THERAPY (> 1 YEAR)
A.L. Myasnikov Clinical Cardiology Institute Federal state Budgetary Institution «National Medical Research Center of Cardiology,» Russian Ministry of Healthcare, Moscow, Russia
SUMMARY
Oncological and cardiovascular diseases (CVD) hold a leading position among the causes of mortality in many countries of the world, including the Russian Federation [1]. In recent years, a decrease in mortality due to oncologic diseases (OD) is noted around the world thanks to early diagnostics, as well as to the development and implementation of new technologies and therapeutic treatment strategies (chemotherapy, targeted and radiation therapy). Among patients with OD who received chemotherapy and radiation therapy, CVD is one of the leading causes of poor prognosis, including lethal outcomes [2-5]. The long-term
cardiotoxic effects of antitumor therapy (chemotherapy, radiation therapy) reduce the survival rate and quality of life of patients who suffer from cancer. Thus, early diagnostics and timely detection of the cardiotoxic effects that follow antitumor treatment is one of the main tasks of cardio-oncology.
Keywords: cardio-oncology, cardiotoxicity, arterial hypertension, heart failure, oncology, speckle tracking technology, radiation therapy, chemotherapy.
Information about the author:
Chazova Irina Yevgenievna Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, MD, Director of the A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Head of the Hypertension Department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Research Center for Cardiology at the Russian Ministry of Healthcare, 15a 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia.
Oshchepkova Elena Vladimirovna MD, Professor, Chief Researcher at the Hypertension Department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Research Center for Cardiology at the Russian Ministry of Healthcare, 15a 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia.
Saidova Marina Abdulatipovna MD, Professor, Head of the Department for Ultrasonic Research Methods, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Research Center for Cardiology at the Russian Ministry of Healthcare, 15a 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia.
Avalyan Ani Ashotovna Post-Graduate, Department for Ultrasonic Research Methods, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Research Center for Cardiology at the Russian Ministry of Healthcare, 15a 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia.
Corresponding author: Kazantseva Maria Leonidovna Post-Graduate, Hypertension Department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Federal State Budgetary Research Center for Cardiology at the Russian Ministry of Healthcare, email: [email protected], 15a 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia.
For citation: Казанцева М.Л., Ощепкова Е.В., Саидова М.А., Авалян А.А, Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения после противоопухолевой терапии у онкологических больных в отдаленные сроки (>1 года). Евразийский кардиологический журнал. 2019, Сентябрь 25; 3:50-57 [Trans. into Eng. ed.: Kazantseva M.L., Oshchepkova E.V., Saidova M.A., Avalyan A.A., Chazova I.E. Long-Term Cardiovascular Complications In Oncologic Patients After Antitumor Therapy (>1 Year). Eurasian Heart Journal. 2019, September 25; 3:58-64]
INTRODUCTION
Oncological and cardiovascular diseases (CVD) hold a leading position among the causes of mortality in many countries of the world, including the Russian Federation [1]. In recent years, a decrease in mortality due to oncologic diseases (OD) is noted around the world thanks to early diagnostics, as well as to the development and implementation of new technologies and therapeutic treatment strategies (chemotherapy, targeted
and radiation therapy). A study by the SEER Cancer Statistics Review analyzed the treatment results of patients with breast cancer (BC) over the period from 1975 to 2016, which showed that the 5-year survival rate following an early-stage diagnosis of the disease in the United States increased from 79% in 1990 to 89.9% in 2015 [3, 6, 7]. The number of surviving cancer patients is expected to increase by roughly 30% around the world over the next decade [8].
Among patients with OD who received chemotherapy and radiation therapy, CVD is one of the leading causes of poor prognosis, including lethal outcomes [2-5]. The most common CVD worldwide, including the Russian Federation, is arterial hypertension (AH). According to the ESSE study, 45.4% of men and 41.6% of women showed hypertension among the population of our country aged 24-64 [9]. For that reason, hypertension is often associated with OD. Thus, according to E. Mouhayar et al., hypertension occurred in 30% of cancer patients [10]. AH may both occur in combination with OD, as well as develop and progress over the course of antitumor treatment. In a retrospective study by Hequet et al., 2004, among 141 patients treated with anthracyclines for lymphoma, 18% were diagnosed with hypertension 5 years after treatment with 60% of them manifesting subclinical cardiomyopathy, indicating that hypertension is a risk factor for cardiotoxicity [11]. Similar data were yielded in another study. Smitz et al. showed that patients with lymphoma and AH who received a combination therapy of (R)-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone), showed a more frequent decrease in LVEF (19.7% of all cases) than patients without hypertension (6.6% of all cases). Analysis of that study also showed that hypertension entailed a delay in ordering chemotherapy, ordering less intensive chemotherapy (CT) and even its cancellation [12]. The results of the above studies, as well as many others, have made it possible to conclude that hypertension is one of the risk factors for the development of cardiotoxicity during antitumor treatment [13].
Mortality in OD patients with CVD may be due to the cardiotoxic effect of antitumor therapy or the progression of previously-existing CVD.
Definition, risks and complications of cardiotoxicity
Cardiotoxicity (CT) is a collective term that encompasses all adverse manifestations of the cardiovascular system (CVS) occurring during or after antitumor treatment. The most common clinical manifestations of cardiotoxicity are left ventricular dysfunction, heart failure (HF), and hypertension [14]. CT can be complicated by cardiac arrhythmias and conduction, myocardial infarction (MI), deep vein thrombosis (DVT), and pulmonary embolism (PE).
Acute, early, delayed (late) CT are discrete [1]. Subclinical CT is also discrete [15].
Acute CT develops in approximately 1% of all patients during antitumor treatment, and is commonly reversible [1]. Early CT develops over the course of 1 year, with so-called delayed (late) CT manifesting after 1 year of chemotherapy treatment and beyond [15]. According to its mechanism of action on the myocardium, chemotherapy is conditionally divided into two types. Type I (irreversible type) includes drugs with a direct toxic effect on the myocardium; these are mainly anthracycline antibiotics. These drugs trigger the process of apoptosis of the cardiomyocytes and promote a reduction in the contractility of preserved cardiomyocytes, all of which leads to irreversible myocardial dysfunction. The degree of myocardial damage depends on the cumulative dose of the chemotherapy drug. Type II (reversible type) includes drugs featuring a partial damaging ability with respect to cardiomyocytes. The degree of myocardial damage in this case does not depend on the cumulative dose of the drug. That group of drugs includes monoclonal antibodies (mainly trastuzumab), kinase inhibitors (sunitinib) and others [1, 16]. Given the high effectiveness of anthracyclines in the treatment of malignant neoplasms, these drugs are included in many treatment regimens for cancer patients.
One of the most common oncological diseases among women is breast cancer, which consistently occupies a lead position in the structure of female mortality. Cardiotoxicity accompanying breast cancer occurs mainly during treatment with anthracyclines (doxorubicin, epirubicin), which form part of the main treatment regimens for the disease. CT predictors have been developed using anthracycline-containing therapy, which, in addition to the predictors listed in Table 1, include the cumulative dose of the drug, as well as the rate and mode of its administration. Since 2016, the A.L. Myasnikov Federal State Budgetary Institution Scientific Research Center for Cardiology at the Russian Ministry of Healthcare has been conducting a study to search for early markers and risk factors of cardiotoxicity in patients with triple negative breast cancer and hypertension treated with anthracycline-containing chemotherapy. In that study, it was confirmed that a
Table 1. Risk factors for the development of cardiotoxicity [1]:
Cardiovascular diseases (CVD) • Heart failure with a preserved and reduced left ventricular (LV) ejection fraction (EF) • Asymptomatic LV dysfunction • (PV <50 or high BNP) • IHD (verified) • AH and AH with LV hypertrophy • Cardiomyopathy • Heart sarcoidosis • Moderate or severe valve pathology with LV hypertrophy or LV lesion • Severe arrhythmias and perturbations of cardiac conduction
Lifestyle risk factors • Smoking • Alcohol abuse • Obesity • Sedentary lifestyle
Cardiovascular risk factors • Age (< 18 years; > 50 years for trastuzumab; • > 65 years for anthracyclines) • Family history of early CHD (< 50 years) • Diabetes • Hypercholesterolemia
Previous tumor treatment with • Anthracycline antibiotics • Radiation therapy of the chest and/or mediastinum.
Note: AH - arterial hypertension; CHD - coronary heart disease; LV - left ventricle.
EBPA3MMCKMM KAPMMOnomVECKMtf KYPHAn EURASIAN HEART JOURNAL
large cumulative dose of doxorubicin (anthracycline) causes greater myocardial damage (acute cardiotoxicity), especially in patients with breast cancer (BC) and hypertension [17].
Diagnostics, prevention and treatment of late CT in patients with BC and AH, as the most frequently combined OD and CVD, is not well understood. Lately, special attention has been paid to searching for the most informative predictors of the development of late cT using biomarker definitions, speckle tracking echocardiography, in two-dimensional and three-dimensional modes.
Late cardiotoxicity
Most of the work has been devoted to studying the acute and early cardiotoxicity of chemotherapy. In view of the increased life expectancy of OD patients, it seems important to study the effect of antitumor therapy on their CVS rates over the long term following antitumor treatment in order to improve the prognosis for patients who have undergone such treatment.
Late CT may vary from subclinical myocardial dysfunction to the terminal stage of chronic heart failure (CHF), the development of MI, hypertension and other CVDs that affect the duration and quality of life. It should be noted that most studies of late CT involved patients who had had OD in childhood or adolescence [1824]. These studies form the basic understanding of the incidence and risk factors of late CT.
One of the largest such studies in the United States, which included 14,000 patients treated for OD of various localizations between 1970 and 1986, showed that group of patients to have subsequently manifested a decrease in life expectancy in combination with high risks of developing chronic noncommunicable diseases [56-57].
It was shown in a retrospective study that 15-25 years after their childhood or adolescent treatment for malignant neoplasms (of different localization), such patients demonstrated a CVD mortality rate 8.2 times higher than that of their peers [25, 26]. In their study of 14,359 patients who had undergone OD antitumor treatment, Armstrong G.T. et al. also demonstrated a decrease in life expectancy and a high incidence of chronic non-infectious diseases, including hypertension, coronary heart disease and others. For example, a 24-year-old patient who had suffered cancer in childhood had a life-threatening or fatal-event rate similar to that of his 50-year-old brother. These authors demonstrated that 35 years after an OD, the risk of developing heart failure was 10.9 times higher (95% CI 4.5-26.0), as compared to siblings of the same age [20].
A prospective study by Mulrooney D.A., Yeazel M.W., KawashimaT et al. shed light on the main outcomes of CT during later stages, especially in those patients who were treated with anthracycline antibiotics and radiation therapy. Thus, it was shown that the risks were significantly higher in terms of the development of heart failure (OS 5.9, 95% CI 3.4-9.6), myocardial infarction (OS 5.0, 95% CI 3.3-11.9) and valvular apparatus pathology (OS 4.8, 95% CI 3.0-7.6) [27].
In a similarly designed study conducted by Berthe M. et al., 1,474 patients took part who were diagnosed with Hodgkin's lymphoma in childhood. The survey was conducted 18.7 years after the initial diagnosis. That study also confirmed that the risks of MI, CHF in such patients were significantly higher compared to the general population. [21].
In the recommendations by the European Society of Cardiology (EOC), CT entailing antitumor treatment and developing late was presented in the sections «myocardial dysfunction,» «vascular disease» and «valvular apparatus pathology.»
The myocardial dysfunction group includes LV dysfunction and
CHF. In patients with OD and a history of anthracycline antibiotic treatment, there remains a lifelong risk of developing LV dysfunction and heart failure [22, 24].
The frequency of developing left ventricular dysfunction (LVD) as a result of treatment with anthracyclines depends on the total dose of the drug. Consider the respective figures for doxorubicin: with a total dose of 400 mg/m2, the risk of developing an LVD is 3-5%; with a total dose of 550 mg/m2, the risk of developing LVD is 26%; and with a total dose of 700 mg/m2 it is 18-48%. For liposomal anthracyclines with a total dose exceeding 900 mg/m2, the risk of developing LVD is 2%.
The incidence of LVD during treatment with monoclonal antibodies (trastuzumab) may vary from 1.7% to 20.1%. For alkylating agents such as cyclophosphamide, the risk of developing LVD is between 7% and 28% [1].
The development of heart failure with a developed clinical picture may occur 10 years after the therapy taken [28].
According to recommendations by the European Society of Cardiology for treating OD and CT, patients treated with chemotherapy are encouraged to monitor the status of their CVS via heart imaging and the identification of biomarkers to reach an early diagnosis of their subclinical heart failure [1].
The "vascular disease" and "valvular apparatus pathology" disease group includes CT, which is mainly frolic due to radiation therapy (RT). Long-term cardiotoxicity of RT is manifested by atherosclerotic lesions of the coronary bed and degenerative changes in the valvular apparatus.
Several mechanisms of CT development during RT are considered. One of the main ones is endothelial dysfunction (ED) [29]. With endothelial dysfunction, edema of the endothelial cells develops, an increase in the permeability and deposition of fibrin in the interstitium occurs, which ultimately leads to the formation of fibrosis. An increase in superoxides and peroxides is another cascade of reactions that forms endothelial dysfunction via the production of reactive oxygen species [30] and the nuclear "kappa bi" factor (Nf-kB) [31]. In addition, cytokines and growth factors (the transforming growth factor p1 (TGFb1) and interleukin 1p (IL-1 p)) can stimulate endothelial proliferation, fibroblast proliferation, collagen deposition and fibrosis, leading to the progression of vascular lesion in the vascular wall [32]. All of these reactions form secondary systemic inflammation with an increase in the level of pro-inflammatory cytokines IL-6, C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-a, interferon-y, and anti-inflammatory cytokine IL-10 [33].
In the irradiated coronary arteries, the proliferation of intima and fibrosis lead to a narrowing of the lumen; in them, loss of smooth muscle cells and adventitious fibrosis are more often observed [34]. The combined effect of radiation and traditional CVD risk factors can significantly accelerate the atherosclerosis induced by RT [35].
Pathology of the valvular apparatus evolves as a result of endothelial damage and the fibrosis of its tissues triggered by mechanisms identical to those involved in vascular lesions under RT. In addition, radiation therapy is a powerful stimulant for pro-calcining factors, such as osteopontin, RUNX2 and alkaline phosphatase, which regulate the metabolism of calcium; it all results in the destruction and calcification of the valvular apparatus [36].
Therefore, even in the absence of symptoms, patients with a history of mediastinal radiation are recommended to undergo an examination to detect CAD [1] 5 years after treatment and every 5 years thereafter, as it may develop within the first 10 years. In patients younger than 50 and those of an older age, the latent period may be longer. In case of breast cancer after RT, the lesion of the middle and distal segments of the anterior descending artery
is most characteristic. With the development of CAD, the risk of death is doubled, and the relative risk of death from myocardial infarction increases by a factor of 2.2-8.8 [37].
It is noteworthy that the section "vascular diseases" in the recommendations of the EOC contains no data on the development or progression of previously-recorded hypertension in patients with acute OD.
Pathology of the valvular apparatus is quite common: 1% after 10 years, 5% after 15 years, 6% 20 years after RT. The frequency of valvular defects sharply increases 20 years after RT. For mild aortic insufficiency, the frequency is 45%, for moderate and severe it is 15%, for aortic valve stenosis it is 16%, for mild mitral insufficiency it is 48%, for mild pulmonary valve insufficiency it is 12% [37]. The average interval preceding the diagnosis after mediastinal RT is 22 years.
Monitoring of the structural and functional state of the heart by the method of transthoracic echocardiography (EchoCG) in patients who received RT as a result of OD should be undertaken 10 years after irradiation and every 5 years thereafter [1, 37].
Diagnostic methods for late cardiotoxicity
The identification of acute and early cardiotoxicity uses the definition of biomarkers, such as: Troponin T, Troponin I; however, they are not informative for the detection of late CT [38]. Determining BNP/NT-proBNP to detect HF is widely recognized [39]. A number of studies have examined the role of NT-proBNP as a non-invasive method for detecting late CT. In a retrospective study, Amal Z. et al. looked into the concentration of NT-proBNP and tissue myocardial dopplerography (TMD) as markers of the development of late CT in 90 patients who suffered from OD in their childhood and received antitumor treatment (anthracycline antibiotics and radiation therapy). Of these patients, 30% showed an increase in NT-proBNP, which correlated with a younger age at the time of diagnosis, a high cumulative dose of anthracycline, and radiation therapy [40]. A similar result was yielded in a study by Sherief et al., which revealed an asymptomatic increase in NT-proBNP in 20% of the 50 surviving patients treated for cancer [41]. Similar results were obtained in another study in which an increase in NT-proBNP was detected in 13% of 122 surviving children with OD within remote periods following antitumor treatment. However, the authors of that study found no significant link between the patients' age and the increase in NT-proBNP. Instead, they saw a clear link of a different nature - that between increased NT-proBNP and a higher cumulative dose of anthracyclines [42]. It should be noted that the authors of the above studies point to an asymptomatic increase in NT-proBNP, which may be regarded as a subclinical stage of heart failure. Moreover, during the years of those studies, no diagnostic criteria for the degree of increase in BNP/NT-proBNP in heart-failure diagnosis had yet been adopted. Studies of the role of NT-proBNP as an early marker of late subclinical cardiotoxicity are still underway today, and that marker may be recommended for screening patients with acute OD who feature a history of anthracycline-containing chemotherapy [1].
Transthoracic echocardiography (TTE) is recommended to be taken both initially (before antitumor treatment) and subsequently as a dynamic follow-up in patients with acute OD. The algorithm for diagnosing the structural and functional state of the heart begins with an assessment of LVEF following the Simpson's Biplan method. According to the European Association for Imaging Methods and the American Society of Echocardiography in Cardiology, a decrease in LVEF by more than 10% off its initial level and a decrease to less than 53% are signs of CT development against the backdrop of antitumor treatment [43]. The diagnostic criteria for CT EOC differ slightly: a
decrease in LVEF by more than 10% of the initial level and its drop below 50% [43]. However, it was shown that LVEF is not sensitive enough to detect early changes (subclinical CT) in myocardial contractility [44]. The speckle-tracking echocardiography (STE) technology used recently in its two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) modes is more sensitive to changes that precede a decrease in LVEF [45]. 2D-STE is used to assess the parameters of LV deformation. The most studied deformation parameter is the global longitudinal strain index (GLS). A relative percentage reduction in GLS by more than 15% of the baseline is considered pathological and is a marker of early subclinical LV dysfunction [1]. But a decrease in GLS is not indicative of the need to correct or discontinue chemotherapy. A number of studies continue looking into this indicator. The main limitation of STE technology is a decrease in the method's information content in patients with a permanent form of atrial fibrillation. The advantage of 3D-STE over 2D-STE lies in its comprehensive assessment of all LV deformation parameters (radial, longitudinal and circular) when recording a three-dimensional echocardiographic image from a single apical position. Using 3D TTE, it is also possible to determine such a deformation parameter as the Global Area Strain (GAS) [16]. Currently, this method is not well understood and research is proceeding in that direction.
All patients undergoing antitumor treatment should take an electrocardiogram (ECG) during their routine examination prior to and following chemotherapy. ECG changes are nonspecific for cardiotoxicity. However, when such changes as tachycardia, changes in the ST-T segment, rhythm and conduction disturbances are revealed in that category of patients, these may indicate the development of late CT [1].
One of the cutting-edge methods for assessing the structural and functional state of the heart and detecting fibro-cicatricial changes in the myocardium, which may have prognostic value in relation to impaired LV function, is MRI [1]. However, the differential diagnostics of diffuse fibrosis in case of anthracycline lesions of the heart and those of other genesis using MRI remains difficult. The role of MRI in assessing the cardiotoxicity of antitumor treatment is poorly understood and requires further research.
Prevention and treatment of chemotherapy cardiotoxicity
Currently, drugs are being actively studied to prevent cardiotoxicity. Available research data on the classes of drugs are contradictory, but it is worth noting that they are all limited to a small sample group and a short observation span. In a number of studies, cardioprotective properties have been proven with respect to angiotensin II receptor blockers (candesartan, telmisartan), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) (enalapril) and beta-blockers (carvedilol, nebivolol) [46-50]. In the OVERCOM study, treatment with enalapril and carvedilol prevented the development of CT arising as a result of ongoing chemotherapy [50]. At the same time, the MANTICORE-101 study showed that perindopril and bisoprolol do not prevent LV remodeling in patients with acute OD against the backdrop of chemotherapy [51]. In one of the largest randomized, placebo-controlled trials of PRADA, dedicated to the primary prevention of myocardial dysfunction caused by anthracyclines using angiotensin II receptor blockers, the cardioprotective effect of candesartan was demonstrated. The study included 130 patients with early breast cancer without CVD. Patients were randomized into groups receiving candesartan, metoprolol succinate, a combination of these drugs, and placebo against the backdrop of adjuvant chemotherapy (which included anthracyclines). The LVEF was evaluated as the primary endpoint, as measured by MRI. In the placebo group, the decrease in LVEF
ЕВРАЗИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ EURASIAN HEART JOURNAL
was 2.6% (with a 95% confidence interval of 1.5-3.8); in the candesartan group, it was 0.8% (with a 95% confidence interval of 0.4-1.9). Differences between the groups reached a statistically-significant level (p = 0.026). Metoprolol failed to demonstrate a similar effect [48].
Another randomized, double-blind, placebo-controlled study using ACE inhibitors (lisinopril) and beta-blockers (carvedilol) demonstrated the effectiveness of prophylaxis with these drugs in patients with a history of anthracycline-containing chemotherapy. The study involved 468 women with breast cancer, averaging 51 ±10.7 years of age. Patients were randomized into placebo, lisinopril, or carvedilol groups. The incidence of CT did not differ in the subgroups; however, in patients receiving anthracycline-containing chemotherapy, carvedilol and lisinopril therapy reduced the likelihood of developing CT (the incidence of CT in the placebo group was 47%, in the lisinopril group it was 37%, and in the carvedilol group it was 31%). In addition, CT developed later against the background use of lisinopril (OR 0.53 (95% CI 0.30-0.94; p =
0.015.) and carvedilol (OR 0.49 (95% CI 0.27-0.89; p = 0.009)). With both lisinopril and carvedilol, chemotherapy was significantly less likely to be canceled [52].
To date, the only drug approved by the FDA (Food and Drug Administration) and eMea (European Medicines Agency) to prevent CT in anthracycline chemotherapy is dexrazoxane, which is a cyclic derivative of ethylenediaminetetraacetic acid. This drug has a cardioprotective effect by inhibiting the 2p-DNA anthracycline-topoisomerase complex. Dexrazoxane is recommended for breast cancer if the cumulative dose of doxorubicin exceeds 300 mg/m2 or that of epirubicin exceeds 540 mg/m2 [50]. However, it should be noted that the use of dexrazoxane has a significant limitation, since dexrazoxane reduces the effectiveness of antitumor therapy. Dexrazoxane can only be recommended if it is not possible to replace anthracyclines with other drugs against the backdrop of an already-achieved high cumulative dose. All of the above, along with the need for high doses of dexrazoxane (10 times the dose of anthracyclines), has led to the limited use of the drug. Research is under way to study the combined drug valsartan-sacubitril [53] and ivabradine [54-55] with the aim of the possible prevention of CT.
CONCLUSION
The long-term cardiotoxic effects of antitumor therapy (chemotherapy, radiation therapy) reduce the survival rate and quality of life of patients who suffer from cancer. Currently, it is relevant to study not only early, but also late cardiotoxic effects, as well as their early detection and prevention.
Conflict of Interest: all authors declare the absence of any conflict of interest.
BIBLIOGRAPHY
1. Jose Luis Zamorano, Patrizio Lancellotti, Daniel Rodriguez Munoz, Victor Aboyans, Riccardo Asteggiano et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatment and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. European Heart Journal. 2016, August 26. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211.
2. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005; 294:12551259. doi:10.1001/jama.294.10.1255
3. Siegel R, DeSantis C, Virgo K, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62:220241. doi: 10.3322/caac.21149
4. Jemal A, Ward E, Thun M. Declining death rates reflect progress against cancer [serial online]. PLoS One. 2010; 5:e9584. doi:
10.1371/journal.pone.0009584.
5. Bodai BI, Tuso P. Breast cancer survivorship: a comprehensive review of long-term medical issues and lifestyle recommendations. Perm J. 2015; 19:48-79. doi: 10.7812/ TPP/14-241
6. Howlader N, Ries LAG, Mariotto AB, Reichman ME, Ruhl J, Cronin KA. Improved estimates of cancer-specific survival rates from population-based data. J Natl Cancer Inst. 2010; 102:1584-1598. doi: 10.1093/jnci/djq366.
7. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65:5-29. doi: 10.3322/caac.21254.
8. Force T, Kolaja KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10:111126. doi: 10.1038/nrd3252.
9. Chazova I.E., Zhernakova Yu.V, Oshchepkova E.V. The prevalence of risk factors for cardiovascular diseases in the Russian population of patients with arterial hypertension. Cardiology. 2014; 10:4-12 [in Russian].
10. Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I, et al. Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004; 291(20):2441-7. doi:10.1001/jama.291.20.2441
11. Hequet O, Le Q. H., Moullet I. et al., "Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults," Journal of Clinical Oncology, vol. 22, no. 10, pp. 18641871,2004. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1096
12. Szmit S, Jurczak W., Zaucha J. M. et al., "Pre-existing arterial hypertension as a risk factor for early left ventricular systolic dysfunction following (R)-CHOP chemotherapy in patients with lymphoma," Journal of the American Society of Hypertension, vol. 8, no. 11, pp. 791-799,2014. DOI: 10.1016/j. jash.2014.08.009
13. Robin K. Kuriakose, Rakesh C. Kukreja, Lei Xi. Potential Therapeutic strategies for hypertension-exacerbated cardiotoxicity of anticancer drugs. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016. DOI:10.1155/2016/8139861
14. Chazova I.E., Tyulyandin S.A., Vitsenia M.V., et al. Clinical Manual for the Diagnosis, Prevention and Treatment of Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Part I. Systemic Hypertension. 2017; 14 (3): 6-20. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20 [in Russian].
15. Avalyan A.A., Kirillova M.Yu., Shitov V.N., et al. Search for early markers of cardiotoxicity in patients with breast cancer undergoing chemotherapy depending on blood-pressure level. Systemic Hypertension. 2017; 14 (3): 21-27. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21-27. [in Russian].
16. Avalyan A.A., Saidova M.A., Oshchepkova E.V., Chazova I.E. Modern approaches to detecting early subclinical cardiotoxicity induced by chemotherapy in patients with breast cancer. Eurasian Cardiological Journal. 2018, September 20; 3: 56-61 [in Russian].
17. Avalyan A.A., Oshchepkova E.V., Saidova M.A., et al. Evaluation of subclinical cardiotoxicity in patients with breast cancer and arterial hypertension in two regimens of anthracycline-containing chemotherapy. Systemic Hypertension. 2018; 15 (4): DOI: 10.26442/2075082X.2018.4.000021 [in Russian].
18. Lipshultz S.E., Landy D.C., Lopez-Mitnik G., et al. Cardiovascular status of childhood cancer survivors exposed and unexposed to cardiotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(10):1050-1057. DOI: 10.1200/Jœ.2010.33.7907.
19. Yeh E.T., Tong A.T., Lenihan D.J., et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis,
and management. Circulation. 2004; 109:3122-3131. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9
20. Armstrong G.T., Kawashima T., Leisenring W, et al. Aging and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal events in the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2014; 32:12181227. doi: 10.1200/JC0.2013.51.1055.
21. Berthe M.P. Aleman, Alexandra W. van den Belt-Dusebout, et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin's Lymphoma. Blood First Edit, 2006, November 21. DO110.1182. blood-2006-07034405.
22. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97:2869-2879. doi: 10.1002/ cncr.11407
23. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T., Heller G., Murphy ML. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 1991; 266:1672 - 1677. doi:10.1001/ jama.1991.03470120074036
24. Barac A., Murtagh G., Carver J.R., Chen M.H., Freeman A.M., Herrmann J., Iliescu C., Ky B., Mayer E.L., Okwuosa T.M., Plana J.C., Ryan T.D., Rzeszut A.K., Douglas P.S. Cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors: a roadmap to the next level. J Am Coll Cardiol 2015;65:2739 - 2746. doi: 10.1016/j.jacc.2015.04.059
25. Pinder M.C., Duan Z., Goodwin J.S., Hortobagyi G.N., Giordano S.H. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2007; 25:38083815. DOI: 10.1200/JC0.2006.10.4976
26. Yeh E.T., Tong A.T., Lenihan D.J., et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004; 109:3122-3131. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095
27. Mulrooney D.A., Yeazel M.W., Kawashima T., et al. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ. 2009,339: b4606-10.1136. doi: 10.1136/bmj.b4606.
28. de Azambuja E., Ameye L., Diaz M., et al. Cardiac assessment of early breast cancer patients 18 years after treatment with cyclophosphamide-, methotrexate-, fluorouracil- or epirubicin-based chemotherapy. Eur J Cancer 2015;51:2517-2524. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.011
29. Paris F., Fuks Z, Kang A, et al. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. Science 2001; 293(5528):2937. DOI: 10.1126/science.1060191
30. Hatoum O.A, Otterson M.F., Kopelman D., et al. Radiation-induced endothelial dysfunction in murine intestinal arterioles via the enhanced production of reactive oxygen species. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(2):28794. doi: 10.1161/01.ATV.0000198399.40584.8c
31. Weintraub NL, Jones WK, Manka D. Understanding radiation-induced vascular disease. J Am Coll Cardiol 2010;55(12):1237 9. doi: 10.1016/j.jacc.2009.11.053
32. Basavaraju S.R., Easterly C.E. Pathophysiological effects of radiation on atherosclerosis development and progression, and the incidence of cardiovascular complications. Med Phys 2002; 29(10):2391 403. doi: 10.1118/1.1509442
33. Hayashi T., Morishita Y, Kubo Y, et al. Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors. Am J Med 2005; 118(1):83 6. doi: 10.1016/j. amjmed.2004.06.045
34. Brosius F.C., Waller B.F., Roberts W.C. Radiation heart disease. Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients
who received over 3,500 rads to the heart. Am J Med 1981; 70(3):519 30.
35. Amromin G.D., Gildenhorn HL, Solomon R.D, Nadkarni B.B. The synergism of X-irradiation and cholesterol-fat feeding on the development of coronary artery lesions. J Atheroscler Res 1964;4:325 34. doi: 10.1016/0002-9343(81)90574-x
36. Cosyns B, Dulgheru R. The Impact of Radiotherapy. Anticancer Treatments and Cardiotoxicity. 2017. Elsevier Inc. DOI: 10.1016/ B978-0-12-802509-3.00005-4
37. Lancellotti P., Nkomo V.T., Badano L.P., et al. European Society of Cardiology Working Groups on Nuclear Cardiology and Cardiac Computed Tomography and Cardiovascular Magnetic Resonance, American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, Society of Cardiovascular Computed Tomography. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013; 14:721-40. doi: 10.1093/ehjci/jet123.
38. Moazeni et al Anthracycline-induced cardiotoxicity: biomarkers and "Omics" technology in the era of patient-specific care. Clin Trans Med (2017) 6:17 DOI 10.1186/s40169-017-0148-3 17
39. Ledwidge M., Gallagher J., Conlon C., et al. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial. JAMA 2013; 310:66-74. Doi: 10.1001/jama.2013.7588
40. Amal Zidan, et al. NT-pro-BNP as early marker of subclinical late cardiotoxicity after doxorubicin therapy and mediastinal irradiation in childhood cancer survivors. PMC Published online 2015 Apr 16. DOI: 10.1155/2015/513219.
41. Sherief L. M, Kamal A. G, Khalek E. A, Kamal N. M, Soliman A. A. A, Esh A.M. Biomarkers and early detection of late onset anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Hematology.2012;17(3):151-156. DOI: 10.1179/102453312Х1 3376952196412.
42. Mavinkurve-Groothuis A.M. C., Groot-Loonen J., Bellersen L., et al. Abnormal NT-pro-BNP levels in asymptomatic long-term survivors of childhood cancer treated with anthracyclines. Pediatric Blood and Cancer. 2009;52(5):631-636. DOI: 10.1002/pbc.21913.
43. Juan Carlos Plana, et al. Expert Consensus for Multimodality Imaging Evaluation of Adult Patients during and after Cancer Therapy: A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging J Am Soc Echocardiography. 2014;27:91139. Doi: 10.1016/j.echo.2014.07.012
44. Cardinale D., Colombo A, Lamantia G., et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; 55:213-20. doi: 10.1016/j.jacc.2009.03.095
45. Ciro Santoro, et al. 2D and 3D strain for detection of subclinical anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients: a balance with feasibility. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging, Volume 18, Issue 8, 2017, Pages 930-936, doi. org/10.1093/ehjci/jex033
46. Cardinale D., Colombo A, Sandri M.T., Lamantia G., Colombo N., Civelli M., et al. Prevention of High-Dose Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity in High-Risk Patients by Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition. Circulation. 2006; 114 (23):2474-81. DOI: 10.1161/circulationaha.106.635144
47. Cadeddu C., Piras A, Mantovani G., et al. Protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on epirubicin-
ЕВРАЗИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ EURASIAN HEART JOURNAL
induced inflammation, oxidative stress, and early ventricular impairment. American Heart Journal. 2010; 160 (3):487.e1-487. e7. DOI: 10.1016/j.ahj.2010.05.037
48. Gulati G., Heck S.L., Ree A.H., et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, doubleblind clinical trial of candesartan and metoprolol. European Heart Journal. 2016; 37 (21):1671-80. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehw022
49. Kalay N., Basar E., Ozdogru I., et al. Protective Effects of Carvedilol Against Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2006; 48 (11):2258-62. DOI: 10.1016/j.jacc. 2006.07.052
50. BoschX., Rovira M, Sitges M, Domenech A, Ortiz-Perez J.T., de Caralt T.M., et al. Enalapril and Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malignant Hemopathies. Journal of the American College of Cardiology. 2013; 61 (23):2355-62. DOI: 10.1016/j. ¡acc.2013.02.072
51. Pituskin E., Mackey J.R., Koshman S., et al. Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardio-Oncology Research (MANTICORE 101 - Breast): A Randomized Trial for the Prevention of Trastuzumab-Associated Cardiotoxicity. Journal of Clinical Oncology. 2017; 35 (8):870-7. DOI: 10.1200/ JCO.2016.68.7830
52. Maya Guglin, Jeffrey Krischer, Roy Tamura, et al Randomized Trial of Lisinopril Versus Carvedilol to Prevent Trastuzumab Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer. JACC. Volume 73, Issue 22, June 2019 DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.495
53. Ayalasomayajula S., Langenickel T., Pal P., Boggarapu S., Sunkara G. Clinical Pharmacokinetics of Sacubitril/Valsartan (LCZ696): A Novel Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor. Clinical Pharmacokinetics. 2017; 56 (12):1461-78. DOI: 10.1007/s40262-017-0543-3
54. Swedberg K., Komajda M., Böhm M., et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. The Lancet. 2010; 376 (9744):875-85. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1.
55. Vasyuk Y. Vasyuk Yu.A., Nesvetov V.V., Shkolnik E.L., Shkolnik L.D., Varlan G.V., Gendlin G.E., et al. Possibilities of ivabradine, a selective inhibitor of ion f-channels of the sinus node, in the prevention of anthracycline cardiotoxicity in patients with breast cancer. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017; 13 (2):184-90. DOI: 10.20996/1819-6446-2017-13-2-184-190 [in Russian].
56. Robison L.L., Armstrong G.T., Boice J.D., et al. The Childhood Cancer Survivor Study: a National Cancer Institute-supported resource for outcome and intervention research. J Clin Oncol 2009; 27:2308-18. doi: 10.1007/s11764-012-0250-x
57. Leisenring W.M., Mertens A.C., Armstrong G.T., et al. Pediatric cancer survivorship research: experience of the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009; 27: 2319-27. doi: 10.1007/s11764-014-0354-6
Accepted for publication: 27.08.2019
